JPS5936626B2 - １ｈ−インダゾ−ル酢酸誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はＩＨ−インタゾール酢酸誘導体の新規な製造
法に関するものであり、その概略を式に示すと次の通り
である。

（式中、ｒはハロゲン原子、Ｘは水素原子またはハロゲ
ン原子をそれぞれ意味する）この発明の目的物質である
インタゾール酢酸誘導体（自）は公知化合物であり、従
来から数多くの製造方法Ｊｓ知られている。

〔たとえば特公昭４５−３３６５２号、特公昭４８−３
７２７３号〕しかしながらこれらの公知方法はいずれも
多くの製造工程を必要としており、満足できるものでは
なかつた。このような公知技術の欠点を克服するため、
この発明の発明者らは鋭意研究した結果、従来技術に比
較し、工程数が少なく、反応操作も簡便であり、工業的
製造法として多大な利点を有するインタゾール酢酸誘導
体（）の製造法を見出し、この発明を完成した。この発
明の方法は、まず、置換ベンズアルデヒド類（１）に低
級脂肪酸およびアンモニウムイオンの存在下、マロン酸
を作用させ、次いでこれを加水分解反応に付すことによ
り行われる。

この発明の原料である置換ベンズアルデヒド類は前記の
一般式（１）で表わされるが、さらに詳細には、フルオ
ル、クロル、ブロム、ヨードからなるハロゲン原子をＫ
として有する化合物を意味する。

この反応で用いられる低級脂肪酸としては例えば酢酸、
プロピオン酸、酪酸、ピバリン酸等が繁用される。また
反応系へのアンモニウムイオンの供給は、通常上記の低
級脂肪酸のアンモニウム塩を反応系に添加することによ
り行われるが、その他アンモニアを導入することにより
供給してもよい。この反応は通常溶媒中で行われ、溶媒
としては上記の低級脂肪酸を溶媒を兼ねて使用するのが
便利である。反応温度は特に限定されないが、一般に加
温もしくは加熱下に加われる。加水分解反応はこのよう
にして得られる反応混合物を次いで水の存在下に塩酸、
硫酸等の酸で処理することにより行われ、好ましくは塩
酸中で加熱還流することにより行われる。このようにし
て得られる置換プロピオン酸（）またはその塩類および
置換プロピオン酸（つまたはその塩類は塩基性条件下に
還元的閉環反応に付すことにより目的物質（）へ導びか
れる。

この反応で用いられる置換プロピオン酸（）（つの塩類
としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
類、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩等のほか、上記で
使用された低級脂肪酸の塩などが挙げられる。

この発明における遣元的閉珊反応は−７ｋ酸什ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属もしくはア
ンモニアなどの塩基を含む溶媒中でアルミニウム、亜鉛
等の金属を作用させる方法、亜鉛アマルガム、ナトリウ
ムアマルガム等の金属アマルガムと水、メタノ＝ル、エ
タノール等のアルコール類もしくはエーテルとの組合せ
による方法あるいは上記のような塩基性溶液中でパラジ
ウム炭素、酸化白金、コロイド白金等の金属触媒の存在
下に接触還元する方法などによつて行われる。

この反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては水のほ
かにメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはその他の反応に悪影響を及ばさない一般
有機溶媒が挙げられるが、これらのうち親水性の溶媒は
水と混合して使用することもできる。反応温度は特に限
定されないが、通常室温もしくは加温下で行われる。こ
の反応により得られる目的物質（）は常法により単離、
精製される。このようにして得られるＩＨ−インタゾー
ル酢酸誘導体（）は常法により、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等の所望の塩に導くことができる。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 １ （１） ２ −ニトロ−５−クロロベンズアルデヒド１
５ｙ）マロン酸１２．６Ｖおよび酢酸アンモニウムＩＯ
Ｖを酢酸４０ｍ１に溶解し、５５〜６０℃で２時間攪拌
したのち、さらに酢酸アンモニウム６Ｖを加え、同温度
で０．５時間、次いで９５〜１００℃で５時間撹拌する
。

これに３５％塩酸４０ｍ１および水２０ｍ１を加えて３
時間加熱還流した後、水１００ｍ１を加えて冷却する。
析出する結晶をＰ去し、沢液を減圧下に濃縮、乾固する
。残渣を水１００ｍ１に溶解し、活性炭で処理したのち
沢過する。Ｆ３液をアンモニア水でＰＨ７に調整し、さ
らに酢酸でＰＨ５に調整する。析出する結晶を沢取し、
水およびメタノールで順次洗浄した後、乾燥すると、Ｍ
ｐ２Ｏ９〜２１１℃（分解）の３−アミノ− ３ −（
２ −ニトロ＝５−クロロフエニル）プロピオン酸１
５．４１を得る。（２）上記で得た３−アミノ− ３
−（ ２ −ニトロ−５−クロロフエニル）プロピオン
酸ＩＯＶを６％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１に溶
解した溶液にアルミニウム末０．７ｙを３０分を要して
５０±２℃で少量ずつ加えた後、同温度で１０分間攪拌
する。

反応液を塩酸で酸性に調整し、冷却した後、析出する結
晶をＰ取し、水洗する。これを炭酸水素ナトリウム水溶
液に溶解し、活性炭で処理した後、塩酸で酸性に調整す
る。析出する結晶をＰ取し、水洗し、乾燥すると、Ｍｐ
２Ｏ６〜２０９℃（分解）の５−クロロ−ＩＨ−インタ
ゾール−３−酢酸７．６Ｖを得る。実施例 ２３−アミ
ノ− ３ ＝（ ２ −ニトロフエニル）プロピオン酸
５Ｖを８％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１に溶解した
溶液に亜鉛末１．５Ｖを６０〜６５℃で２０分間を要し
て少量ずつ加えた後、同温度で１時間撹拌する。

反応液をＦ過し、Ｐ液を塩酸酸性に調整した後、減圧濃
縮し乾固する。残渣を希アンモニア水に溶解し、強塩基
性イオン交換樹脂（商標名 ＩＲＡ−４０００Ｈ型：ロ
ーム・アンド・ ・・−ス社製）を充填したカラムクロ
マトグラフイ一に付して、希アンモニア水次いで水で洗
浄した後、希塩酸で溶出する。溶出液を減圧濃縮し、乾
固する。これを水から再結晶すると、Ｍｐｌ７２〜１７
３℃のＩＨ−インタゾール−３−酢酸３．２ｙを得る。
実施例 ３ 実施例２の亜鉛末に替えてアルミニウム末０．７ｖを使
用し、実施例２と同様に処理すると、ＩＨ−インタゾー
ル−３−酢酸３．８ｙを得る。

実施例 ４（１） ２ −ニトロ−５−クロロベンズア
ルデヒド１５ｙ）マロン酸１２．６ｙおよび酢酸アンモ
ニウム１６Ｖを酢酸４０ｍ１に溶解し、９５〜１００℃
で５時間加熱撹拌する。

これに３５％塩酸４０ｍ１および水２０ｍ１を加え、３
時間加熱還流したのち、水１００ｍｉを加え、冷却する
。冷後、析出する結晶を沢去し、Ｐ液を減圧下に濃縮乾
固する。残渣を水１００ｍ１に溶解し、活性炭で処理し
たのちＰ過する。沢液をアンモニア水でＰＨ７に調製し
、さらに酢酸でＰＨ５とし、冷却する。冷後、析出する
結晶をＰ取し、冷水およびメタノールで順次洗浄し、乾
燥すると、Ｍｐ２Ｏ９〜２１１℃（分解）の３−アミノ
−３−（２−ニトロ−５−クロロフエニル）プロピオン
酸１５．０Ｖを得る。（２）上記で得た３−アミノ−３
−（２−ニトロ−５−クロロフエニル）プロピオン酸５
Ｖを６％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１に溶解した溶
液に亜鉛末２．１ｆ７を５５〜６０℃で少量ずつ加えた
後、同温度で２．５時間攪拌する。

反応液を冷却後Ｐ過し、Ｐ液を塩酸酸性に調製する。析
出する結晶を▲取し、水洗する。これを炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に溶解し、活性炭で処理した後、▲液を塩酸
酸性に調製する。析出する結晶をｒ取し、水洗した後、
乾燥すると、Ｍｐ２Ｏ６〜２０９℃（分解）の５−クロ
ロ−１Ｈ−インタゾール−３一酢酸３．３５ｆ７を得る
。実施例 ５ 実施例４−（２）の６％水酸化ナトリウム水溶液に替え
て６％水酸化カリウム水溶液を使用したほかは、実施例
４と同様に処理すると、５−クロロ１Ｈ−インタゾール
−３一酢酸３．０５Ｖを得る。

実施例 ６実施例１−（１）と同様にして製した３−ア
ミノ３−（２−ニトロ−５−クロロフエニル）プロピオ
ン酸８７を３％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１に溶解
し、パラジウム炭素を触媒として、常圧、室温下に接触
還元し、水素吸収量１．４１で止める。

反応液を▲過し、沢液を塩酸酸性に調整した後、結晶を
ｆ取し水洗する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解し、活性炭で処理した後、塩酸酸性に調整する。析出
する結晶を沢取し、水洗した後、乾燥すると、Ｍｐ２Ｏ
６〜２０９℃（分解）の５−クロロ−１Ｈ−インタゾー
ル−３一酢酸４．４ｙを得る。実施例 ７ 実施例１−（１）と同様にして製した３−アミノ−３−
（２−ニトロ−５−クロロフエニル）プロピオン酸５７
を１０％アンモニア水に溶解した溶液に亜鉛末２ｙを加
え、５０〜６０℃で２．５時間攪拌する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味する）
   で示される置換プロピオン酸またはその塩類を塩基性条
   件下に還元的閉環反応に付して一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中、Ｘは前と同じ意味） で示される１Ｈ−インダゾール酢酸誘導体またはその塩
   類を得ることを特徴とする１Ｈ−インダゾール酢酸誘導
   体の製造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ′はハロゲン原子を意味する）で示される置
   換ベンズアルデヒド類に低級脂肪酸およびアンモニウム
   イオンの存在下にマロン酸を作用させ、次いでこれを加
   水分解反応に付して一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中、Ｘ′は前と同じ意味） で示される置換プロピオン酸またはその塩類を得、次い
   でこれを塩基性条件下に還元的閉環反応に付して一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ′は前と同じ意味） で示される１Ｈ−インダゾール酢酸誘導体またはその塩
   類を得ることを特徴とする１Ｈ−インダゾール酢酸誘導
   体の製造法。