JPS5837287B2 - メタ−クロロベンズアルデヒドノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はｍ−クロロベンズアルデヒドの改良された製
造方法に関するものである。

ｍ−クロロベンズアルデヒドは公知の化合物であって、
それ自身には格別の用途はない。

しかしながら反応性の高いアルデヒドを有していること
及びベンゼン環中に置換可能の水素を有していること等
の理由により、医薬、農薬、染料、香料，プラスチック
添加剤等の有用物質を製造する為の原料物質或は中間物
質として極めて価値の高いものである。

その為ｍ−クロロベンズアルデヒドは殆んどあらゆる化
学工業部門で取り扱われておりなじみの深い化学物質で
あるが、同時に原料物質等として使用するには比較的高
価な材料であるとしても知られている。

この理由はｍ−クロベンズアルデヒドを製造する一般の
公知方法では反応収率が低く、且つ反応遂行上種々の不
都合があるということ等が挙げられる。

ところで、ｍ−クロロベンズアルデヒドのもつとも一般
的な製造方法としては、ベンズアルデヒドの直接クロル
化が知られている。

この方法は、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊ．０．Ｃ）第２３巻第１４１２頁（１
９５８年）にその詳細が報告されている。

また有機合成化学分野におけるもつとも代表的な指針書
たるオーガニツク・シンセシス・コレクテイプ・ボリュ
ーム（０．８）第５巻第１２０頁には前記Ｊ．０．Ｃの
報告が紹介されると共に、近縁化合物たる３−プロモア
セトフエノンの製造方法が詳細に記載されている。

まずＪ．Ｏ．Ｃの報告によると、ベンズアルデヒド１モ
ルと無水ＡＩＣＩ３２．５モルを７５〜８５℃に加熱し
てコンプレックスを形成し、８０℃でこれに塩素ガスを
導入することによってｍ−クロロベンズアルデヒドが得
られているけれども、その収率はわずか４３％に過ぎな
い。

この反応を実施するうえで、ノウ・ハウとも言うべき秘
決についてはＪ．０．Ｃ及びＯ．Ｓによると （１）塩素導入に先き立って、アルデヒド体（若しくは
ケトン体）とＡＩＣｌ３を反応させ、すみやかに且つ完
全にコンプレックスを形成しなげればならない。

（２）溶媒を使用してはならない。

（３）塩素導入に際しては、コンプレックスが十分に攪
拌される程度にまで溶融されなげればならない。

この点に関し、攪拌用モータとしては十分に強力なトル
クを有するものでなげればならない。

（４）流動性を維持する為にも反応温度は比較的高温で
あることが望まれる。

それにもかかわらず、コンプレックス形成反応が進むに
つれて固まりの様になるので攪拌モータを止めて手でか
きまぜる必要が生じる場合もある。

従って反応剤の添加速度調整を行なわなければならない
こともある。

等が挙げられている。この様に公知の方法では反応実施
上種々の制約があり且つ大量のＡＩＣ１３を消費するも
のであるが、それにもかかわらずコンプレックス形成時
にアルデヒド体の２０〜３０％が分解し、最終収率が５
０％以下になり、結局ｍ−クロロベンズアルデヒドが高
価な化合物にならざるを得ないというのが実状である。

本発明はこの様な事情に着目してなされたものであって
、その目的は、より経済的で且つ簡単な操作方法で実施
でき、しかも高収率に目的物質を製造し得る様な製造方
法を提供せんとするものである。

かかる目的を達成し得た本発明の構成とは、塩化アルミ
ニウムの存在下、ベンズアルデヒドに塩素を作用させる
に際し、ハロゲン化炭化水素系溶媒の存在下に反応を行
なわせることを要旨とするものである。

本発明の研究過程において、本発明者等は権威ある指針
書たるＯ．ＳやＪ．０．Ｃ に記載されている反応条件
を順守しつつ追実験を行なったところ、これらの記載が
真実であることを確認し得た。

そこで前記諸条件についてはそのままとし、それ以外の
反応条件としてどの様なものが重要であるがを知るべく
実験にとりかかった。

この実験では、ベンズアルデヒドとＡＩＣ１３の反応温
度、両試剤の添加手順や添加速度、反応温度の昇降を中
心とする温度コントロール、ＡＩＣ１３の添加量、これ
らの反応時間、反応圧力、塩素ガス導入時の温度、圧力
、導入速度、塩素ガス量等を考慮し、最適と考えられる
種々の条件下で反応を行なった。

しかるに顕著な収率向上効果は得ることができず、また
コンプレックス形成段階における流動性低下はいずれの
場合にも起り、これによる反応作業性の低下は工業的実
施段階における極めて重大な隘路であると思われた。

この様なところから、前記Ｏ．ＳやＪ．０．Ｃ に記載
の条件を無視し、むしろこの条件に反する如き条件選定
を行なうことを考え、次の実験にとりかかった。

この実験では、溶媒の使用、反応温度の低下、ＡＩＣｌ
３０減量等を中心とすると共に溶媒の種類や量について
も考察を加えた。

その結果反応温度の低下やＡＩＣ１３０減量では却って
収率や反応作業性が悪化したのに反し、溶媒を使用した
場合にはやΣ異なった様相がみられた。

そこで溶媒の種類及び量について更に研究を重ねたとこ
ろ、ハロゲン化炭化水素系溶媒を使用した場合にのみ極
めて良好な収率向上が得られ、しかも流動性が十分に維
持されることを知り、更に研究を積み重ねた結果舷に本
発明を完成するに至った。

本発明の反応は塩化アルミニウム並びにハロゲン化炭化
水素系溶媒の存在下にベンズアルデヒドと塩素を作用さ
せることによって行なわれる。

本発明で使用されるハロゲン化炭化水素系溶媒とは、炭
化水素における水素原子が塩素や臭素等のハロゲン原子
によって置換されたものを意味し、例えば１・２−ジク
ロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、４塩化炭
素、１・２−ジブロムメタン等が挙げられるが、例示さ
れたものに限定される訳ではない。

本発明の反応は通常前述の如く行なわれるがさらに詳細
には、ハロゲン化炭化水素系溶媒の存在下、塩化アルミ
ニウムにベンズアルデヒドを作用させるか若しくはベン
ズアルデヒドに塩化アルミニウムを作用させることによ
ってコンプレックスを形成し、次いでこれに塩素ガスを
作用させるのがもつとも一般的な方法であるが、反応手
順は本発明を限定するものではない。

本発明における塩化アルミニウムはベンズアルデヒド１
モルに対して１〜１．２モル程度使用すれば十分である
。

これはＯ．ＳやＪ．０．Ｃ に記載されている２．５モ
ルの半量以下でさり、高価な触媒使用量を半減し得る効
果は極めて顕著である。

もつとも該触媒の使用量は前記範囲に限定される訳では
ない。

反応の進行に伴ないベンズアルデヒドと塩化アルミニウ
ムのコンプレックスが形威され反応溶液中に析出してく
るが、その量はわずかであり公知方法と違ってほぼ溶液
状態で反応が進行し、流動性が維持されているのでコン
プレックスの大部分は溶解されているものと考えられる
。

従って反応液の攪拌は十分に可能であり、コンプレック
ス形成反応を最後までほぼ完全に遂行することができる
。

尚公知の方法では溶媒を使用しておらないので異相間反
応になっており比較的高温に維持しつつ反応を行なわな
ければならないので、コンプレックス形成反応の途中で
２０〜３０％のベンズアルデヒドが分解することを突き
とめた。

即ち本発明では前述の如き溶媒を使用しているので生成
したコンプレックスが溶解し十分な流動性が維持され、
比較的低温下で且つわずかの機械力によって良好な攪拌
状態が得られる結果、コンプレックス形成反応中ベンズ
アルデヒドの分解はほとんどみられない。

従ってハロゲン化炭化水素系溶媒を使用する本発明では
コンプレックス生成率が良好で、最終目的物質生成率向
上に大きく寄与するものと思われる。

尚この様な効果はノ・ロゲン化炭化水素系溶媒を使用し
た場合に限られ、他の溶媒を使用した場合にはかかる効
果を認め得なかった。

もつともハロゲン化炭化水素系溶媒においても一律的に
同様の効果を示すのではなく、１・２−ジクロロエタン
、クロロホルム及びジクロロメタンの場合が特に顕著で
あった。

かくして得られたコンプレックス溶液或は析出したコン
プレックス含有懸濁液はそのまま塩素と反応させること
もできるが、場合によっては前記析出物を沢取すること
により比較的高純度のｍクロロベンズアルデヒドを製造
することも可能である。

従って後者の場合は更にノ・ロゲン化炭化水素系溶媒或
は他の一般有機溶媒との混液を加え溶液若しくは懸濁液
状態にして塩素との反応を行なうこともできる。

塩素ガス導入時の反応温度は特に限定されるものではな
いが、Ｊ．０．ＣやＯ．Ｓに記載された方法の如く８０
℃にまで加熱する必要はない。

一般的には室温で行なわれるが、場合によってはそれ以
下の温度（例えばＯ℃）まで冷却し、若しくはそれ以上
の温度（例えば５０゜Ｃ）まで加温して行なうこともあ
る。

いずれにしても反応遂行上の消費エネルギーは公知方法
に比べて極めて少な《、工業上の有利性は極めて明らか
である。

本発明は概略以上の如く実施されるが、その結果ほぼ７
０％近《若しくはそれ以上の収率でｍ−クロロベンズア
ルデヒドが得られ、従来例に比して頗る有利である。

しかも塩化アルミニウムの使用量が半減されたこと、反
応温度を低下せしめ得たこと、反応混合物の攪拌が容易
に行なわれ反応操作が楽になったこと、原料物質の分解
が防止されること等の諸効果もあわせ発揮されることに
なった訳であり、本発明の工業上の利用価値は極めて高
いものがある。

次に本発明の反応を実施例によって説明する。

実施例 １ 内容１ｌの３つロフラスコに、無水塩化アルミニウム（
２４０Ｐ）及び１・２−ジクロロエタン（３００７７１
のを入れる。

これに攪拌下ベンズアルデヒド（ １− ５ ９ ？
）を滴下するが、発熱が６０℃以下にとどまる様、約１
時間を要して徐々に滴下する。

滴下終了後、更に２０分間攪拌を続行する。反応液を室
温まで戻すと結晶の析出がみられる。

次いで２５〜３５℃に保たれた液中に４〜５時間を要し
て塩素ガスを導入すると、析出していた結晶は直ちに溶
解する。

反応の進行に伴なって、徐徐に結晶の析出がみられる。

反応の終点はガスクロマトグラフィーによってベンズア
ルデヒド：ｍクロロベンズアルデヒド−１：４〜５であ
ることを知った時点とする。

この時点で塩素ガスの導入を中止するが、その後さらに
３０分間攪拌を続ける。

攪拌終了後、氷（ｌｋｇ）、水（５ｏｏｍＯ及び濃塩酸
（２５ｍＡ？）の混液中に反応液を攪拌下そそぎ込む。

これを分液ロートに移しそのままｌ夜放置する。

下層（有機層）を分離し、水（２００７ｒＬｌ）で洗浄
する（これはそのまま後述のニトロ化反応（参考例１）
の原料として使用できる）。

次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留すると、
ｂｐ８０〜１４０℃／３關Ｈｇの留分（１９７１）を得
る。

該留分にはｍ−クロロベンズアルデヒドの他、ジクロロ
ベンズアルデヒド及び未反応のベンズアルデヒドを含む
が、主成分のｍ−クロロベンズアルデヒドは１５４グで
あった（収率：７３．２％）。

実施例 ２ 溶媒の種類、溶媒の使用量、反応温度を変えて実施例１
と同様の反応を行なったところ、第１表の如き結果が得
られた。

但し得られた蒸留物中の成分組成はガスクロマトグラフ
ィーで検出した。

但し０内の数字は収率（％）を示す。

上記実施例１、２では、ハロゲン化炭化水素系溶媒を用
いることによって、無水塩化アルミニウムとベンズアル
デヒドがコンプレックスを形成し、これが溶媒中に溶解
してハロゲン化反応の進行を促進したと思われる。

次に示すのはハロゲン化炭化水素系溶媒以外の溶媒を用
いた場合の結果であり、ヘキサンの様な炭化水素系溶媒
や、ベンゼンの様な芳香族系溶媒を用いたときには、コ
ンプレックスの形成による溶解という現象は認められな
かった。

比較例 １ 内容量１ｌの３つロフラスコに、無水塩化アルミニウム
（２４０５’）及びヘキサン（３００ｍのを入れ、これ
らを攪拌しながらベンズアルデヒドを滴下し、更に攪拌
を続げた。

しかし無水塩化アルミニウムがベンズアルデヒドとコン
プレックスを形成して溶解するという現象は認められな
がった。

比較例 ２ 溶媒をベンゼンにかえ、比較例１と同様の処理を行なっ
たが、無水塩化アルミニウムがベンズアルデヒドとコン
プレックスを形成して溶解するという現象はやはり認め
られながった。

か《して得られるｍ−クロロベンズアルデヒドは前述の
如く各種有用物質の製造原料として貴重なものであるが
、参考の為柑橘類の摘果剤として有用な５−クロローＩ
Ｈ−インダゾール−３一酢酸の製造方法を例示しておく
。

この方法を化学式で示すと次の如《表わすことができる
。

５−クロローＩＨ−インダゾール−３−酢酸代は公知化
合物であり、従来から数多くの製造方法が知られている
。

〔たとえば特公昭４５３３６５２号、特公昭４８−３７
２７３号〕しかしながらこれらの公知方法はいずれも多
くの製造工程を必要としており、満足できるものではな
かった。

ところがここに記載する方法は、従来技術に比較し、工
程数が少なく、反応操作も簡便であり、工業的製造法と
して多犬な利点を有するインダゾール酢酸誘導体の製造
法である。

この方法は、まず、ｍ−クロロベンズアルデヒト（■）
ヲニトロ化して２−ニトロー５−クロロベンズアルデヒ
ド類（６）とし、次いでこれに低級脂肪酸およびアンモ
ニウムイオンの存在下、マロン酸を作用させ、最後にこ
れを加水分解反応に付すことにより行われる。

第１工程のニトロ化はそれ自身公知の方法で行なわれ、
通常のニトロ化剤は全て使用できる。

代表的なニトロ化剤は混酸（硫酸一硝酸）、硝酸単独、
硝酸一酢酸、硝酸塩一硫酸、五酸化二窒素、有機硝酸エ
ステル等であるが特に限定はされない。

第２工程の反応で用いられる低級脂肪酸としては例えば
酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバリン酸等が繁用される
。

また反応系へのアンモニウムイオンの供給は、通常上記
の低級脂肪酸のアンモニウム塩を反応系に添加すること
により行われるが、その他アンモニアを導入することに
より供給してもよい。

この反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては上記の低
級脂肪酸を溶媒を兼ねて使用するのが便利である。

反応温度は特に限定されないが、一般に加温もし《は加
熱下に行われる。

加水分解反応はこのようにして得られる反応混合物を次
いで水の存在下に塩酸、硫酸等の酸で処理することによ
り行われ、好ましくは塩酸中で加熱還流することにより
行われる。

このようにして得られる置換プロピオン酸（イ）または
その塩類は塩基性条件下に還元的閉環反応に付すことに
より５−クロローＩＨ−インダゾール−３−酢酸四へ導
びかれる。

この反応で用いられる置換プロピオン酸（自）の塩類と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩等のほか、上記で使
用された低級脂肪酸の塩などが挙げられる。

この反応における還元的閉環反応は、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属もし《はアン
モニアなどの塩基を含む溶媒中でアルミニウム、亜鉛等
の金属を作用させる方法、亜鉛アマルガム、ナトリウム
アマルガム等の金属アマルガムと水、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類もしくはエーテルとの組合せに
よる方法あるいは上記のような塩基性溶液中でパラジウ
ム炭素、酸化白金、コロイド白金等の金属触媒の存在下
に接触還元する方法などによって行われる。

この反応は通常溶媒中で行われる。

溶媒としては水のほかにメタノール、エタノール、テト
ラヒドロンラン、ジオキシサンまたはその他の反応に悪
影響な及ばさない一般有機溶媒が挙げられるが、これら
のうち親水性の溶媒は水と混合して使用することもでき
る。

反応温度は特に限定されないが、通常室温もしくは加温
下で行われる。

この反応により得られる５−クロロー１Ｈ−インダゾー
ル３一酢酸代は常法により単離、精製される。

このようにして得られる５−クロローＩＨ−インダゾー
ル酢酸誘導体■は常法により、ナトリウム塩、カリウム
塩等の所望の塩に導《ことができる。

次に参考例を挙げて化合物（■）より化合物四を製造す
る方法について説明する。

参考例 １ （１）内容１ｌの３つロフラスコにｄ＝１．８４の濃硫
酸２８８ｍｌ（ ５ ３ ０ ′ｉ！）を入れ、冷却下
ニ粉末状硝酸カリウム８４グを加える。

該粉末が溶解した後室温に戻し、攪拌下２５〜３５℃を
維持しつつ実施例１で得た半量を１０分間で滴下する。

滴下終了後で室温で２時間攪拌する。反応液を１ｋｇの
氷に注ぎ更に攪拌する。

その後下層を分取し、２００ｒＩＬｌの水、次いで３０
ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。

沢液を減圧濃縮して乾固し、５ｍｍＨｇの減圧下に一夜
乾燥すると、１３１．４Ｐの２−二トロ−５−クロロベ
ンズアルデヒドが得られた（収率７７．１％）。

（２） ２−ニトロ−５−クロロベンズアルデヒド１
５ｆ、マロン酸１２．６Ｐおよび酢酸アンモニウムｉｏ
ｙを酢酸４０ＴＬｌに溶解し、５５〜６０℃で２時間攪
拌したのち、さらに酢酸アンモニウム６′？を加え、同
温度で０．５時間、次いで９５〜１００℃で５時間攪拌
する。

これに３５％塩酸４０ｒｒＬｌおよび水２０７７１ｌを
加えて３時間加熱還流した後、水１００Ｔｌｌを加えて
冷却する。

析出する結晶を沢去し、沢液を減圧下に濃縮、乾固する
。

残清を水１００ＴＬｌに溶解し、活性炭で処理したのち
沢過する。

沢液をアンモニア水でｐＨ７に調整し、さらに酢酸でｐ
Ｈ５に調整する。

析出する結晶を沢取し、水およびメタノールで順次洗浄
した後、乾燥すると、ｍｐ２０９〜２１１℃（分解）の
３−アミノー３−（２−ニトロ−５−クロロフエニル）
フロヒオン酸１５．４Ｐを得る。

元素分析：Ｃ９Ｈ９Ｎ２０４Ｃｌ 計算値：Ｃ ４４．１９、Ｈ３．７１、Ｎ１１．４５
、ＣＩ１４．４９ 実験値：Ｃ ４４．１８、Ｈ３．６５、Ｎ１１．４１
、ＣＩ１４．２９ （３）上記で得た３−アミノー３−（２−ニトロ５−ク
ロロフエニル）プロピオン酸１Ｍ’を６％水酸化ナトリ
ウム水溶液１００ｍｌに溶解した溶液にアルミニウム末
０．１’を３０分を要して５０±２℃で少量ずつ加えた
後、同温度で１０分間攪拌する。

反応液を塩酸で酸性に調整し、冷却した後、析出する結
晶をＰ取し、水洗する。

これを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭で処
理した後、塩酸で酸性に調整する。

析出する結晶を沢取し、水洗し、乾燥すると、ｍｐ２０
６〜２０９℃（分解）の５−クロロＩＨ−インダゾール
−３−酢酸７．６ｚを得る。

参考例 ２ （１） ２一二トロ−５−クロロベンズアルデヒド１
５グ、マロン酸１２．６Ｐおよび酢酸アンモニウム１６
１を酢酸４０１ｒＬｌに溶解し、９５〜１００℃で５時
間加熱攪拌する。

これに３５％塩酸４０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え、３
時間加熱還流したのち、水１００ＴＬｌを加え、冷却す
る。

冷後、析出する結晶を沢去し、沢液を減圧下に濃縮乾固
する。

残渣を水１００ｍ／？に溶解し、活性炭で処理したのち
沢過する。

沢液をアンモニア水でｐＨ７に調製し、さらに酢酸でｐ
Ｈ ５とし、冷却する。

冷後、析出する結晶を沢取し、冷水およびメタノールで
順次洗浄し、乾燥すると、ｍｐ ２ ０ ９〜２１１℃
（分解）の３−アミノー３−（２−ニトロー５−クロロ
フエニル）プロピオン酸１５．Ｏｆを得る。

（２）上記で得た３−アミノー３−（２−ニトロー５−
クロロフエニル）フロピオン酸５５”＆６％水酸化ナト
リウム水溶液５０ｍｌに溶解した溶液に亜鉛末２．１１
を５５〜６０℃で少量ずつ加えた後、同温度で２５時間
攪拌する。

反応液を冷却後沢過し、Ｐ液を塩酸酸性に調製する。

析出する結晶を沢取し、水洗する。

これを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭で処
理した後、Ｆ液を塩酸酸性に調製する。

析出する結晶を沢取し、水洗した後、乾燥すると、ｍｐ
２０６〜２０９℃（分解）の５−クロロ−ＩＨインダゾ
ール−３＝酢酸３．３５Ｐを得る。

参考例 ３ 参考例２−（２）の６％水酸化ナ｝ ＩＪウム水溶液に
替えて６％水酸化カリウム水浴液を使用したほかは、実
施例４と同様に処理すると、５−クロロ１Ｈ−インダゾ
ール−３−酢酸３．０５Ｐを得る。

参考例 ４ 参考例１ −（２）と同様にして製した３−アミノー３
（２−ニトロー５−クロロフエニル）フロヒオン酸８ｌ
を３％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌに溶解し、パラ
ジウム炭素を触媒として、常圧、室温下に接触還元し、
水素吸収量１．４ｌで止める。

反応液を沢過し、沢液を塩酸酸性に調整した後、結晶を
戸取し水洗する。

これを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭で処
理した後、塩酸酸性に調整する。

析出する結晶をｐ取し、水洗した後、乾燥すると、ｍｐ
２０６〜２０９゜Ｃ（分解）の５−クロロ−ＩＨ−イン
タソール−３４酸４．４１を得る。

参考例 ５ 参考例１−（２）と同様にして製した３−アミノ３−（
２−ニトロ−５ ｌロロフエニル）フロピオン酸５′？
を１０％アンモニア水に溶解した溶液に亜鉛末２ｒを加
え、５０〜６０℃で２．５時間攪拌する。

反応液を冷却後汗過し、Ｆ液からアンモニアを減圧留去
する。

残留液を塩酸酸性に調整し、析出する結晶を沢取し水洗
した後、炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解する。

これを活性炭で処理し、塩酸酸性とする。

析出する結晶を沢取し水洗した後、乾燥するとｍｐ２０
６〜２０９℃（分解）の５−クロローＩＨ−インダゾー
ル−３一酢酸１．９１を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 塩化アルミニウムの存在下、ベンズアルデヒドに塩
   素を反応させることによってｍ−クロロベンズアルデヒ
   ドを製造する方法において、ハロゲン化炭化水素系溶媒
   の存在下に反応を行なうことを特徴とするｍ−クロロベ
   ンズアルデヒドの製造方法。