JPH0372212B2 - - Google Patents

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JPH0372212B2
JPH0372212B2 JP63135366A JP13536688A JPH0372212B2 JP H0372212 B2 JPH0372212 B2 JP H0372212B2 JP 63135366 A JP63135366 A JP 63135366A JP 13536688 A JP13536688 A JP 13536688A JP H0372212 B2 JPH0372212 B2 JP H0372212B2
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Emu Riaa Chaarusu
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Riker Laboratories Inc
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    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
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    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は抗不整脈剤２，５−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジル
メチル）ベンザミド〔フレカイニド
（flecainide）〕及びその塩の製造における中間体
化合物である１，４−ビス（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゼンの製造方法に関する。 抗不整脈性化合物即ちフレカイニド及びその塩
並びにその製造方法は米国特許第3900481号明細
書に記載されており、その化学構造は下式の通り
である； 本発明者らは、上記特許の方法に比べて、出発
物質が比較的廉価で、単位操作の実施が容易で、
所望製品の収率が高い等、種々の点で優れた方法
を見出した。 当該方法は下記の通りである。 (1) 第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下、
２，２，２−トリフルオロエタノールを含有す
る強度に極性の溶媒中で、 式
【式】 で示されるジブロモベンゼンと 式 CF3CH2O−Ａ （式中Ａはアルカリ金属である） で示されるアルキル化剤とを反応させて式 の化合物を製造し、 (2) この化合物をルイス酸触媒の存在下にアセチ
ル化して式 の置換アセトフエノンをつくり、 (3)(a) 該置換アセトフエノンをクロル化して下式 の対応するα，αジクロロアセトフエノンを
つくり、そして (b) 緩衝用塩基を加えて更にクロル化すること
により式 のα，α，α−トリクロロアセトフエノンを
つくり、又は別法として (c) 該置換アセトフエノンを次亜塩素酸塩と反
応させて式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして (d) この酸化合物を無機性塩化物と反応させて
式 の酸塩化物をつくり、次に (4) 上記工程３(b)又は３(d)の生成物を夫々２−
（アミノメチル）ピペリジンと反応させること
により−工程で所望の製品をつくるか、或は２
−（アミノメチル）ピリジンと反応させてから
還元することにより所望製品をつくるか、もし
くは任意に遊離塩基としての所望製品をつく
る。 本方法を反応図式に示すと下記のようになる。 本発明は、上記のフレカイニドの製造方法にお
ける中間体化合物である１，４−ビス（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの製造方法
に関し、上記の工程(1)の部分からなる。 即ち、本発明は、第１銅イオン又は第２銅イオ
ンの存在下、２，２，２−トリフルオロエタノー
ルを含有する強度に極性の溶媒中、 式
【式】 で示されるジブロモベンゼンと 式 CF3CH2O−Ａ （式中Ａはアルカリ金属である） で示されるアルキル化剤とを反応させることを特
徴とする１，４−ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）ベンゼンの製造方法からなる。 本発明の方法において第１銅イオンは、例えば
ハロゲン化第１銅、例えばヨウ化第１銅又は臭化
第１銅によつて供給される。また第２銅イオンは
例えば臭化第２銅、硫酸第２銅又は酢酸第２銅に
よつて供給される。 強度に極性の溶媒のうち好適なものとして、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミ
ド及び好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等が挙げられ、このような溶媒の各々は、約10〜
50％、好ましくは約20％の２，２，２−トリフル
オロエタノールとの混合溶媒として用いられる。
また反応は上記混合溶媒の還流温度未満の温度に
おいて行なわれる。CF3CH2O−ＡのＡはアルカ
リ金属であり、好ましいものの例としてナトリウ
ムを挙げることができる。 本発明の方法において得られる１，４−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
を用いて上記フレカイニドを製造する方法を以下
詳しく説明する。 工程(2)においては、本発明において製造された
１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）−ベンゼン（）を穏和な条件下にルイス酸
触媒例えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ましくは
塩化アルミニウムの存在下でアセチル化剤例えば
塩化アセチル又は無水酢酸と反応させることによ
つてアセチル化する。このアセチル化を適宜の不
反応性溶媒例えばクロル化炭化水素例えばジクロ
ロメタン、トリクロロエチレン又は１，２−ジク
ロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン及び類似物中で行う。この反応により所望の
アセトフエノン（）が高収率で提供されること
は予測外のことである。 工程(3)(a)の反応は適宜の溶媒例えば酢酸エチ
ル、塩素化炭化水素中で、又は好ましくは酢酸溶
液中での中間体（）の単純なクロル化である。
この反応を中等度の温度好ましくは50〜60℃で行
う。 所望により生成物（）を単離し得る。或は工
程(3)(b)におけるようにクロル化を行い、該クロル
化を継続しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの
如き酢酸塩を添加して温度を僅かに、例えば80〜
100℃にまで上昇させることにより中間体（）
を得る。 工程(3)(c)の反応は、アルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物（例えばカセイソー
ダ、カセイカリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液
に塩酸を飽和させてPH７としたもの（対応する次
亜塩素酸塩を形成）に対しアセトフエノン（）
を添加することにより最も便利に遂行される。こ
の反応は反応混合物を加温することによつて促進
される。所望の２，５−ビス（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）安息香酸（）が著しい高収
率で得られる。 工程(3)(d)において上記の酸を対応するアシルク
ロリドに転化させるが、この転化は適宜の不反応
性溶媒例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン
化炭化水素の存在下又は不在下に無機性塩化物例
えば塩化チオニル、三塩化リン又は五塩化リン
（好ましくは三塩化リン）と該酸との還流下の反
応による。 工程(4)の方法は飽和ジアミン２−（アミノエチ
ル）ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミ
ン２−（アミノエチル）ピリジンから間接的に遂
行され得る。即ち２−アミノメチルピペリジンを
トリクロロアセトフエノン〔工程(3)(b)の生成物〕
と反応させることができるし、或は化合物２−ア
ミノメチルピリジンをトリクロロアセトフエノン
〔工程(3)(b)の生成物（）〕と反応させることがで
きる。いずれの場合にも外部から加熱することな
く不反応性溶媒例えばトルエン、ベンゼン、イソ
プロピルアルコール、シクロヘキサン及び類似物
中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミンを
トルエンとシクロヘキサンとの混合物中で反応さ
せると反応は特に容易にしかも高収率で進行す
る。 工程(3)(d)の生成物である酸塩化物（）を出発
物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方
法は２−（アミノメチル）ピペリジンから直接的
に、又は２−（アミノメチル）ピリジンから間接
的にも遂行される。酸塩化物〔工程(3)(d)の生成
物〕を不反応性溶媒例えばグリム（glyme）、ベ
ンゼン、トルエン又はジエチルエーテル（好まし
くはグリム）中で加熱して反応させる。或は別法
として２−アミノメチルピリジンと酸塩化物〔工
程(3)(d)の生成物〕とを不反応性溶媒例えばトルエ
ン又はベンゼンの存在下に反応させることができ
る。この混合物を酸受容体（例えばトリエチルア
ミンの如き第３級アミン）の存在下で還流温度に
加熱する。化合物（）又は（）のいずれかと
２−（アミノメチル）ピリジンとの反応から得ら
れた付加物を酸化白金又は（好ましくは）炭素上
白金の存在下に接触的に水素化することにより所
望製品へ還元する。この反応に使用される溶媒
はメタノール又は低級アルカン酸例えば（そして
好ましくは）氷酢酸であつて好適温度範囲は15〜
30℃である。酢酸使用の際に得られる製品はフレ
カイニドアセテートである。 （実施例） 下記の該例は本発明の方法と本発明の方法によ
つて得られた中間体製品を用いてフレカイニドを
製造する方法とを例示する。 実施例 １ 工程(1)：Ａ＝Na Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml中の0.20モ
ル（9.6ｇ）の50％水素化ナトリウムに対し40ml
の２，２，２−トリフルオロエタノールを加えて
から0.034モル（8.0ｇ）の１，４−ジブロモベン
ゼンと0.006モル（1.0ｇ）のヨウ化第１銅とを加
えた。この混合物をその還流温度に４時間加熱し
てから約25℃にまで冷却して濾過した。残留物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗つた。溶液を
水中へ注ぎ沈殿を濾別した。生成物をジエチルエ
ーテルに溶かして濾過し、濾液を蒸発して生成さ
せた固形残留物をヘキサンで洗つて乾燥した。生
成物は１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ベンゼン（融点77〜79℃）の7.3ｇ
（80％）である。 使用成分の条件と比率とを変更すると共に触媒
として臭化第２銅を用いて上記の反応を次のよう
にして再行した：40mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の4.8ｇの水素化ナトリウム混合物に対
し20ml（27.4ｇ）の２，２，２−トリフルオロエ
タノールを加えた。この混合物に0.034モル（8.0
ｇ）の１，４−ジブロモベンゼンと1.0ｇの臭化
第２銅とを加えた。反応混合物を約100℃に２時
間加熱してから氷水で急冷した。塩酸で酸性化し
て濾過すると9.2ｇ（99％）の白色固体の１，４
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
ベンゼンを生成した。化学構造を赤外線スペクト
ル分析により確認した。 参考例 １ 工程(2)：アセチル化剤として無水酢酸使用 ジクロロメタン648ml中の2.43モル（324ｇ）の
塩化アルミニウムの混合物に対し880mlのジクロ
ロメタン中の0.88モル（274ｇ）の１，４−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
と0.97モル（92ml）の無水酢酸との溶液を３時間
以上かけて温度約０℃に保ちながら加えた。次に
反応混合物を還流温度にまで加熱して還流下に５
時間撹拌した。反応の進行状態を薄層クロマトグ
ラフイ使用によつて追跡した。 反応混合物を氷浴及び氷の中に置き10％塩酸を
徐々に加えて塩化アルミニウム錯体を分解した。
反応混合物の温度を25℃以上に上昇させないよう
にした。有機相を分別し２の10％塩酸で一回洗
い、次に２の水で洗つた。水相を合併し数リツ
トルのジクロロメタンでこれを抽出した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥してから蒸発して湿
潤残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて
得られた固体を濾過により集めヘキサンで洗つ
た。乾燥すると250ｇの淡黄色結晶状の２，５−
ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセ
トフエノンが得られた。融点84〜86℃、収率90％
である。 参考例 ２ 前掲参考例１の操作規模の拡大 塩化アルミニウムの4367ｇ（32.75モル）と8.8
のジクロロメタンとの０℃での混合物に対し
1.3のジクロロメタン中の3267ｇの１，４−ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼ
ン及び1.399Kg（13.7モル）の無水酢酸の溶液を
漸次に加えた。反応温度を５〜10℃に維持しなが
ら混合物を約16時間撹拌した。次に反応混合物を
その還流温度にまで加熱して還流下に４時間保持
した。次に8.76Kgの10％塩酸を使用して該反応混
合物を酸性化した。この混合物に氷を加えて温度
を20℃以下に保持した。有機層を分別し水層をジ
クロロメタンで数回抽出した。有機層を乾燥して
から蒸発して得られた残留物をヘキサンで細砕す
ると黄色固体生成物を与えた。この生成物の２回
にわたる収得物の全収量は3.088Kgの２，５−ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセト
フエノン（融点84〜88℃、収率82％）であつた。 参考例 ３ 工程(2)：アセチル化剤として塩化アセチル使用 塩化アルミニウムの0.022モル（2.8ｇ）と１，
２−ジクロロエタンの100mlの混合物に対し、
0.020モル（5.6ｇ）の１，４−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）ベンゼンと0.0022モル
（1.7ｇ）の塩化アセチルとの１，２−ジクロロエ
タン（20ml）中溶液を25℃で滴下して加えて。４
時間撹拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い
有機層を乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘ
キサンから再結すると4.1ｇ（71％）の希黄色針
状の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）アセトフエノン（赤外線スペクトル分析
により確証）を与えた。 参考例 ４ 工程(3)(a) 酢酸150ml中の0.25モル（79.1ｇ）の２，５−
ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセ
トフエノンの混合物を50℃に加熱し、この溶液中
へ塩素ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に55℃
にまで増加させた。塩素添加速度を調整して55〜
60℃の温度を維持するようにした。約75分の後に
温度は減少し始めた（これはもはや塩素化が行わ
れていないことを示す）。塩素の全添加量は35.5
ｇであつた。得られた生成物は２，５−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α−
ジクロロアセトフエノンである。 参考例 ５ 工程(3)(b) 前記の参考例４の生成物（単離せず又は純化せ
ず）に対し0.35モル（28.7ｇ）の酢酸ナトリウム
を加えた。温度は約80℃にまで上昇し、この溶液
を85℃にまで加熱した。塩素添加を継続して温度
を100℃にまで上昇させる。約20分の後に理論量
の塩素が消費され、この混合物を永と水との混合
物中へ注入した。生成沈殿を濾過によつて集め、
水ですすぎ、ジクロロメタン中に溶かして乾燥し
た。蒸発して得られた残留物をヘキサン使用下に
微細化して白色固体を得た。収量94ｇ（90％）の
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）α，α，α−トリクロロアセトフエノン（融
点45〜48℃）が得られた。 参考例 ６ 工程(3)(c) 水600ml中の7.3モル（292ｇ）のカセイソーダ
溶液に対し氷を加えて全量1.75にした。この溶
液の中へ塩素ガスをトリマスに対し中性となるま
で通入する一方において温度を10℃以下に維持し
た。200mlの水に溶解させた2.19モル（87.6ｇ）
のカセイソーダを加えた。合併した溶液を50℃に
加温し、0.73モル（230ｇ）の２，５−ビス（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフエノン
を徐々に加えた。反応混合物を撹拌しながら発熱
約75℃となり始めるまで加熱し、その後に冷却に
よつて約80℃に保持した。約80〜90℃に約16時間
混合物を撹拌し、その間に薄層クロマトグラフイ
により反応程度を検した。次に250mlの水の中の
75ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次
亜塩素酸塩を破壊し混合物を約25℃に冷却し10％
塩酸を用いて注意深く酸性化した。濾過によつて
黄色固体生成物を集め水洗して乾燥した。収率
94.5％で２，５−ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）安息香酸（融点120〜122℃）が得ら
れた。 参考例 ７ 工程(3)(d) ベンゼン657ml中の0.688モル（219ｇ）の２，
５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
安息香酸の溶液に対し、1.376M（100ml）の塩化
チオニルを１時間以上かけて約60℃に加熱しなが
ら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流
加熱してから蒸発すると所望生成物２，５−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸
塩化物が残留物として得られた。化学構造を赤外
線スペクトル分析によつて確証した。 参考例 ８ 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る２段反応の遂行 トルエン60ml中の0.05モル（21.0ｇ）の２，５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
α，α，α−トリクロロアセトフエノンの溶液に
対し50mlのシクロヘキサン及び10mlのトルエン中
の0.055モル（6.0ｇ）の２−アミノメチルピリジ
ンの溶液を滴下して加えた。この反応は発熱的で
あつて沈殿が直ちに生成した。トルエンとシクロ
ヘキサンとを追加して撹拌可能な混合物稠度に至
らせ約25℃で２時間撹拌を続けた。次に生成固体
を濾別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２，５−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２
−ピリジルメチル）ベンザミド（融点104〜106
℃）の17.8ｇ（収率89％）が得られた。 三種混合物即ち0.33モル（134.7ｇ）の２，５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド、1.347
の氷酢酸及び13.5ｇの炭素上５％白金の混合物を
パル装置（Parr apparatus）中で約13.6Kg（約30
ポンド）の水素圧下に室温で還元した。反応は６
〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒
をイソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗液
とを蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキサ
ンを加えて得られた白色固体を集めアセトンとヘ
キサンとの混合物から再結した。収率71％で２，
５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザミドアセ
テート（融点150〜152℃）が得られた。残留液体
を濃縮して収率18％の生成物（融点148〜150℃）
が第２収得物として追加的に得られた。 参考例 ９ 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る単一反応の遂行 イソプロピルアルコール50ml中の0.01モル
（4.19ｇ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセ
トフエノンの溶液に対し0.01モル（1.2ｇ）の２
−アミノメチルピペリジンを加えた。30分間以上
経過で混合物は次第に固化した。この混合物を約
16時間静置してから0.01Mの酢酸と５mlのイソプ
ロピルアルコールを加え、この溶液を加温してす
べての固体を溶解させた。冷却すると3.0ｇの白
色固体が得られた。濾液を蒸発し残留物をイソプ
ロピルアルコールから再結すると白色固体として
の追加の生成物を与えた。赤外スペクトル及び核
磁気共鳴スペクトルからこの生成物は２，５−ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−
（２−ピペリジルメチル）ベンザミドアセテート
である。 参考例 10 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る２段反応の遂行 ２−アミノメチルピリジン0.77モル（83.3ｇ）、
トリエチルアミン0.77モル（106.7ml）及びベン
ゼン300mlから成る混合物に対し472mlのベンゼン
中の0.70モル（236ｇ）の２，５−ビス（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）安息香酸塩化物を１
時間以上かけて添加した。 この反応混合物を25℃で約16時間撹拌し、１時
間還流させ、次に２の水で２回洗浄した。２
のベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マ
グネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。
ベンゼンとヘキサンとの混合物からの再結は240
ｇ（86％）の灰白色の２，５−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジルメ
チル）ベンザミド（融点100〜102℃）を与えた。 ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド
0.33モル（134.7ｇ）、氷酢酸1.347及び炭素上５
％白金13.5ｇの混合物をパル装置中約4.5Kg（約
10ポンド）の水素圧で室温下で還元した。反応は
６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触
媒をイソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗
液とを蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキ
サンを加えて得られた白色固体を集めアセトンと
ヘキサンとの混液から再結した。収率71％で２，
５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドアセ
テート（融点150〜152℃）が得られた。残留液の
濃縮により収率18％で追加の生成物（融点148〜
150℃）が第２収得物として得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下、
    ２，２，２−トリフルオロエタノールを含有する
    強度に極性の溶媒中で、 式 【式】 で示されるジブロモベンゼンと 式 CF3CH2O−Ａ （式中Ａはアルカリ金属である） で示されるアルキル化剤とを反応させることを特
    徴とする１，４−ビス（２，２，２−トリフルオ
    ロエトキシ）ベンゼンの製造方法。
JP63135366A 1979-03-19 1988-06-01 １，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの製造方法 Granted JPH01125339A (ja)

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