JPH01125343A - ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセトフェノン及びその製造方法 - Google Patents

２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセトフェノン及びその製造方法

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JPH01125343A JP63135369A JP13536988A JPH01125343A JP H01125343 A JPH01125343 A JP H01125343A JP 63135369 A JP63135369 A JP 63135369A JP 13536988 A JP13536988 A JP 13536988A JP H01125343 A JPH01125343 A JP H01125343A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗不整脈剤２．５−ビス（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベン
ザミド〔フレカイニド（ｆ　１ｅｃａ　ｉｎ　１ｄｅ）
　）及びその塩のブロモ−又はヒドロキシ−置換ベンゼ
ンからの改良された製造における中間体化合物２．５−
ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−α、α、
α−トリクロロアセトフェノン及びその製造方法に関す
る。
抗不整脈性化合物即ちフレカイニド及びその塩並びにそ
の製造方法は米国特許第３９００４８１号明細書に記載
されている。該化合物の化学構造は下式の通りである；
・ 本発明方法は上記の従前技術の方法に比し種々の実用上
の諸利益例えば出発物質が比較的に廉価であること、単
位操作の実施が容易であること及び所望製品の収率が比
較的に高いことにもとづき好適な方法である。
詳細には本発明は下記の諸工程を包含する：（１）式 〔但しＸ（複）は同じであってＯＨ及びＢｒから選ばれ
る〕 の化合物を適宜の下式 ％式％ 〔但しＡは−Ｓ　Ｏｚ　ＣＦ　３又はアルカリ金属であ
る〕 のアルキル化剤と反応させて式 の化合物をつくり、 （２ン　　この化合物をルイス酸（Ｌｅｗｉｓ　ａｃｉ
ｄ　）触媒の存在下にアセチル化して式 の置換アセトフェノンをつくり、 （３）　（ａ）　　該置換アセトフェノンをクロル化し
て下式の対応するα、αジクロロアセトフェノンをつく
り、そして （ｂ）　　緩衝用塩基を加えて更にクロル化することに
より式 のα、α、α−トリクロロアセトフェノンをつくり、又
は別法として （ｃ）　　該置換アセトフェノンを次亜塩素酸塩と反応
させて式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして（ｄｌ　　
この酸化合物を無機性塩化物と反応させて式 の酸塩化物をつくり、次に （４）上記工程３（ｂ）又は３（ｄ）の生成物を夫々２
−（アミノメチル）ヒペリジンと反応させることにより
一工程で所望の製品をつくるか、或は２−（アミノメチ
ル）ピリジンと反応させてから還元することにより所望
製品をつくるか、もしくは任意に遊離塩基としての所望
製品をつくる。
上記の諸工程（１１，（１１−（２１；　（３Ｎａｌ　
；　（３１（ｃ１ｉ　（１）、　（２１及び（３１（ｃ
ｌ　；　（３）　（ｂｌ　；　（３１（ａｌ及び（３）
（ｂ）；並びに（４）の諸工程を含む諸方法は下式の中
間化合物類：〔但しＢは−ＣＨ３，ＣＨＣ７！ｚ及びＣ
Ｃｎ　３から選ばれる〕の製造に関する包括的発明の別
の特徴的諸態様を構成する。
本発明の包括的方法の反応順序を下式に示す：本性の第
１工程においてＸがＯＨである場合にはＡは好ましくは
一８Ｏ□ＣＦ　ｓであって反応体（複）は溶媒例えばア
セトン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基例
えばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは例えば炭酸カリ又
は炭酸ソーダの如き弱塩基の存在下に、−緒に加熱され
る。
上記のＸがＢｒである場合には、１．４−ジブロモベン
ゼン（１）と、２，２．２−トリフルオロエトキシドイ
オンとを、強度に極性の混合溶媒中で、この溶液の還流
温度未満の温度の下に、第１銅イオン又は第２銅イオン
の存在下に反応させることにより好収率で所望生成物（
ＩＩ）をつくる。
２．２．２−）リフルオロエト、キシドイオンを得るに
は対応アルコールを強塩基例えばカセイソーダ又は好適
には水素化ナトリウムと反応させる。
好適な混合溶媒にはジメチルスルホキシド、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアセタミド及び好適物としてＮ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの夫々と約１０〜５０％、好ましく
は約２０％の２．２．２−）リフルオロエタノールとの
混合物が包括される。第１銅イ第ンは例えばハロゲン化
第１銅例えばヨウ化第１銅又は臭化第１銅によって供給
される。第２銅イオンは例えば臭化第２銅、硫酸第２銅
又は酢酸第２銅によって供給される。
工程（２）においては１，４−ビス（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−ベンゼン（■）〔このものは工程
（１１で生成される〕を穏和な条件下にルイス酸触媒例
えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ましくは塩化アルミニ
ウムの存在下でアセチル化剤、例えば塩化アセチル又は
無水酢酸と反応させることによってアセチル化する。こ
のアセチル化を適宜の不反応性溶媒例えばクロル化炭化
水素例えばジクロロメタン、トリクロロエチレン又は１
．　２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン及び類似物中で行う。この反応により所望の
アセトフェノン（ｍ）が高収率で提供されることは予測
外のことである。
工程（３１（ａｌの反応は適宜の溶媒例えば酢酸エチル
、塩素化旋化水素中で、又は好ましくは酢酸溶液中での
中間体（ＩＩＩ）の単純なりロル化である。この反応を
中等度の温度好ましくは５０〜６０℃で行う。
所望により生成物（ＩＶ）を単離し得る。或は工程（３
１ｆｂｌにおけるようにクロル化を行い、該クロル化を
継続しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの如き酢酸塩
を添加して温度を僅かに、例えば８０〜１００℃にまで
上昇させることにより中間体（Ｖ）を得る。
工程＋３１　（ｃ１の反応は、アルカリ金属水酸化物又
はアルカリ土金属水酸化物（例えばカセイソーダ、カセ
イカリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩酸を飽和さ
せてｐ）＋７としたもの（対応する次亜塩素酸塩を形成
）に対しアセトフェノン（ＩＩＩ）を添加することによ
り最も便利に遂行される。この反応は反応混合物を加温
することによって促進される。所望の２，５−ビス（２
，２，２−）リフルオロエトキシ）安息香酸（ＶＩ）が
著しい高収率で得られる。
工程（３１ｆｄ）において上記の酸を対応するアシルク
ロリドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性溶媒例
えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化炭化水素の存
在下又は不在下に無機性塩化物例えば塩化チオニル、三
塩化リン又は五塩化リン（好ましくは三塩化リン）と核
酸との還流下の反応による。
工程（４）の方法は飽和ジアミン２−（アミノエチル）
ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミン２−（ア
ミノエチル）ピリジンから間接的に遂行され得る。即ち
２−アミノメチルピペリジンをトリクロロアセトフェノ
ン〔工程１３）　（ｂ）の生成物〕と反応させることが
できるし、或は化合物２−アミノメチルピリジンをトリ
クロロアセトフェノン〔工程（３）　（ｂ）の生成物（
■）〕と反応させることができる。いずれの場合にも外
部から加熱することなく不反応性溶媒例えばトルエン、
ベンゼン、イソプロピルアルコール、シクロヘキサン及
ヒ類似物中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミン
をトルエンとシクロヘキサンとの混合物中で反応させる
と反応は特に容易にしかも高収率で進行する。
工程＋３１　（ｄｌの生成物である酸塩化物（■）を出
発物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方法は
２−（アミノメチル）ピペリジンから直接的に、又は２
−（アミノメチル）ピリジンから間接的にも遂行される
。酸塩化物〔工程（３）　ｆｄ）の生成物）を不反応性
溶媒例えばグリム（ｇｌｙｍｅ　）　、ベンゼン、トル
エン又はジエチルエーテル（好ましくはグリム）中で加
熱して反応させる。或は別法として２−アミノメチルピ
リジンと酸塩化物〔工程（３）（ｄｌの生成物〕とを不
反応性溶媒例えばトルエン又はベンゼンの存在下に反応
させることができる。
この混合物を酸受容体（例えばトリエチルアミンの如き
第３級アミン）の存在下で還流温度に加熱する。化合物
（Ｖ）又は（■）のいずれかと２−（アミノメチル）ピ
リジンとの反応から得られた付加物を酸化白金又は（好
ましくは）炭素上白金の存在下に接触的に水素化するこ
とにより所望製品■へ還元する。この反応に使用される
溶媒はメタノール又は低級アルカン酸例えば（そして好
ましくは）氷酢酸であって好適温度範囲は１５〜３０℃
である。酢酸使用の際に得られる製品はフレカイニドア
セテートである。
下記の諸例は本発明の諸方法と該方法における中間体製
品類の製法とを例示するが上記の本発明の範囲の限定を
企図するものではない。
例　１　（参考例） 工程（１１の方法：　Ａ　＝　Ｓ　Ｏｔ　ＣＦ　３．　
　Ｘ　＝　ＯＨアセトン１．０２４中の２．４２モル（
３３４，４ｇ）炭酸カリ、２．２モル（５１０，６ｇ）
の２．　２．　２−トリフルオロエチルトリフルオロメ
タンスルホネートに対し１．１７！のアセト７９１．０
モル（１１０ｇ）のヒドロキノンを２時間以上かけて徐
々に添加した。次に反応物を還流下に２４時間加熱して
から反応混合物を蒸発し、残留物に対し２７！のクロロ
ホルムと２ｐの水とを加えた。クロロホルム層を分別し
、水層を１ｐのクロロホルムで２回洗い、クロロホルム
溶液を合併してこれを１７！の水で洗った。クロロホル
ム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥してから真空下に濃
縮した。残留物にヘキサンを加えて固体生成物を濾過に
より集めヘキサンで洗った。濃縮残留物から追加の物質
を集めた。１．４−ビス（２，２，２−）リフルオロエ
トキシ）ベンゼン（融点７５〜７７℃）の２４１ｇ、収
率８８％、が得られた。
例２ 工Ｈ１ｌ　：　Ａ＝Ｎａ　　、Ｘ＝ＢｒＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４０ｔｔＩ！中の０．２０モル（９，６
ｇ）の５０％水素化ナトリウムに対し４０ｎ＋ｊｉ！の
２，２．２−１−リフルオロエタノールを加えてから０
．０３４モル（８，０ｇ）の１゜４−ジブロモベンゼン
と０．００６モル（１，０ｇ）のヨウ化第１銅とを加え
た。この混合物をその還流温度に４時間加熱してから約
２５℃にまで冷却して濾過した。残留物をＮ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミドで洗った。溶液を水中へ注ぎ沈殿を
濾別した。生成物をジエチルエーテルに溶かして濾過し
、濾液を蒸発して生成させた固形残留物をヘキサンで洗
って乾燥した。生成物は１．４−ビス（２゜２．２−）
リフルオロエトキシ）ベンゼン（融点７７〜７９℃）の
７．３ｇ（８０％）である。
使用成分の条件と比率とを変更すると共に触媒として臭
化第２銅を用いて上記の反応を次のようにして百行した
：４０ｎｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．８
ｇの水素ナトリウム混合物に対し２０ｖｎｌｌ　（２７
，４ｇ）の２．２．２−）リフルオロエタノールを加え
た。この混合物に０．０３４モル（８，０ｇ）の１．４
−ジブロモベンゼンと１．０ｇの臭化第２銅とを加えた
。反応混合物を約１００℃に２時間加熱してから氷水で
急冷した。
塩酸で酸性化して濾過すると９．２ｇ（９９％）の白色
固体の１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）−ベンゼンを生成した。化学構造を赤外線スペクト
ル分析により確認した。
ジクロロメタン６４８ｍ７！中の２．４３モル（３２４
ｇ）の塩化アルミニウムの混合物に対し８８０ｍｌのジ
クロロメタン中の０．８８モル（２７４ｇ）の１．４−
ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）ベンゼン
と０．９７モル（９２ｍＩ２）の無水酢酸との溶液を３
時間以上かけて温度約Ｏ℃に保ちながら加えた。次に反
応混合物を還流温度にまで加熱して還流下に５時間攪拌
した。反応の進行状態を薄層クロマトグラフィ使用によ
って追跡した。
反応混合物を水浴及び氷の中に置き１０％塩酸を徐々に
加えて塩化アルミニウム錯体を分解した。
反応混合物の温度を２５℃以上に上昇させないようにし
た。有機相を分別し２１の１０％塩酸で一回洗い、次に
２１の水で洗った。水相を合併し数リットルのジクロロ
メタンでこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。この残留物
にヘキサンを加えて得られた固体を濾過により集めヘキ
サンで洗った。乾燥すると２５０ｇの淡黄色結晶状の２
゜５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）アセ
トフェノンが得られた。融点８４〜８６℃、収率９０％
である。
と８．８１のジクロロメタンとの０℃での混合物に対し
１．３７！のジクロロメタン中の３．２６７　ｇの１゜
４−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）ベンゼ
ン及び１．３９９ｋｇ　（１３，７モル）の無水酢酸の
溶液を漸次に加えた。反応温度を５〜１０℃に維持しな
がら混合物を約１６時間攪拌した。次に反応混合物をそ
の還流温度にまで加熱して還流下に４時間保持した。次
に８．７６　ｋｇの１０％塩酸を使用して該反応混合物
を酸性化した。この混合物に氷を加えて温度を２０℃以
下に保持した。有機層を分別し水層をジクロロメタンで
数回抽出した。有機層を乾燥してから蒸発して得られた
残留物をヘキサンで細砕すると黄色固体生成物を与えた
。この生成物の２回にわたる収得物の全収量は３．０８
８ｋｇの２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）アセトフェノン（融点８４〜８８℃、収率８２％
）であった。
工王（２）ニアセチル化Ｉとして　化アセチル使用塩化
アルミニウムの０．０２２モル（２，８ｇ）と１．２−
ジクロロエタンの１００ｍ６と混合物に対し、０．０２
０モル（５，６ｇ）の１，４−ビス（２，２，２−）リ
フルオロエトキシ）ベンゼンと０．０２２モル（１，７
ｇ）の塩化アセチルとの１゜２−ジクロロエタン（２０
ｎｌ）中溶液を２５℃で滴下して加えた。４時間攪拌の
後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い有機層を乾燥した
。蒸発して得られた残留物をヘキサンから再結すると４
．１ｇ（７１％）の希黄色針状の２．５−ビス（２゜２
．２−）リフルオロエトキシ）アセトフェノン（赤外線
スペクトル分析により確証）を与えた。
酢酸１５０ｍｊ！中の０．２５モル（７９，１ｇ）の２
．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセ
トフェノンの混合物を５０℃に加熱し、この溶液中へ塩
素ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に５５℃にまで増
加させた。塩素添加速度を調整して５５〜６０℃の温度
を維持するようにした。約７５分の後に温度は減少し始
めた（これはもはや塩素化が行われていないことを示す
）。塩素の全添加量は３５．５　ｇであった。得られた
生成物は２．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエト
キシ）−α、α−ジクロロアセトフェノンである。
例７ 、工払刈似 前記の例６の生成物（単離せず又は純化せず）に対し０
．３５モル（２８，７ｇ）の酢酸ナトリウムを加えた。
温度は約８０℃にまで上昇し、この溶液を８５℃にまで
加熱した。塩素添加を継続して温度を１００℃にまで上
昇させる。約２０分の後に理論量の塩素が消費され、こ
の混合物を氷と水との混合物中へ注入した。生成沈殿を
濾過によって集め、水ですすぎ、ジクロロメタン中に溶
かして乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサン使
用下に微細化して白色固体を得た。収量９４ｇ（９０％
）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）α、α、α−トリクロロアセトフェノン（融点４５〜
４８℃）が得られた。
例　８　（参考例） 工程（３１ｔｃ＋ 水６００ｍ１ｌ中の７．３モル（２９２ｇ）のカセイソ
ーダ溶液に対し氷を加えて全量１．７５βにした。この
溶液の中へ塩素ガスをリドマスに対し中性となるまで通
人する一方において温度を１０℃以下に維持した。２０
０ｍｆの水に溶解させた２、１９モル（８７，６ｇ）の
カセイソーダを加えた。
合併した溶液を５０℃に加温し、０．７３モル（２３０
ｇ）の２．５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエト
キシ）アセトフェノンを徐々に加えた。反応混合物を攪
拌しながら発熱約７５℃となり始めるまで加熱し、その
後に冷却によって約８０℃に保持した。約８０〜９０℃
に約１６時間部合物を攪拌し、その間に薄層クロマトグ
ラフィにより反応程度を検した。次に２５０ｍ１の水の
中の７５ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次
亜塩素酸塩を破壊し混合物を約２５“Ｃに冷却し１０％
塩酸を用いて注意深く酸性化した。濾過によって黄色固
体生成物を集め水洗して乾燥した。収率９４．５％で２
．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）安息
香酸（融点１２０〜１２２℃）が得られた。
例　９　（参考例） 工程凱剋 ベンゼン６５７ｍｊ！中の０．６８８モル（２１９ｇ）
の２．５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ
）安息香酸の溶液に対し、１．３７６Ｍ（１００ｍｌ）
の塩化チオニルを１時間以上かけて約６０℃に加熱しな
がら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流加熱
してから蒸発すると所望生成物２，５−ビス（２，２，
２−）リフルオロエトキシ）安息香酸塩化物が残留物と
して得られた。化学構造を赤外線スペクトル分析によっ
て確証した。
！ｊＬＬＬ（参考例） トルエン６０ｍｆ中の０．０５モル（２１，０ｇ）の２
．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−α
、α、α−トリクロロアセトフェノンの溶液に対し５０
ｍ１ｌのシクロヘキサン及び１０ｍ１１のトルエン中の
０．０５５モル（６，０ｇ）の２−アミノメチルピリジ
ンの溶液を滴下して加えた。
この反応は発熱的であって沈殿が直ちに生成した。
トルエンとシクロヘキサンとを追加して攪拌可能な混合
物稠度に至らせ約２５℃で２時間攪拌を続けた。次に生
成固体を濾別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２．５−ビス（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジルメ
チル）ベンザミド（融点１０４〜１０６℃）の１７．８
ｇ（収率８９％）が得られた。
三種混合物即ち０．３３モル（１３４，７ｇ）の２゜５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（
２−ピリジルメチル）ベンザミド、１．３４７Ａの氷酢
酸及び１３．５　ｇの炭素上５％白金の混合物をパル装
置（Ｐａｒｒ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　）中で約１３．６
ｋｇ（約３０ポンド）の水素圧下に室温で還元した。反
応は６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒
をイソプロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを蒸
発して残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて得
られた白色固体を集めアセトンとヘキサンとの混合物か
ら再結した。
収率７１％で２，５−ビス（２，２，２−）リフルオロ
エトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザミ
ドアセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。残
留液体を濃縮して収率１８％の生成物（融点１４８〜１
５０℃）が第２収得物として追加的に得られた。
桝−１上（参考例） イソプロピルアルコール５０ｗｌ中の０．０１モル（４
，１９ｇ）の２，５−ビス（２，２，２−）リフルオロ
エトキシ）−α、α、α−トリクロロアセトフェノンの
溶液に対し０．０１モル（１，２ｇ）の２−アミノメチ
ルピペリジンを加えた。３０分間以上経過で混合物は次
第に固化した。この混合物を約１６時間静置してから０
．　ＯＩ　Ｍの酢酸と５ｍ７！のイソプロピルアルコー
ルを加え、この溶液を加温してすべての固体を溶解させ
た。冷却すると３．０ｇの白色固体が得られた。蝉液を
蒸発し残留物をイソプロピルアルコールから再結すると
白色固体としての追加の生成物を与えた。赤外スペクト
ル及び核磁気共鳴スペクトルからこの生成物は２．５−
ビス（２，２，１−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２
−ピペリジルメチル）ベンザミドアセテートである。
肪１　１２−（参考例） ２−アミノメチルピリジン０．７７モル（８３，３ｇ）
、トリエチルアミン０．７７モル（１０６，７ｍ７り及
びベンゼン３００ｍ４から成る混合物に対し４７２ｍｊ
＋のベンゼン中の０．７０モル（２３６ｇ）の２．５−
ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸塩
化物を１時間以上かけて添加した。
この反応混合物を２５℃で約１６時間攪拌し、１時間還
流させ、次に２１の水で２回洗浄した。
２１のベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マグ
ネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。ベンゼン
とヘキサンとの混合物からの再結は２４０ｇ（８６％）
の灰白色の２．５−ビス（２゜２．２−）リフルオロエ
トキシ）　−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド（
融点１００〜１０２℃）を与えた。
２．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−
Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド０．３３モル（
１３４，７ｇ）、氷酢酸１．３４７β及び炭素上５％白
金１３．５　ｇの混合物をパル装置巾約４．５ｋｇ（約
１０ポンド）の水素圧で室温下に還元した。反応は６〜
７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒をイソプ
ロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを蒸発して残
留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて得られた白
色固体を集めアセトンとヘキサンとの混液から再結した
。
収率７１％で２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミド
アセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。残留
液の濃縮により収率１８％で追加の生成物（融点１４８
〜１５０℃）が第２収得物として得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、化合物２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエ
    トキシ）−α，α，α−トリクロロアセトフェノン。 ２、下記の諸工程即ち （ａ）第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に、２，
    ２，２−トリフルオロエタノールを含有する強度に極性
    の溶媒中で、１，４−ジブロモベンゼンとアルカリ金属
    ２，２，２−トリフルオロエトキシドとを接触させて１
    ，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベン
    ゼンをつくり、 （ｂ）該１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
    キシ）ベンゼンをルイス酸触媒の存在下にアセチル化剤
    で処理して２，５−ビス （２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノン
    をつくり、 （ｃ）該２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
    キシ）アセトフェノンをクロル化することにより２，５
    −ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α
    −ジクロロアセトフェノンをつくり、 （ｄ）該２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
    キシ）−α，α−ジクロロアセトフェノンを更にクロル
    化することによって２，５−ビス（２，２，２−トリフ
    ルオロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセトフェ
    ノンを生成させる ことを特徴とする化合物２，５−ビス（２，２，２−ト
    リフルオロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセト
    フェノンの製造方法。
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