NL8001551A - Werkwijze voor de bereiding van 2,5-bis(2,2,2- -trifluorethoxy)-n-(2-piperidymethyl)-benzamide. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van 2,5-bis(2,2,2- -trifluorethoxy)-n-(2-piperidymethyl)-benzamide. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001551A NL8001551A NL8001551A NL8001551A NL8001551A NL 8001551 A NL8001551 A NL 8001551A NL 8001551 A NL8001551 A NL 8001551A NL 8001551 A NL8001551 A NL 8001551A NL 8001551 A NL8001551 A NL 8001551A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- bis
- trifluoroethoxy
- compound
- formula
- acetophenone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
Description
N/2 9.5 2 8-Kp/vdM A 4 - 1 -
Werkwijze voor de bereiding van 2,5-bis-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide.
De uitvinding heeft betrekking op een verbeterde werkwijze voor de bereiding van de anti-arrhythmisch werkzame verbinding 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidyl-methyl)-benzamide (flecainide) en de zouten daarvan van broom-5 of hydroxygesubstitueerde benzeenverbindingen. De uitvinding heeft eveneens betrekking op bepaalde tussenprodukten, die bij de werkwijze worden verkregen.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.900.481 worden de anti-arrhythmisch werkzame verbinding flecainide met formu-10 le 1 van het formuleblad, de zouten van deze verbinding en een bereidingswijze beschreven.
De werkwijze volgens de uitvinding geniet de voorkeur boven de bekende werkwijze in verband met verschillende praktische voordelen, bijv. de relatief lage kosten van de 15 uitgangsmaterialen, het gemak waarmee de verschillende stappen kunnen worden uitgevoerd en de relatief hoge opbrengsten aan het gewenste produkt.
rwa wptVwi j-zp ynlgpns rïp onderhavige uitvinding heeft als kenmerk, dat men: 20 (1) een verbinding met formule 2, waarin de beide X-en gelijk zijn en hydroxy of broom voorstellen, reageert met een geschikt alkyleringsmiddel met formule 3, waarin A -SO-jCFg of een alkalimetaal is, ter bereiding .van een verbinding met formule 4, 25 (2) deze verbinding acetyleert in aanwezigheid van een Lewis-zuur als katalysator, ter bereiding van een gesubstitueerd acetofenon met formule 5, (3) hetzij (a) het gesubstitueerde acetofenon door chlo- 30 rering omzet in het overeenkomstige α,α- dichlooracetofenon en (b) een base als buffer toevoegt en de verbinding verder chloreert tot het α,α,α-tri-fluoracetofenon met formule 7, 35 hetzij (c) het gesubstitueerde acetofenon met hypo- 800 1 5 51 - 2 - chloriet ontzet in het overeenkomstige ben-zoëzuur en (d) het zuur met een anorganisch zuurchloride omzet in het overeenkomstige zuurchloride 5 met formule 9 en vervolgens (4) de verbinding, verkregen uit de stap 3(b) of 3(d) reageert, hetzij in één stap met 2-(aminomethyl)-piperidine tot het gewenste produkt, 10 hetzij met 2-(aminomethyl)-pyridine, gevolgd door reductie tot het gewenste produkt, desgewenst als vrije base.
De werkwijzen die de stappen (1), (1)-(2) ; (3)(a); (3) (c) ? (1), (2) en (3) (c) ? (3) (b) ; (3) (a) en (3) (b) ; en (4) omvatten, zoals boven beschreven, vormen aparte aspecten van 15 de totale uitvinding. Hetzelfde geldt voor de tussenprodukten met formule 10, waarin B -CH^, -CHC^ of -CCl^ is.
De totale werkwijze volgens de uitvinding is weergegeven in het reactieschema.
In de eerste stap van de werkwijze is A bij voor-20 keur -SC^CF^ indien X hydroxy is. De uitgangsverbindingen worden samen verwarmd in een oplosmiddel, bijv. aceton of N,N-dimethylformamide in aanwezigheid van een base, bij voorkeur een zwakke base, zoals een alkalimetaalcarbonaat, bijv. kalium- of natriumcarbonaat.
25 Indien X broom is, laat men 1,4-dibroombenzeen met formule 2 reageren met het 2,2,2-trifluorethoxide-ion in een sterk polair oplosmiddelmengsel bij een temperatuur tot de kooktem-peratuur van de oplossing in aanwezigheid van cupro- of cupri-ionen, teneinde het gewenste produkt met formule 4 in goede 30 opbrengst te bereiden. Het 2,2,2-trifluorethoxide-ion wordt uit de overeenkomstige alcohol verkregen door reactie met een sterke base, zoals natriumhydroxide of bij voorkeur natrium-hydride. Geschikte oplosmiddelmengsels zijn onder meer dime-thylsulfoxide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en bij voorkeur N,N-35 dimethylformamide, elk met ca. 10-50 %, bij voorkeur 20 %, aan 2,2,2-trifluorethanol. Cupro-ionen kunnen bijv. worden verschaft door een cuprohalogenide, zoals cuprojodide of cuprobromide. Cupri-ionen worden bijv. verschaft door cupri- 80 0 1 5 51 - 3 - bromide, cuprisulfaat of cupri-acetaat.
In stap (2) wordt het 1,4-bis-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-benzeen met formule 4, dat in de eerste stap wordt bereid, geacetyleerd door de verbinding onder milde reactie-5 omstandigheden te laten reageren met een acetyleringsmiddel, bijv. acetylchloride of azijnzuuranhydride in aanwezigheid van een Lewis-zuur als katalysator, bijv. tinchloride, ferrichlo-ride of bij voorkeur, aluminiumchloride. De acetylering wordt uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel, zoals gechlo-10 reerde koolwaterstof, bijv. dichloormethaan, trichloorethyleen of 1,2-dichloorethaan, diethylether, tetrahydrofuran e.d.
Deze reactie geeft verrassenderwijze hoge opbrengsten van het gewenste acetofenon met formule 5.
De reactie van stap (3) (a) is eenvoudigweg een 15 chlorering van het tussenprodukt met formule 5, in een geschikt oplosmiddel, zoals ethylacetaat, een gechloreerde koolwaterstof of bij voorkeur, een oplossing van azijnzuur. Deze reactie wordt uitgevoerd bij een verhoogde temperatuur, bij voorkeur 50-60°C.
20 De verbinding met formule 6 kan desgewenst worden geïsoleerd, maar de chlorering kan ook worden voortgezet, waarbij stap (3)(b) wordt uitgevoerd, ter verkrijging van het tussenprodukt met formule 7 door een buffer toe te voegen, bijv. een acetaat, zoals natriumacetaat, en de temperatuur 25 licht te verhogen, bijv. tot 80-100°C, terwijl de chlorering wordt voortgezet.
De reactie van stap (3)(c) wordt bij voorkeur uitgevoerd door het acetofenon met formule 5 toe te voegen aan een koude oplossing van een alkalimetaal- of aardalkalimetaal-30 hydroxide (zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide of calciumhydroxide) , dat met chloor verzadigd is tot pH 7, waarbij het overeenkomstige hypochloriet wordt gevormd). De reactie wordt vervolgens vergemakkelijkt door het reactiemengsel te verwarmen. Een zeer hoge opbrengst van het gewenste 2,5-bis-(2,2,2-35 trifluorethoxy)-benzoëzuur met formule 8 wordt aldus verkregen.
In stap (3)(d) wordt het zuur omgezet in het overeenkomstige acylchloride door reactie met een anorganisch zuurchloride, zoals thionylchloride, fosfortrichloride of fos- 800 1 5 51 - 4 - forpentachloride (bij voorkeur fosfortrichloride) bij kook-temperatuur aan een terugvloeikoeler met of zonder een geschikt inert oplosmiddel, zoals benzeen of tolueen of een gehaloge-neerde koolwaterstof.
5 Stap (4) van de werkwijze kan rechtstreeks worden uitgevoerd uitgaande van het verzadigde diamine 2-(aminome-thyl)-piperidine of indirect, uitgaande van het niet gereduceerde diamine 2-(aminomethyl)-pyridine. Men kan dus 2-amino-methylpiperidine omzetten met de trichlooracetofenonverbinding 10 uit stap (3) (b) of men kan de verbinding 2-aminomethylpyridi- ne omzetten met de trichlooracetofenonverbinding met formule 7 uit stap (3) (b). In beide gevallen vindt de reactie gemakke lijk plaats zonder externe verwarming in een inert oplosmiddel zoals tolueen, benzeen, isopropylalcohol, cyclohexaan e.d.
15 De reactie vindt vooral gemakkelijk en in hoge opbrengst plaats indien het ongereduceerde diamine wordt toegepast in een mengsel van tolueen en cyclohexaan.
Indien de laatste stap van de werkwijze wordt uitgevoerd, uitgaande van het zuurchloride met formule 9 uit stap 20 (3)(d), kan deze eveneens rechtstreeks worden uitgevoerd, uit- gaande van 2- (aminomethyl j~-piperidine of" Indirect, uitgaande_ van 2-(aminomethyl)-pyridine. De zuurchlorideverbinding uit stap (3)(d) wordt omgezet door deze in een inert oplosmiddel zoals glym, benzeen, tolueen of diethylether (bij voorkeur 25 glym) te verwarmen. Eveneens kan 2-aminomethylpyridine reageren met de zuurchlorideverbinding uit stap (3)(d) in aanwezigheid van een inert oplosmiddel, zoals tolueen of benzeen. Dit mengsel wordt gekookt aan een terugvloeikoeler in aanwezigheid van een zuurbindend middel (bijv. een tertiair amine, zoals 30 triethylamine). Het adduct dat wordt verkregen uit de reactie van een 2-(aminomethyl)-pyridine met verbinding 7 of verbinding 9, wordt gereduceerd tot de gewenste verbinding met formule 1 door katalytische hydrogenering in aanwezigheid van platina-oxide of (bij voorkeur) platina-op-kool. Het oplos-35 middel dat voor deze reactie wordt gebruikt is methanol of een lager alkaancarbonzuur, zoals (en bij voorkeur) ijsazijn, terwijl de temperatuur bij voorkeur ligt in het gebied van 15 tot 30°C. Indien azijnzuur wordt toegepast, is de verkregen ver- 800 1 5 51 t s - 5 - binding flecainide-acetaat.
De volgende niet beperkende voorbeelden illustreren de werkwijzen volgens de uitvinding en de bereiding van de tussenprodukten, die daarbij worden verkregen.
5 VOORBEELD I
Stap (1) van de werkwijze: A = SC^CF^ en X = OH
Aan een mengsel van 2,42 mol. (334,4 g) kaliumcar-bonaat, 2,2 mol. (510,6 g) 2,2,2-trifluorethyltrifluormethaan-sulfonaat in 1,02 1 aceton wordt langzaam in 2 uur een oplos-10 sing van 1,0 mol. (110 g) hydrochinon in 1,1 liter aceton toegevoegd. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 24 uur aan een terugvloeikoeler gekookt en daarna ingedampt, waarna 2 liter chloroform en 2 liter water aan het residu worden toegevoegd. De chloroformlaag wordt gescheiden, de waterlaag wordt 15 tweemaal met 1 liter chloroform gewassen en de gecombineerde chloroformoplossing wordt met 1 liter water gewassen. De chloroformoplossing wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het residu wordt hexaan toegevoegd en het vaste produkt wordt door 20 filtratie verzameld en gewassen met hexaan. Uit de gêconcëïf1 treerde~reslduen~ wordt additioneel materiaal verzameld. Verkregen wordt 241 g (88 %) 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzeen, smp. 75-77°C.
VOORBEELD II
25 Stap (1): A = Na en X = Br.
Aan 0,20 mol. (9,6 g) 50 % natriumhydride in 40 ml Ν,Ν-dimethylformamide wordt 40 ml 2,2,2-trifluorethanol toegevoegd, gevolgd door 0,034 mol. (8,0 g) 1,4-dibroombenzeen en 0,006 mol. (1,0 g) cuprojodide. Het mengsel wordt gedurende 4 30 uur aan een terugvloeikoeler gekookt, vervolgens afgekoeld tot ca. 25°C en gefiltreerd. Het residu wordt gewassen met Ν,Ν-dimethylformamide. De oplossing wordt vervolgens uitgegoten in water en het neerslag wordt gescheiden door filtratie. Het produkt wordt opgelost in diethylether en gefiltreerd, het 35 filtraat wordt verdampt, waarbij een vast residu achterblijft, dat met hexaan wordt gewassen en vervolgens wordt gedroogd.
Het produkt is 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzeen in een opbrengst van 7,3 g (80 %), smp. 77-79°C.
80 0 1 5 5^ - 6 -
De reactie wordt als volgt opnieuw uitgevoerd, waarbij de omstandigheden en eigenschappen van de uitgangsver-bindingen worden gewijzigd en cupribromide als katalysator wordt toegepast: aan een mengsel van 4,8 g natriumhydride in 5 40 ml ΙΊ/Ν-dimethylformamide wordt 20 ml (27,4 g) 2,2,2-tri-fluorethanol toegevoegd. Aan dit mengsel wordt 0,034 mol. (8,0 g) 1,4-dibroombenzeen en 1,0 g cupribromide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 2 uur bij ca. 100°C verwarmd en vervolgens met ijswater gedoofd. Aanzuren met zoutzuur en 10 filtratie levert 9,2 g (99 %) van de witte vaste stof 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzeen op. De structuur wordt bevestigd door IR-spectroscopie.
VOORBEELD III
Stap (2) waarbij azijnzuuranhydride als acetyle-15 ringsmiddel wordt toegepast.
Aan een mengsel van 2,43 mol. (324 g) aluminium-chloride in 648 ml dichloormethaan wordt een oplossing van 0,88 mol. (274 g) 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzeen en 0,97 mol. (92 ml) azijnzuuranhydride in 880 ml dichloormethaan 20 gedurende een periode van 3 uur toegevoegd, waarbij de temperatuur tot boven 0°C wordt gehouden. Het reactiemengsel wordt vervolgens verwarmd tot de kooktemperatuur en gedurende 5 uur onder roeren aan een terugvloeikoeler gekookt. De voortgang van de reactie wordt met behulp van dunne-laagchromatografie 25 gevolgd. Het reactiemengsel wordt dan in een ijsbad geplaatst en ijs en 10 % zoutzuur worden langzaam toegevoegd om het aluminiumchloridecomplex te ontleden. Er wordt voor gezorgd, dat de temperatuur van het reactiemengsel niet boven 25°C komt. De organische fase wordt gescheiden en eenmaal gewassen 30 met 2 liter 10 % zoutzuur en vervolgens met 2 liter water. De gecombineerde waterige fase wordt geëxtraheerd met verscheidene liters dichloormethaan. De organische fase wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en vervolgens verdampt, waarbij een vochtig residu achterblijft. Aan dit residu wordt hexaan toe-35 gevoegd en de verkregen vaste stof wordt verzameld door filtratie en gewassen met hexaan. Na drogen wordt 250 g lichtgeel kristallijn 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-acetofenon verkregen. De opbrengst is 90 %, het smp. 84-86°C.
800 1 5 51 λ * - 7 -
VOORBEELD IV
Opschaling van de werkwijze van voorbeeld III.
Aan een mengsel van 4.367 g (32,75 mol.) alumi-niumchloride en 8,8 liter dichloormethaan wordt bij 0°C lang-5 zaam een oplossing van 3.267 g 1,4-bis-(2,2, 2-trifluorethoxy)-benzeen en 1,399 kg (13,7 mol.) azijnzuuranhydride in 1,3 liter dichloormethaan toegevoegd. De reactietemperatuur wordt op 5-10°C gehouden, terwijl het mengsel gedurende ca. 16 uur wordt geroerd. Het reactiemengsel wordt vervolgens verwarmd 10 tot de kooktemperatuur en gedurende 4 uur aan een terugvloei-koeler gekookt. Het reactiemengsel wordt vervolgens aangezuurd met 8,76 kg 10 % zoutzuur. Aan het mengsel wordt ijs toegevoegd om de temperatuur onder 20°C te houden. De organische laag wordt gescheiden en de waterlagen worden verschillende 15 malen met dichloormethaan geëxtraheerd. De organische lagen worden gedroogd en vervolgens verdampt, onder oplevering van een residu, dat wordt fijn gewreven met hexaan, waarbij een geel vast produkt ontstaat. Van het produkt worden twee opbrengsten verkregen, met een totale opbrengst van 3,088 kg 20 (32 %) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-acetofenon, smp. 84-88°C.
VOORBEELD V
Stap (2), waarbij acetylchloride als acetylerings- middel wordt toegepast.
Aan een mengsel van 0,022 mol. (2,8 g) aluminium-25 chloride en 100 ml 1,2-dichloorethaan wordt druppelsgewijs bij 25°C een oplossing van 0,020 mol. (5,6 g) 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzeen en 0,022 mol. (1,7 g) acetylchloride in 20 ml 1,2-dichloorethaan toegevoegd. Na gedurende 4 uur te hebben geroerd, wordt het reactiemengsel gewassen met ijswater 30 en zoutzuur en wordt de organische laag gedroogd. Na verdamping ontstaat een residu, dat wordt herkristalliseerd uit hexaan, waarbij 4,1 g (71 %) lichtgele naalden van 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-acetofenon ontstaat. De structuur wordt bevestigd met behulp van IR-spectroscopie.
35 VOORBEELD VI
Stap (3) (a) .
Een mengsel van 0,25 mol. (79,1 g) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-acetofenon in 150 ml azijnzuur wordt verwarmd 800 1 5 51 - 8 - tot 50°C. In deze oplossing laat men chloorgas borrelen en de temperatuur stijgt geleidelijk tot 55°C. De snelheid van de chlooradditie wordt geregeld door de temperatuur tussen 55 en 60°C te houden. Na ca. 75 min. begint de temperatuur te dalen, 5 hetgeen erop wijst, dat geen chlorering meer plaatsvindt. De totale hoeveelheid chloor, die is toegevoegd, bedraagt 35,5 g. Het verkregen produkt is 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-α,a-dichlooracetofenon.
VOORBEELD VII
10 Stap (3)(b).
Aan de verbinding uit het voorgaande voorbeeld (zonder isolering of zuivering) wordt 0,35 mol. (28,7 g) natriumacetaat toegevoegd. De temperatuur stijgt tot ca. 80°C en de oplossing wordt verwarmd tot 85°C. De chlooradditie 15 wordt hervat en de temperatuur stijgt tot 100°C. Na ca. 20 * min. is de theoretische hoeveelheid chloor opgenomen, waarna het mengsel wordt uitgegoten in een mengsel van ijs en water. Het neerslag, dat ontstaat, wordt verzameld door filtratie, gespoeld met water, opgelost in dichloormethaan en gedroogd.
20 Verdamping levert een residu op, dat wordt fijn gewreven met hexaan tot een witte-vaste stof. Verkregen wordt 94 g (90 %) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-a, a,a-trichlooracetofenon, smp. 45-48°C.
VOORBEELD VIII 25 Stap (3)(c).
Aan een oplossing van 7,3 mol. (292 g) natriumhydroxide in 600 ml water wordt ijs toegevoegd tot een totaal volume van 1,75 liter. Door de oplossing wordt chloorgas geleid, waarbij de temperatuur tot beneden 10°C wordt gehouden 30 totdat de oplossing neutraal is op lakmoes, waarna 2,19 mol. (87,6 g) natriumhydroxide, opgelost in 200 ml water, wordt toegevoegd. De gecombineerde oplossing wordt verwarmd tot 50°C waarna 0,73 mol. (230 g) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-aceto-fenon langzaam wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 35 onder verwarmen geroerd, totdat een exotherme reactie bij ca. 75°C begint, waarna het door koelen op ca. 80°C wordt gehouden. Het mengsel wordt gedurende ca. 16 uur bij ca. 80-90°C geroerd, waarbij het verloop wordt gevolgd met behulp van dunne-laag- 800 1 5 51 - 9 - chromatografie. Vervolgens wordt de overmaat hypochloriet vernietigd door 75 g natriumbisulfiet in 250 ml water toe te voegen, waarna het mengsel wordt afgekoeld tot ca. 25°C en voorzichtig wordt aangezuurd met 10 % zoutzuur. Het lichtgele 5 vaste produkt wordt verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd. Verkregen wordt 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy) -benzoezuur, in een opbrengst van 94,5 %, smp. 120-122°C.
VOORBEELD IX 10 Stap (3)(d).
Aan een oplossing van 0,688 mol. (219 g) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoezuur in 657 ml benzeen wordt langzaam gedurende 1 uur bij ca. 60°C 1,376 mol. (100 ml) thionyl-chloride toegevoegd. Vervolgens wordt het mengsel gedurende 15 ca. 8 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, vervolgens verdampt, onder oplevering van het gewenste produkt 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoezuurchloride als residu. De structuur wordt bevestigd door middel van IR-spectroscopie.
VOORBEELD X
20 Stap (4), uitgevoerd in twee reacties,-uitgaande- -------—— van- het-tussenprodukt met formule 7.
Aan een oplossing'van 0,05 mol. "(21, Og)2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-α,α,α-trichlooracetofenon in 60 ml tolueen wordt druppelsgewijs een oplossing van 0,055 mol.
25 (6,0 g) 2-aminomethylpyridine in 50 ml cyclohexaan en 10 ml tolueen toegevoegd. De reactie is exotherm en onmiddellijk ontstaat een neerslag. Vervolgens wordt een aanvullende hoeveelheid tolueen en cyclohexaan toegevoegd, om een mengsel te verkrijgen dat geroerd kan worden, waarna gedurende 2 uur bij 30 ca. 25°C wordt geroerd. De vaste stof wordt vervolgens door filtratie gescheiden, gewassen met een mengsel van tolueen en cyclohexaan en gedroogd, onder oplevering van een witte vaste stof. De verbinding is 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)-benzamide, smp. 104-106°C, opbrengst 17,8 g 35 (89 %) .
Een mengsel van 0,33 mol. (134,7 g) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)-benzamide, 1,347 liter ijsazijn en 13,5 g 5 % platina-op-kool wordt gereduceerd t 800 1 5 51 - 10 - in een apparaat volgens Parr bij ca. 200 kPa waterstof bij kamertemperatuur. De reactie is voltooid in 6-7 uur. Het reac-tiemengsel wordt gefiltreerd en de katalysator wordt met iso-propylalcohol gewassen. De oplossing en de wasvloeistof worden 5 verdampt, waarbij een residu ontstaat. Aan dit residu wordt hexaan toegevoegd en de verkregen witte vaste stof wordt verzameld en herkristalliseerd uit een mengsel van aceton en hexaan. Een opbrengst van 71 % aan 2,5-bis-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide-acetaat met een smp.
10 van 150-152°C wordt verkregen. Door de achterblijvende vloeistof te concentreren wordt nog eens 18 % van de verbinding verkregen als tweede opbrengst met een smp. van 148-150°C. VOORBEELD XI
Stap (4), uitgevoerd in één enkele reactie, 15 uitgaande van het tussenprodukt met formule 7.
Aan een oplossing van 0,01 mol. (4,19 g) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-a,a,a-trichlooracetofenon in 50 ml isopropylalcohol wordt 0,01 mol. (1,2 g) 2-aminomethylpiperi-dine toegevoegd. Het mengsel wordt geleidelijk over een pe-20 riode van 30 min. vast. Het mengsel zet zich gedurende ca. 16 uur, waarna 0,01 mol. azijnzuur en 5 ml isopropylalcohol worden toegevoegd en de oplossing wordt verwarmd om alle vaste stof op te lossen. Na afkoelen wordt 3,0 g van een witte vaste stof verkregen. Het filtraat wordt verdampt en het residu 25 wordt herkristalliseerd uit isopropylalcohol, waarbij een extra hoeveelheid produkt wordt verkregen in de vorm van een witte vaste stof. Het produkt is 2,5-bis-(2,2,2-trifluoretho-xy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide-acetaat volgens de IR- en NMR-spectra.
30 VOORBEELD XII
Stap (4), uitgevoerd in twee reacties, uitgaande van het tussenprodukt met formule 9.
Aan een mengsel van 0,77 mol. (83,3 g) 2-amino-methylpyridine, 0,77 mol. (106,7 ml) triethylamine en 300 ml 35 benzeen wordt 0,70 mol. (236 g) 2,5-bis-(2,2,2-trifluor- ethoxy)-benzoezuurchloride in 472 ml benzeen gedurende 1 uur toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt gedurende ca. 16 uur ge- 800 1 5 51 - 11 - roerd bij 25°C, 1 uur gekookt aan een terugvloeikoeler en vervolgens twee maal met 2 liter water gewassen. De waterfase wordt met 2 liter benzeen gewassen, de gecombineerde organische fasen worden gedroogd boven magnesiumsulfaat en vervol-5 gens onder verminderde druk verdampt. Herkristallisatie uit een mengsel van benzeen en hexaan levert 240 g (86 %) op van gebroken-wit 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridyl-metyl)-benzamide met een smp. 100-102°C.
Een mengsel van 0,33 mol. (134,7 g) 2,5-bis-10 (2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)-benzamide, 1,347 liter ijsazijn en 13,5 g 5 % platina-op-kool wordt in een Parr-apparaat gereduceerd bij een waterstofdruk van ca. 70 kPa bij kamertemperatuur. De reactie is voltooid in 6-7 uur. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd en de katalysator wordt ge-15 wassen met isopropylalcohol. De oplossing en wasvloeistoffen worden verdampt, waarbij een residu achterblijft. Aan dit residu wordt hexaan toegevoegd en de verkregen witte vaste stof wordt verzameld en herkristalliseerd uit een mengsel van aceton en hexaan. Verkregen wordt 2,5-bis-(2,2,2-trifluor-20 ethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide-acetaat in een opbrengst van 71%,smp. 150-152°C. Door de achterblijvende vloeistof te concentreren wordt nog eens 18 % van de verbinding verkregen als tweede opbrengst, smp. 148-150°C.
25 80 0 1 5 51
Claims (10)
1. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, met het kenmerk, dat men (1) een verbinding met formule 2, waarin de beide 5 X-en gelijk zijn en OH of broom voorstellen, reageert met een geschikt alkyleringsmiddel met formule 3, waarin A -SO2CF3 of een alkalimetaal is, tot 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzeen, (2) de verkregen verbinding acetyleert in aanwe-10 zigheid van een Lewis-zuur als katalysator, tot 2,5-bis- (2,2,2-trifluorethoxy)-acetofenon, (3) hetzij (a) de gesubstitueerde acetofenonverbinding chloreert in azijnzuur tot 2,5-bis-(2,2,2- 15 trifluorethoxy)-a,a-dichlooracetofenon en (b) een base als buffer toevoegt en de verbinding verder chloreert tot 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-α,α,a~trichlooracetofenon, hetzij (c) het gesubstitueerde acetofenon reageert 20 met hypochloriet tot 2,5-bis-(2,2,2-tri------------ -,,__fluorethoxy) -benzoezuur en (d) het zuur met een ariorgari i s ctT"chi o r i ae om-zet in het zuurchloride, (4) en vervolgens de verbinding uit stap (3)(b) of 25 stap (3)(d) reageert hetzij in êên stap met 2-(aminomethyl)- piperidine tot het gewenste produkt, hetzij met 2-(aminomethyl);-pyridine en de verkregen verbinding reduceert tot het gewenste produkt, desgewenst als vrije base.
2. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding 30 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzeen, met het kenmerk , dat men een verbinding met formule 2, waarin de beide X-en gelijk zijn en OH of broom voorstellen, reageert met een geschikt alkyleringsmiddel met formule 3, waarin A -SO2CF2 of een alkalimetaal is.
3. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-acetofenon, met het kenmerk , dat men (1) een verbinding met formule 2, waarin de beide 800 1 5 51 - 13 - X-en gelijk zijn en OH of broom voorstellen, reageert met een geschikt alkyleringsmiddel met formule 3, waarin A -SO2CF2 of een alkalimetaal is, tot 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzeen en 5 (2) deze verbinding acetyleert in aanwezigheid van een Lewis-zuur als katalysator.
4. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding 2.5- bis- (2,2,2-trif luorethoxy)-ct, α-dichlooracetofenon, met het kenmerk, dat men 2,5-bis-(2,2,2-trifluoretho- 10 xy)-acetofenon chloreert.
5. Werkwijze voor het bereiden van 2,5-bis-(2,2,2- trifluorethoxy)-α,α,α-trichlooracetofenon, met het kenmerk , dat men een base als buffer toevoegt aan 2.5- bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-a,a-dichlooracetofenon en deze 15 verbinding chloreert.
6. Werkwijze voor het bereiden van 2,5-bis-(2,2,2- trifluorethoxy)-α,α,α-trichlooracetofenon, met het kenmerk , dat men (1) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-acetofenon 20 chloreert tot het overeenkomstige ct,α-dichlooraeetofenon~en- -----------------(2)—een-base als buffer toevoegt en verder chlo- reert tot 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-α,α,α-trichlooraceto-fenon.
7. Werkwijze voor het bereiden van 2,5-bis-(2,2,2-25 trifluorethoxy)-benzoezuur, met het kenmerk, dat men 2,5-bis-(trifluorethoxy)-acetofenon reageert met hypchloriet.
8. Werkwijze voor het bereiden van 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoezuur, met het kenmerk, 30 dat men (1) een verbinding met formule 2, waarin de beide X-en gelijk zijn en OH of broom voorstellen, reageert met een geschikt alkyleringsmiddel met formule 3, waarin A -SC^CF^ of een alkalimetaal is, tot 1,4-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)- 35 benzeen, (2) de verbinding in aanwezigheid van een Lewis-zuur als katalysator acetyleert tot 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy) -acetof enon en 800 1 5 51 - 14 - (3) het gesubstitueerde acetofenon met hypochlo-riet reageert tot het gewenste zuur.
9. Werkwijze voor het bereiden van 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide/ met 5het kenmerk, dat men 2,5-bis-(2,2,2-trifluoretho-xy)-a,a,a-trichlooracetofenon reageert hetzij in één stap met 2-(aminomethyl)-piperidine tot het gewenste produkt, hetzij met 2-(aminomethyl)-pyridine en de verkregen verbinding reduceert tot het gewenste produkt, desgewenst als vrije base.
10. Verbinding met formule 10, waarin B -CH^, ~CHC12 Of “CC13 is. 15 80 0 1 5 51
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2133179A | 1979-03-19 | 1979-03-19 | |
| US2133279A | 1979-03-19 | 1979-03-19 | |
| US2133179 | 1979-03-19 | ||
| US2133279 | 1979-03-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001551A true NL8001551A (nl) | 1980-09-23 |
| NL191486B NL191486B (nl) | 1995-04-03 |
| NL191486C NL191486C (nl) | 1995-08-04 |
Family
ID=26694559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001551A NL191486C (nl) | 1979-03-19 | 1980-03-16 | Werkwijze voor de bereiding van 1,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzeen, alsmede werkwijze voor de bereiding van 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamide. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (8) | JPH01125342A (nl) |
| CA (1) | CA1137486A (nl) |
| CH (1) | CH643829A5 (nl) |
| DE (1) | DE3010195A1 (nl) |
| DK (3) | DK167062B1 (nl) |
| ES (1) | ES8104227A1 (nl) |
| FR (7) | FR2454438A1 (nl) |
| GB (2) | GB2045760B (nl) |
| IE (1) | IE49558B1 (nl) |
| IL (1) | IL59623A (nl) |
| IT (1) | IT1195262B (nl) |
| NL (1) | NL191486C (nl) |
| PT (1) | PT70967A (nl) |
| SE (5) | SE447992B (nl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2519975A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylcetones |
| FR2519979A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylsulfones |
| FR2519974A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede d'acylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes |
| FR2519980A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de sulfonylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes |
| FR2525588A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de phenylcetones a partir d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes et de composes aliphatiques ou aromatiques trihalogenomethyles |
| EP0175188A1 (de) * | 1984-09-11 | 1986-03-26 | Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. | Carbamoylimidazol-Derivate |
| US4675448A (en) * | 1985-02-13 | 1987-06-23 | Ethyl Corporation | Chlorination process |
| FR2579594B1 (fr) * | 1985-03-29 | 1987-06-05 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoroethoxy ou trifluoroethylthiobenzenes |
| FR2579591B1 (fr) * | 1985-03-29 | 1988-10-14 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de derives pentafluoroethoxy et pentafluoroethylthiobenzeniques |
| NZ219913A (en) * | 1986-04-25 | 1990-08-28 | Riker Laboratories Inc | Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto |
| DE3786037T2 (de) * | 1986-04-25 | 1993-11-25 | Abbott Lab | Tracer zur Benutzung in immunologischen Fluoreszenz-Polarisationsverfahren zum Nachweis von Flecainid. |
| DE3644798A1 (de) * | 1986-12-31 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Neue nitrohaloalkoxybenzole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| FR2640262B1 (fr) * | 1988-12-14 | 1991-05-31 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de cetones aryliques trifluoroethoxylees |
| IL120715A (en) | 1997-04-21 | 2000-07-16 | Finetech Ltd | Process for the preparation of (2,2,2,-trifluoroethoxy)benzoic acids |
| US6316627B1 (en) * | 1997-04-21 | 2001-11-13 | Fine Tech Ltd. | Process for the preparation of flecainide |
| IL121288A (en) | 1997-07-11 | 2000-10-31 | Finetech Ltd | Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide |
| US7196197B2 (en) | 2003-09-17 | 2007-03-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof |
| JP4894226B2 (ja) * | 2005-10-31 | 2012-03-14 | Ｄｉｃ株式会社 | ハイドロキノン骨格を有する含フッ素液晶化合物の製造方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3539642A (en) * | 1967-07-19 | 1970-11-10 | Geigy Chem Corp | 2-phenyl-2-(1-naphthyl)acetamides |
| US3772304A (en) * | 1969-10-30 | 1973-11-13 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-isoquinolines and processes for their preparation |
| US3655728A (en) | 1970-07-22 | 1972-04-11 | Riker Laboratories Inc | N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof |
| US3719687A (en) * | 1970-07-22 | 1973-03-06 | Riker Laboratories Inc | N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof |
| US3967949A (en) * | 1973-06-18 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Fluoroalkoxyphenyl-substituted nitrogen heterocycles as plant stunting agents |
| US4169108A (en) * | 1973-08-16 | 1979-09-25 | Sterling Drug Inc. | 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols |
| US4013670A (en) * | 1974-04-01 | 1977-03-22 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| US4005209A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-25 | Riker Laboratories, Inc. | Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides |
| US3900481A (en) | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| IL49803A (en) * | 1975-06-28 | 1979-11-30 | Fisons Ltd | Preparation of pyrogallol |
| DE2616478C2 (de) * | 1976-04-14 | 1986-05-22 | Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen | Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel, Biocide und Kosmetika |
| JPS6023656B2 (ja) * | 1976-09-02 | 1985-06-08 | 川研フアインケミカル株式会社 | アルコキシ芳香族化合物の製造方法 |
| US4071524A (en) * | 1976-11-08 | 1978-01-31 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of urea |
| US4097481A (en) * | 1976-11-08 | 1978-06-27 | Riker Laboratories, Inc. | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine |
-
0
- GB GB8214964A patent/GB2097000B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-03-04 CA CA000346919A patent/CA1137486A/en not_active Expired
- 1980-03-14 SE SE8002003A patent/SE447992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 IL IL59623A patent/IL59623A/xx unknown
- 1980-03-14 DK DK112180A patent/DK167062B1/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-16 NL NL8001551A patent/NL191486C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-03-17 DE DE19803010195 patent/DE3010195A1/de active Granted
- 1980-03-17 ES ES489629A patent/ES8104227A1/es not_active Expired
- 1980-03-18 IE IE549/80A patent/IE49558B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-18 FR FR8006019A patent/FR2454438A1/fr active Granted
- 1980-03-18 PT PT70967A patent/PT70967A/pt active IP Right Revival
- 1980-03-18 IT IT20746/80A patent/IT1195262B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-03-18 GB GB8009041A patent/GB2045760B/en not_active Expired
- 1980-03-18 CH CH212880A patent/CH643829A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-07 FR FR8100141A patent/FR2468570A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100140A patent/FR2468569A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100142A patent/FR2468571A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100143A patent/FR2468576A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100144A patent/FR2468590A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100145A patent/FR2468591A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-03-21 SE SE8401555A patent/SE463260B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 SE SE8401554A patent/SE447993B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-01 JP JP63135368A patent/JPH01125342A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135366A patent/JPH01125339A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135363A patent/JPH01104045A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135364A patent/JPH01104043A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135367A patent/JPH01125341A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135365A patent/JPH01104044A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135369A patent/JPH01125343A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135370A patent/JPH01125344A/ja active Granted
-
1989
- 1989-04-27 SE SE8901533A patent/SE463419B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 SE SE8901532A patent/SE463418B/sv not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-17 DK DK122290A patent/DK164857C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-30 DK DK91798A patent/DK79891D0/da unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8001551A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 2,5-bis(2,2,2- -trifluorethoxy)-n-(2-piperidymethyl)-benzamide. | |
| DE69832199T2 (de) | Verfahren zur herstellung von bestimmten benzoesaüreverbindungen | |
| DE3021226C2 (nl) | ||
| DE3912964A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-chlormethyl-pyridin und neue zwischenprodukte | |
| US4617396A (en) | Process for the preparation of derivatives of piperidine | |
| US4684733A (en) | Process for the preparation of intermediates of derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| US4642384A (en) | Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| US4650873A (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| US5012017A (en) | Phenoxyphenoxypropionates, intermediates thereof and methods of preparation | |
| NO20025652L (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av trifluoretoksysubstituerte benzosyrer | |
| JPS6357429B2 (nl) | ||
| EP0391212A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von bifunktionellen Z-Stilbenverbindungen, neue bifunktionelle Z-Stilbenverbindungen sowie die Verwendung der Z-Stilbenverbindungen zur Herstellung von Polymeren | |
| IE49559B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene | |
| DE3840371A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,4,5-trifluorbenzoesaeure | |
| JPS58185567A (ja) | ピラゾ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH0327548B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000316 |