JPH01104043A - ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法 - Google Patents

２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法

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JPH01104043A JP63135364A JP13536488A JPH01104043A JP H01104043 A JPH01104043 A JP H01104043A JP 63135364 A JP63135364 A JP 63135364A JP 13536488 A JP13536488 A JP 13536488A JP H01104043 A JPH01104043 A JP H01104043A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗不整豚剤２．５−ビス（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベン
ザミド〔フレカイニＦ（ｆ　Ｉｃｃａｉｎｉｄｃ）　）
及びその塩のブロモ−又はヒドロキシ−置換ベンゼンか
らの改良された製造方法に関する。又本発明は本方法に
おいて製造される或種の中間体化合物類にも関連をもつ
。
抗不整脈性化合物即らフレカイニド及びその塩並びにそ
の製造方法は米国特許第３９００４８１号明細書に記載
されている。該化合物の化学構造は下式の通りである； 本発明方法は上記の従前技術の方法に比し種々の実用上
の諸利益例えば出発物質が比較的に廉価であること、単
位操作の実施が容易であること及び所望製品の収率が比
較的に高いことにもとづき　１好適な方法である。
詳細には本発明は下記の諸工程を包含する二（１１式 〔但しＸ（複）は同じであってＯＨ及びＢｒか　（ら選
ばれる〕 の化合物を適宜の下式 ％式％ 〔但しＡは−３Ｏｚ　ＣＦ　ｓ又はアルカリ金属である
〕 のアルキル化剤と反応させて式 の化合物をつくり、 ［２）　　この化合物をルイス酸（Ｌｅｗｉｓ　ａｃｉ
ｄ　）触媒の存在下にアセチル化して式 の置換アセトフェノンをつくり、 ［３）　＋ａ）　　該置換アセトフェノンをクロル化し
て下式の対応するα、αジクロロアセトフェノンをつく
り、そして （ｂ）　　緩衝用塩基を加えて更にクロル化することに
より式 のα、α、α−トリクロロアセトフェノンをつくり、又
は別法とεで （Ｃ）　　該置換アセトフェノンを次亜塩素酸塩と反応
させて式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして（ｄ）　　
この酸化合物を無機性塩化物と反応させて式 の酸塩化物をつくり、次に （４）上記工程３（ｂ）又は３（ｄ）の生成物を夫々２
−（アミノメチル）ヒペリジンと反応させることによリ
ー工程で所望の製品をつくるが、或は２−（アミノメチ
ル）ピリジンと反応させてから還元することにより所望
製品をつくるが、もしくは任意に遊離塩基としての所望
製品をつくる。
上記の諸工程（１）、　（１１−（２）　；　（３１（
ｄ）　；（３）（ｃｌ　、　（１１，＋２＋及び（３）
　（Ｃ１；　（３）　（ｂｌ　；　（３）　（ａ）及び
（３）（ｂ）　、並びに（４）の諸工程を含む諸方法は
下式の中間化合物類：〔但しＢは−ＣＨ３，−ＣＨＣｌ
ｚ及びＣＣｌ３から選ばれる〕の製造に関する包括的発
明の別の特徴的諸態様を構成する。
本発明の包括的方法の反応順序を下式に示す：末法の第
１工程においてＸがＯＨである場合にはＡは好ましくは
−Ｓ　Ｏｚ　ＣＦ　：＋であって反応体（複）は溶媒例
えばアセトン又はＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中で
、塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは例えば炭
酸カリ又は炭酸ソーダの如き弱塩基の存在下に、−ＩＩ
に加熱される。
上記のＸがＢｒである場合には、１．４−ジブロモベン
ゼンＣＩ）と、２，２．２−トリフルオロエトキシドイ
オンとを、強度に極性の混合溶媒中で、この溶液の還流
温度未満の温度の下に、第１銅イオン又は第２銅イオン
の存在下に反応させることにより好収率で所望生成物（
ＩＩ）をつくる。
２．２．２−）リフルオロエトキシドイオンを得るには
対応アルコールを強塩基例えばカセイソーダ又は好適に
は水素化ナトリウムと反応させる。
好適な混合溶媒にはジメチルスルホ−キシド、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアセタミド及び好適物としてＮ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの夫々と約１０〜５０％、好ましく
は約２０％の２．２．２−１−リフルオロエタノールと
の混合物が包括される。第１銅イオンは例えばハロゲン
化第１銅例えばヨウ化第１銅又は臭化第１銅によって供
給される。第２銅イオンは例えば臭化第２銅、硫酸第２
銅又は酢酸第２銅によって供給される。
工程（２）においては１，４−ビス（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−ベンゼン（■）〔このものは工程
（１）で生成される〕を穏和な条件下にルイス酸触媒例
えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ましくは塩化アルミニ
ウムの存在下でアセチル化剤例えば塩化アセチル又は無
水酢酸と反応させることによってアセチル化する。この
アセチル化を適宜の不反応性溶媒例えばクロル化炭化水
素例えばジクロロメタン、トリクロロエチレン又は１．
２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン及び類似物中で行う。この反応により所望のアセ
トフェノン（ＩＩ［）が高収率で提供されることは予測
外のことである。
工程（３１（ａ）の反応は適宜の溶媒例えば酢酸エチル
、塩素化炭化水素中で、又は好ましくは酢酸溶液中での
中間体（Ｉ［［）の単純なりロル化である。この反応を
中等度の温度好ましくは５０〜６０℃で行う。
所望により生成物（ＩＶ　）を単離し得る。或は工程＋
３１　（ｂ）におけるようにクロル化を行い、該クロル
化をＲ１！しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの如き
酢酸塩を添加して温度を僅かに、例えば８０〜１００℃
にまで上昇させることにより中間体（Ｖ）を得る。
工程（３）　（Ｃ）の反応は、アルカリ金属水酸化物又
はアルカリ土金属水酸化物（例えばカセイソーダ、カセ
イカリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩酸を飽和さ
せてｐＨ７としたもの（対応する次亜塩素酸塩を形成）
に対しアセトフェノン（ＩＩＩ）を添加することにより
最も便利に遂行される。この反応は反応混合物を加温す
ることによって促進される。所望の２．５−ビス（２，
２，２−）リフルオロエトキシ）安息香酸（Ｖｌ）が著
しい高収率で得られる。
工程＋３）　（ｄｌにおいて上記の酸を対応するアシル
クロリドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性溶媒
例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化炭化水素の
存在下又は不在下に無機性塩化物例えば塩化チオニル、
三塩化リン又は五塩化リン（好ましくは三塩化リン）と
核酸との還流下の反応による。
工程（４）の方法は飽和ジアミン２−（アミノエチル）
ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミン２−（ア
ミノエチル）ピリジンから間接的に遂行され得る。即ち
２−アミノメチルピペリジンをトリクロロアセトフェノ
ン〔工程（３１（ｂ）の生成物〕と反応させることがで
きるし、或は化合物２−アミノメチルピリジンをトリク
ロロアセトフェノン〔工程（３）　（ｂ）の生成物（■
）〕と反応させることができる。いずれの場合にも外部
から加熱することな（不反応性溶媒例えばトルエン、ベ
ンゼン、イソプロピルアルコール、シクロヘキサン及び
類似物中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミンを
トルエンとシクロヘキサンとの混合物中で反応させると
反応は特に容易にしかも高収率で進行する。
工程ｆ３１　（ｄｌの生成物である酸塩化物（■）を出
発物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方法は
２−（アミノメチル）ピペリジンから直接的に、又は２
−（アミノメチル）ピリジンから間接的にも遂行される
。酸塩化物〔工程（３１（ｄｌの生成物〕を不反応性溶
媒例えばグリム（ｇｌｙｍｅ　）　、ベンゼン、トルエ
ン又はジエチルエーテル（好マシ＜ハゲリム）中で加熱
して反応させる。或は別法として２−アミノメチルビリ
ジンと酸塩化物〔工程（３）（ｄｌの生成物〕とを不反
応性溶媒例えばトルエン又はベンゼンの存在下に反応さ
せることができる。
この混合物を酸受容体（例えばトリエチルアミンの如き
第３級アミン）の存在下で還流温度に加熱する。化合物
（Ｖ）又は（■）のいずれかと２−（アミノメチル）ピ
リジンとの反応から得られた付加物を酸化白金又は（好
ましくは）炭素上白金の存在下に接触的に水素化するこ
とにより所望製品■へ還元する。この反応に使用される
溶媒はメタノール又は低級アルカン酸例えば（そして好
ましくは）氷酢酸であって好適温度範囲は１５〜３０℃
である。酢酸使用の際に得られる製品はフレカイニドア
セテートである。
下記の諸例は本発明の諸方法と該方法における中間体製
品類の製法とを例示するが上記の本発明の範囲の限定を
企図するものではない。
炭−よ 工程（１）の　法：　Ａ　＝　Ｓ　Ｏｚ　ＣＦ　２　、
　Ｘ　＝　ＯＨアセトン１．０２Ａ中の２．４２モル（
３３４，４ｇ）炭酸カリ、２．２モル（５１０，６ｇ）
の２．２．２−トリフルオロエチルトリフルオロメタン
スルボネートに対し１．１１のアセト７９１．０モル（
１１０ｇ）のヒドロキノンを２時間以上かけて徐々に添
加した。次に反応物を還流下に２４時間加熱してから反
応混合物を蒸発し、残留物に対し２！のクロロホルムと
２１の水とを加えた。クロロホルム層を分別し、水層を
１１のクロロホルムで２回洗い、クロロホルム溶液を合
併してこれを１１の水で洗った。クロロホルム溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥してから真空下に濃縮した。残
留物にヘキサンを加えて固体生成物を濾過により集めヘ
キサンで洗った。濃縮残留物から追加の物質を集めた。
１．４−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）ベ
ンゼン（融点７５〜７７℃）の２４１ｇ、収率８８％、
が得られた。
炎−１ 工程（１）：　Ａ＝Ｎａ　、Ｘ＝Ｂｒ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１中の０．２０モ
ル（９，６ｇ）の５０％水素化ナトリウムに対し４０ｍ
ｌ！の２．２．２−１−リフルオロエタノールを加えて
から０．０３４モル（８，０ｇ）の１゜４−ジブロモベ
ンゼンと０．００６モル（１，０ｇ）のヨウ化第１銅と
を加えた。この混合物をその還流温度に４時間加熱して
から約２５°Ｃにまで冷却して濾過した。残留物をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗った。溶液を水中へ注ぎ
沈殿を濾別した。生成物をジエチルエーテルに溶かして
濾過し、濾液を蒸発して生成させた固形残留物をヘキサ
ンで洗って乾燥した。生成物は１．４−ビス（２゜２．
２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（融点７７〜７９
℃）の７．３ｇ（８０％）である。
使用成分の条件と比率とを変更すると共に触媒として臭
化第２銅を用いて上記の反応を次のようにして百行した
：４０ｍ６のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．８
ｇの水素ナトリウム混合物に対し２０ｍｌ　（２７，４
ｇ）の２．２．２−１−リフルオロエタノールを加えた
。この混合物に０．０３４モル（８，０ｇ）の１，４−
ジブロモベンゼンと１．０ｇの臭化第２銅とを加えた。
反応混合物を約１００℃に２時間加熱してから氷水で急
冷した。
塩酸で酸性化して濾過すると９．２ｇ（９９％）の白色
固体の１，４−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキ
シ）−ベンゼンを生成した。化学構造を赤外線スペクト
ル分析により確認した。
炭−盈 工王（２）：アセチルヒ　として饗　酸ジクロロメタン
６４８ｍｌ中の２．４３モル（３２４ｇ）の塩化アルミ
ニウムの混合物に対し８８０ｍｊ２のジクロロメタン中
の０．８８モル（２７４ｇ）の１．４−ビス（２，２，
２−）リフルオロエトキシ）ベンゼンと０．９７モル（
９２ｍｆ）の無水酢酸との溶液を３時間以上かけて温度
約０℃に保ちながら加えた。次に反応混合物を還流温度
にまで加熱して還流下に５時間攪拌した。反応の進行状
態を薄層クロマトグラフィ使用によって追跡した。
反応混合物を水浴及び氷の中に置き１０％塩酸を徐々に
加えて塩化アルミニウム錯体を分解した。
反応混合物の温度を２５℃以上に上昇させないようにし
た。有機相を分別し２１の１０％塩酸で一回洗い、次に
２１の水で洗った。水相を合併し数リットルのジクロロ
メタンでこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。この残留物
にヘキサンを加えて得られた固体を濾過により集めヘキ
サンで洗った。乾燥すると２５０ｇの淡黄色結晶状の２
゜５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）ア
セトフェノンが得られた。融点８４〜８６℃、収率９０
％である。
炭−↓ １掲４ｊ１３のＢ　大模の拡 塩化アルミニウムの４，３６７　ｇ　（３２，７５モル
）と８．８１のジクロロメタンとの０°Ｃでの混合物に
対し１．３４２のジクロロメタン中の３．２６７　ｇの
１゜４−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）ベ
ンゼン及び１．３９９ｋｇ　（１３，７モル）の無水酢
酸の溶液を漸次に加えた。反応温度を５〜１０℃に維持
しながら混合物を約１６時間攪拌した。次に反応混合物
をその還流温度にまで加熱して還流下に４時間保持した
。次に８．７６ｋｇの１０％塩酸を使用して該反応混合
物を酸性化した。この混合物に氷を加えて温度を２０℃
以下に保持した。有機層を分別し水層をジクロロメタン
で数回抽出した。有機層を乾燥してから蒸発して得られ
た残留物をヘキサンで細砕すると黄色固体生成物を与え
た。この生成物の２回にわたる収得物の全収量は３．０
８８ｋｇの２，５−ビス（２，２，２−１−リフルオロ
エトキシ）アセトフェノン（融点８４〜８８℃、収率８
２％）であった。
塩化アルミニウムの０．０２２モル（２，８ｇ）と１．
２−ジクロロエタンの１００ｍ＃と混合物に対し、０．
０２０モル（５，６ｇ）の１．４−ビス（２，２，２−
）リフルオロエトキシ）ベンゼンと０．０２２モル（１
，７ｇ）の塩化アセチルとの１゜２−ジクロロエタン（
２０ｍｊ’）中溶液を２５℃で滴下して加えた。４時間
攪拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い有機層を乾
燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサンから再結す
ると４．１ｇ（７１％）の希黄色針状の２．５−ビス（
２゜２．２−）リフルオロエトキシ）アセトフェノン（
赤外線スペクトル分析により確証）を与えた。
炭−亙 工程（３１（８） 酢酸１５０ｍ１ｔ中の０．２５モル（７９，１ｇ）の２
．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセ
トフェノンの混合物を５０℃に加熱し、この溶液中へ塩
素ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に５５℃にまで増
加させた。塩素添加速度を調整して５５〜６０℃の温度
を維持するようにした。約７５分の後に温度は減少し始
めたくこれはもはや塩素化が行われていないことを示す
）。塩素の全添加量は３５．５ｇであった。得られた生
成物は２，５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキ
シ）−α、α−ジクロロアセトフェノンである。
前記の例６の生成物（単離せず又は純化せず）に対し０
．３５モル（２８，７ｇ）の酢酸ナトリウムを加えた。
温度は約８０℃にまで上昇し、この溶液を８５℃にまで
加熱した。塩素添加を継続して温度を１００℃にまで上
昇させる。約２０分の後に理論量の塩素が消費され、こ
の混合物を氷と水との混合物中へ注入した。生成沈殿を
濾過によって集め、水ですすぎ、ジクロロメタン中に溶
かして乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサン使
用下に微細化して白色固体を得た。収ｆｆｉ９４ｇ（９
０％）の２，５−ビス（２，２，２−）リフルオロエト
キシ）α、α、α−トリクロロアセトフェノン（融点４
５〜４８℃）が得られた。
例　８　（参考例） 工程（３１（ｃｌ 水６００ｍｊｌ’中の７．３モル（２９２ｇ）のカセイ
ソーダ溶液に対し氷を加えて金星１．７５６にした。こ
の溶液の中へ塩素ガスをリドマスに対し中性となるまで
通人する一方において温度を１（Ｉｃ以下に維持した。
２００ｎｊ２の水に溶解させた２、１９モル（８７，６
ｇ）のカセイソーダを加えた。
合併した溶液を５０°Ｃに加温し、０．７３モル（２３
０ｇ）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）アセトフェノンを徐々に加えた。反応混合物を攪
拌しながら発熱的７５℃となり始めるまで加熱し、その
後に冷却によって約８０　”Ｃに保持した。約８０〜９
０℃に約１６時間混合物を攪拌し、その間に薄層クロマ
トグラフィにより反応程度を検した。次に２５０ｍｌの
水の中の７５ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰
の次亜塩素酸塩を破壊し混合物を約２５℃に冷却し１０
％塩酸を用いて注意深く酸性化した。濾過によって黄色
固体生成物を集め水洗して乾燥した。収率９４．５％で
２．５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）
安息香酸（融点１２０〜１２２°Ｃ）が得られた。
例　９（参考例） 工程（３）　（ｄｌ　　。
ベンゼン６５７ｍｆｆ中の０．６８８モル（２１９ｇ）
の２．５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ
）安息香酸の溶液に対し、１．３７６Ｍ（１００ｍｊｎ
の塩化チオニルを１時間以上かけて約６０℃に加熱しな
がら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流加熱
してから蒸発すると所望生成物２，５−ビス（２，２，
２−）リフルオロエトキシ）安息香酸塩化物が残留物と
して得られた。化学構造を赤外線スペクトル分析によっ
て確証した。
■−土皇 トルエン６０ｍｆ中の０．０５モル（２１，０ｇ）の２
．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−α
、α、α−トリクロロアセトフェノンの溶液に対し５０
ｍ１のシクロヘキサン及び１０ｍｊ２のトルエン中の０
．０５５モル（６，０ｇ）の２−アミノメチルピリジン
の溶液を滴下して加えた。
この反応は発熱的であって沈殿が直ちに生成した。
トルエンとシクロヘキサンとを追加して攪拌可能な混合
物稠度に至らせ約２５℃で２時間攪拌を続けた。次に生
成固体を濾別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２．５−ビス（２，２
，２−１−リフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル
メチル）ベンザミド（融点１０４〜１０６°Ｃ）の１７
．８ｇ（収率８９％）が得られた。
三種混合物即ち０．３３モル（１３４，７ｇ）の２゜５
−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）−Ｎ−
（２−ピリジルメチル）ベンザミド、１、３４７　Ｎの
氷酢酸及び１３．５　ｇの炭素上５％白金の混合物をパ
ル装置（Ｐａｒｒ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　）中で約１３
．６ｋｇ（約３０ポンド）の水素圧下に室温で還元した
。反応は６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して
触媒をイソプロピルアルコールで洗った。溶液と洗液と
を蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキサンを加え
て得られた白色固体を集めアセトンとへキサンとの混合
物から再結した。
収率７１％で２，５−ビス（２，２，２−）リフルオロ
エトキシ”）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザ
ミドアセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。
残留液体を濃縮して収率１８％の生成物（融点１４８〜
１５０℃）が第２収得物として追加的に得られた。
■−上上（参考例） イソプロピルアルコール５０１１１１中の０．０１モル
（４，１９ｇ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−α、α、α−トリクロロアセトフェノ
ンの溶液に対し０．０１モル（１，２ｇ）の２−アミノ
メチルピペリジンを加えた。３０分間以上経過で混合物
は次第に固化した。この混合物を約１６時間静置してか
ら０．ＯＩＭの酢酸と５ｍｌのイソプロピルアルコール
を加え、この溶液を加温してすべての固体を溶解させた
。冷却すると３、Ｏｇの白色固体が得られた。濾液を蒸
発し残留物をイソプロピルアルコールから再結すると白
色固体としての追加の生成物を与＆た。赤外スペクトル
及び核磁気共す５スペクトルからこの生成物は２，５−
ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）−Ｎ−（
２−ピペリジルメチル）ベンザミドアセテートである。
２−アミノメチルピリジン０．７７モル（８３，３ｇ）
、トリエチルアミン０．７７モル（１０６，７ｍ１）及
びベンゼン３００ｒｎｌから成る混合物に対し４７２ｍ
ｊ！のベンゼン中の０．７０モル（２３６ｇ）の２，５
−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）安息香
酸塩化物を１時間以上かけて添加した。
この反応混合物を２５℃で約１６時間攪拌し、１時間還
流させ、次に２βの水で２回洗浄した。
２Ｎのベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マグ
ネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。ベンゼン
とへキサンとの混合物からの再結は２４０ｇ（８６％）
の灰白色の２，５−ビス（２゜２．２−ト言Ｊフルオロ
エトニトシ）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド
（融点１００−１０２”ｃ）を与えた。
２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）　
−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド０．３３モル
（１３４，７ｇ）、氷酢酸１．３４７　ｆ及び炭素上５
％白金１３．５　ｇの混合物をパル装置巾約４．５ｋｇ
（約１０ボンド）の水素圧で室温下に還元した。反応は
６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒をイ
ソプロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを蒸発し
て残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて得られ
た白色固体を集めアセトンとヘキサンとの混液から再結
した。
収率７１％で２．５−ビス（２，２，２−）リフルオロ
エトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミド
アセテート（融点１５０−１５２℃）が得られた。残留
液の濃縮により収率１８％で追加の生成物（融点１４８
〜１５０℃）が第２収得物として′得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の諸工程即ち （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しＸ（複数）は同一であってＯＨ及び Ｂｒから選ばれる〕の化合物を式 ＣＦ＿３ＣＨ＿２Ｏ−Ａ 〔但しＡはＸがＯＨの時に−ＳＯ＿２ＣＦ＿３であり、
    又はＡはＸがＢｒの時にアルカリ金属である〕の適宜の
    アルキル化剤と反応させて１４−ビス（２，２，２−ト
    リフルオロエトキシ）ベンゼンをつくり、 （ｂ）このものをルイス酸触媒の存在下にアセチル化し
    て２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
    アセトフェノンをつくり、（ｃ）該置換アセトフェノン
    をクロル化して２，５−ビス（２，２，２−トリフルオ
    ロエトキシ）−α，α−ジクロロアセトフェノンをつく
    り、 （ｄ）緩衝用塩基を加えて更にクロル化することにより
    ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
    α，α，α−トリクロロアセトフェノンをつくり、 （ｅ）上記工程（ｄ）の生成物を２−（アミノメチル）
    ピリジンと反応させてから還元することにより、任意に
    アセテート塩として回収され得る所望製品をつくること
    を特徴とする下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
    キシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザミドの
    製造方法。 ２、第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に、２，２
    ，２−トリフルオロエタノールを含有する強度に極性の
    溶媒中で、１，４−ジブロモベンゼンと式 ＣＦ＿３ＣＨ＿２Ｏ−Ａ 〔但しＡはアルカリ金属である〕の適宜のアルキル化剤
    とを反応させることによって中間物質である１，４−ビ
    ス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンが製
    造される特許請求の範囲第１項記載の方法。
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