DE2616478C2 - Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel, Biocide und Kosmetika - Google Patents

Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel, Biocide und Kosmetika

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DE2616478C2
DE2616478C2 DE2616478A DE2616478A DE2616478C2 DE 2616478 C2 DE2616478 C2 DE 2616478C2 DE 2616478 A DE2616478 A DE 2616478A DE 2616478 A DE2616478 A DE 2616478A DE 2616478 C2 DE2616478 C2 DE 2616478C2
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Description

R2 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen und
R3 und R5 Wasserstoffatome oder die Äthylgruppe bedeuten.
2. Arzneimittel, Kosmetika und Bioeide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese den Wirkstoff der allgemeinen Formel I bei Arzneimitteln in einer Konzentration von 1—10 Gewichtsprozent, bei Kosmetika und Bioeiden in einer Konzentration von 0,1 bis 3 Gewichtsprozent enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I
O
R5 C-CF3
s/v
(D OR2
enthaltende topische Arzneimittel, Kosmetika und Bioeide.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R2 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R3 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe.
45
Diese Verbindungen wurden von W. B. Whalley, Journal of the Chemical Society, 1951, Seiten 665 bis 671 und bis 3235, chemisch beschrieben, Angaben zu biologischen Wirkungen sind nicht gemacht worden.
Es wurde jetzt gefunden, daß diese Verbindungen überraschenderweise gute Hemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf verschiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechsels und auf Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut ausüben.
Die substituierten Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
a) durch Acylierung von Resorcin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel II,
R5V
R4O I OR2
in der R2 bis Ro wie oben definiert sind,
mittels Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen l)criv;ilender:illgemeinen Formel III,
CF3-COY (III)
in der Y die Hydroxy- oder Amino- oder eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen
—80° C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur.
Als geeignete Lösungsmittel gelten aliphatische Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, des weiteren halogendiene, insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, aber auch anorganische Lösungsmittel wie Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure
Als Katalysatoren eignen sich Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid bzw. dessen Ätherate, Zinndichlorid, Antimon-tri- oder pentahalogenide, Phosphor-tri- oder penta-halogenide, Phosphorpentoxid oder anorganische Säuren wie Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Chlorsulfonsäure oder starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure.
b) durch Umsetzung von Resorcinen und deren Derivaten der allgemeinen Formel IL
unter den Bedingungen der Ketonsynthese nach Hosen mit Perfluorcarbonsäurenitrilen der allgemeinen Formel IV,
CF3-CN (IV)
wobei in der allgemeinen Formel II die Reste R2 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -8O0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Anwesenheit von Lewis-Säuren als Katalysatoren und einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei -20° bis+8O0C
Als Lewis-Säuren eignen sich unter anderem wasserfreies Alurniniumchlorid, Zinkchlorid besonders in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, ferner Eisen(III)-chlorid und Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Chromtrichlorid, Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Fluorwasserstoffsäure. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Xylol und Phosphoroxychlorid in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen: Sie sind insbesondere wirksam gegen Bakterien, Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze; sie wirken hemmend auf verschiedenen Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechsels und auf Zellkulturen, verlangsamen damit beschleunigte Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung von Akne, Kopfschuppen, bakteriellen Hautinfektionen, Mykosen, Psoriasis, Ichthyosis und hyperkeratotischen Hautzuständen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I eignen sich besonders gut für die Einarbeitung in kosmetische Präparate, beispielsweise in Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Schampoos, Cremes, Salben, Gele, Reinigungsmittel wie Reinigungslotions oder Gesichtswasser oder in Haarwasser. Die Verbindungen dienen hierbei als Desinfizienten oder als Konservierungsmittel; sie normalisieren darüber hinaus die Verhornung der Haut und wirken beispielsweise in Haarwässern der Bildung von Kopfschuppen entgegen.
So wurden zum Beispiel die folgenden Substanzen
2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon = A,
5-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = B, 3-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = C,
2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon = D,
auf ihre Hemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf ihre Hemmwirkungen auf Zellkulturen und ihre Hemm wirkungen auf die Enzymaktivitäten vergleichend getestet.
Die Hemmwirkung auf Bakterien und Pilze wurde nach dem Reihenverdünnungstest und dem Agardiffusienslest (Loch-Test) geprüft. Als Bakterien wurden eingesetzt: Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus pyogene* AT CC 86 68; als Pilze: Candida albicans ATCC 10231, Trichophyton mentagrophytes AT CC 9129 und Aspergillus niger.
60
Reihenverdünnungstesi' " Nährmedien:
1. Fleischextraktbouillon: für St. aureus SG 511
Rezept: Peptan 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
ίο Sek. Na-Phosphat (Na2HPO4) 2 g
ad 1000 ml Aqua dest (pH 72—TA)
Sterilisation: 15 Min. bei 120°C im Autoklaven
Z Glucosebouillon: für Sc. Aronson und Streptococcus pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktbouillon. Nach dem Sterilisieren 1% Glucose als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
3. Sabouraudbouiilon: für C alb., Tri?h. mnL, A. niger
Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO4) 1 g
ad 1000 ml Aque dest.
Sterilisation: 5—10 Min. bei 120°C, ein pH wird nicht eingestellt
Einstellung der Keimdichte
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 Tage. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer »Eppendorf« (Reagenzglas 0 14 mm. Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml l°/oiger Bariumchloridlösung und 97 ml l%iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien 1 :1000 mit Kochsalz weiter verdünnt, die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
Vorbereitung der Substanzkonzentration
40 mg der Substanz werden in 10-ml-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1 :250 = 4000μg/ml). Die weitere Verdünnungsreihe wird mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel eingestellt und folgende Substanzkonzentrationen hergestellt· 1000; 250; 62,5 μg/ml.
Durchführung des Testes
Die Röhrchen werden mit 4,9 ml des entsprechenden flüssigen Nährmediums beschickt. Jedem Röhrchen werden nun 0,1 ml der oben hergestellten Substanzverdünnung zugegeben, so daß die erwähnten Endkonzentrationen vorliegen. Schließlich wird jedes Röhrchen mit 0,1 ml der eingestellten Keimsuspension beimpft. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18-20 Stunden bei 370C und Pilze 7 Tage bei 270C bebrütet.
Auswertung
Die Ablesung erfolgt makroskopisch unter Angabe der Grenzkonzentration (= niedrigste noch mikrobistatisch wirksame Konzentration).
Agardiffusionstest
Nährmedien:
1. Fleischextraktagar: für St. aureus SG 511 5
Rezept: Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
Sek. Na-Phosphat(Na2HPO4) 2 g io
Pronagar 15 g
ad 1000 ml Aqua dest (pH 7,2—7,4)
Sterilisation: 15 Min. bei 120° C im Autoklaven
2. Glucoseagar: für Sc. Aronson und Sc. Pyogenes 15
Rezept wie bei Fleischextraktagar. Nach dem Sterilisieren 1% Glucoseagar als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
3. Sabouraudagar: für C. albicans, Trich. ment, A. niger 20
Rezept: Peptan aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO4) Ig 25
Pronagar 15 g
ad 1000 ml Aqua dest
Sterilisation: 5 —10 Minuten bei 1200C. Ein pH wird nicht eingestellt.
Einstellung der Keimdichte 30
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 Stunden und bei Pilzen 14 Tage.
Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer »Eppendorf« (Reagenzglas 0 14 mm. Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml 1 %iger Bariumchloridlösung und 97 ml 1 %iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden St aureus SG 511 35 1 :1000 und Sc. Pyogenes und Aronson 1 :100 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt. Die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
Vorbereitung der Substanzkonzentrationen
40 mg der Substanz werden in 10-ml-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke 40 aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1 :250 = 4000 μg/ml).
Die Verdünnungen auf die zu prüfenden Konzentrationen erfolgen mit Aqua dest oder dem jeweiligen Lösungsmittel.
Durchführung des Testes
In sterile Petrischalen von 8 cm Durchmesser werden 19 ml Nährmedium ausgegossen und vorgetrocknet Anschließend werden die Agarplatten mit 4 ml Saatagar beschickt 100 ml Saatagar enthalten 1,25 ml Keimsuspension, eine Agarplatte enthält somit 0,05 ml Keimsuspension. Nach Erstarren des Agars werden 5 Löcher von 5 mm Durchmesser in die Platten gestanzt und mit 0,05 ml der entsprechenden Substanzkonzentration gefüllt.
Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen. 50
Bebrütung
Bakterien werden 18—20 Stunden bei 37° C und Pilze 7 Tage bei 27° C bebrütet
55 Auswertung
Gemessen wird der Durchmesser des Hemmhofs in mm (abzüglich des Lochdurchmessers). Wenn statt einer wachstumsfreien Zone nur deutlich vermindertes Wachstum zu verzeichnen ist werden diese Werte in Klammern gesetzt 60
Reihenverdünnungstest bei Corynebacterium acnes und Pityrosporum ovale Nährmedium:
Bei Corynebakterium acnes: Thioglykolat-Bouillon, 65
bei Pityrosponjm ovale: Littmann's Bouillon,
jeweils 5 ml Dro Röhrchen.
Keimdichte:
Keimsuspension in 0,9%iger Kochsalzlösung, eingestellt am Photometer »Eppendorf« anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension bei Corynebakterium acnes in einer Verdünnung von 1 :100, bei Pityrosporum ovale unverdünnt. Von den Suspensionen wurden jeweils 0,1 ml pro Probierröhrchen verwendet. Für die Substanzen diente Dimethylsuifoxid als Lösungsmittel.
Die Suspension mit Corynebakterien acnes wurde 48 Stunden bei 370C, die Suspension von Ptiyrosporum ovale 7 Tage bei 27°C bebrütet. Die Ablesung erfolgt durch makroskopische Beurteilung des Keimwachstums und Registrierung der Grenzkonzentration.
Agardiffusionstest bei Pityrosporum ovale CBS 1878
Nährboden:
Littmann's Agar, 23 ml pro Petrischale, Schalendurchmesser 100 mm.
Keimdichte:
Keimsuspension in O,9°/oiger Kochsalzlösung, eingestellt im Photometer »Eppendorf« anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, hiervon wurden jeweils 0,05 ml pro Platte verwendet. Die Testsubstanzen waren in Dimethylsuifoxid gelöst. Die Bebrütungszeit betrug 7 Tage bei 270C; gemessen wurde der Hemmhofdurchmesser in mm, es wurden 0,05 ml Substanzlösung pro Stanzloch von 6 mm Durchmesser verwendet.
Die bei diesen Vergleichsversuchen gefundenen Werte sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten:
Tabelle 1
Wirkung auf grampositive Bakterien und Corynebakterium acnes
30 Substanz MHK-Werteir^g/ml Staphylococcus aureus SG 511 LT. R.V.T.
Streptococcus
aronson
LT. R.V.T.
Streptococcus
pyogenes
LT. R.V.T.
Corynebacterium acnes R.V.T.
35 A 1000 80 1000 80 ng 250 ng 80
B 250 20 250 20 62,5 20 20
C 62,5 5 62,5 5 >4000 1,25 1,25
D >4000 >80 >4000 >80 >80 >80
40 ng = nicht geprüft
Tabelle 2
Wirkung auf Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze und Pityrosporum ovale
45 Substanz MHK-Werte^g/ml Candida albicans LT. R.V.T.
Trichophyton mentagrophytes LT. R.V.T.
Aspergillus niger
LT. R.V.T.
Pityrosporum ovale LT. R.V.T.
A 1000 80 250 20 250 20 1000 80
50 B 1000 20 250 5 250 20 1000 80
C 1000 20 62,5 1,25 1000 5 1000 >80
D >4000 >80 >4000 >80 >4000 >80 >4000 >80
Messung der Hemmung der Glucose-6-phosphatdehydrogenase
Beobachtet wird das Gleichgewicht:
G6P-DH
Glucose-6-phosphat + NADP+
Gluconsäure-6-phosphat + NADPH + H+
(NADP = Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat).
Die Bildungsgeschwindigkeit von NADPH ist ein Maß für die Enzymaktivität; sie kann anhand der Extinktionszunahme bei 340,334 oder 366 nm pro Zeiteinheit verfolgt werden.
Methodik
0,025 ml Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (Fa. Boehringer Mannheim) werden mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt (Lösung I). 100 mg Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat werden in 13 ml dest. Wasser gelöst (Lösung II). 47,2 mg Glucose-6-phosphat löst man in weiteren 10 ml dest. Wasser (Lösung III). Nebenher wird eine Pufferlösung (Lösung IV) wie folgt bereitet:
0,28 g Triäthanolamin-hydrochlorid und 1,461 g Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz werden in 1 1 dest. Wasser gelöst und mit Natronlauge auf pH 7,6 eingestellt. Die zu untersuchende Substanz wird in Dimethylformamid oder Äthanol gelöst (Lösung V). Geprüfte Konzentrationen: 50; 25; 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 und 0,78 μg/ml.
Bestimmung der Soforthemmung
0,1 ml Lösung 1, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 5 Minuten auf 250C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektraiphotometrisch bestimmt.
Bestimmung der Inkubationshemmung
0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 60 Minuten bei 370C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektraiphotometrisch gemessen.
Die Hemmwerte werden aus den Mittelwerten dreier Messungen (als Extinktionsänderung pro Minute) im Vergleich zu Kontrollen, bei denen als Inhibitorlösung das reine Lösungsmittel zugesetzt wird, berechnet. Dann wird aus den Hemmwerten für die unterschiedlichen Konzentrationen die ED50 nach der Methode von Reed und Muench berechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die so bestimmten Werte:
HeLa-Zellkultur wird abtrypsiniert und in frischem Medium auf eine Zellzahl von 150 000 Zellen/ml eingestellt Die Substanz wird stets in der gleichen Menge Dimethylsulfoxid angelöst und dann mit Wachstumsmedium weiter verdünnt In Mikrotiterplatten werden je 0,1 ml der Substanzverdünnungen pro Vertiefung eingefüllt und dann 0,2 ml Zellsuspension dazugegeben (pro Verdünnung 4 Vertiefungen). Es werden mehrere Wachstumskontrollen, die statt 0,1 ml Substanzverdünnung 0,1 ml Wachstumsmedium enthalten, angesetzt Nach sorgfältigem Durchmischen werden die Kulturen 3 Tage bei 37° C unter 5% CO2-Begasung bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zur dicht gewachsenen Wachstumskontrolle. Die Ableseergebnisse werden als Prozentsatz von Wachstumsausfall und Degenerationserscheinungen im Vergleich zur WachstumskontroHe angegeben. Daraus wird die Grenzkonzentration ermittelt und die ED50 nach Reed und Muench errechnet Die Angaben beziehen sich auf μ^ Substanz pro ml Gesamtmedium.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:
55 Tabelle 4
Tabelle 3 EDso^g/ml Inkubationshemmung
G6PDH-Hemmung Soforthemmung 33
Substanz >50 30
34,5 20
A 37,5 >50
B >50 Messung der Hemmung von Zellkulturen
C
D Methodik
Substanz Grenzkonzentration ED50
μg/ml μg/ml
A 3,13 12,5
B 6,25 9,75
D 25 90,1
Die genannten Verbindungen sind chemisch stabil, zeigen hohe Lipophilie (Verteilungs-Koeffizient n-Octanol/Wasser >1000) und lassen sich gut in Salben, Cremes, Tinkturen, Sprays, Puder usw„ die für topische Anwendung geeignet sind, einarbeiten.
Von besonderem Vorteil sind die gute Hautverträglichkeit (eine Creme, die 10% Verbindung E enthielt, wurde über 24 Stunden unter Okklusion reizlos vertragen) und geringe Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an der Maus ermittelt. Bestimmt wurde die LD50, d. h. die Dosis, nach deren Verabreichung innerhalb von 14 Tagen 50% der Tiere verstarben.
5
LDsoanderMaus:
Verbindung A i.p. 105 mg/kg
Verbindung B i. p. 88 mg/kg
Im allgemeinen pharmakologischen Screening, das auf eine Beeinflussung wesentlicher Körperfunktionen wie beispielsweise Herz/Kreislauf oder Zentralnervensystem schließen läßt, zeigten sich keine nennenswerten Wirkungen. Systemische Nebenwirkungen sind deshalb bei lokaler Anwendung nicht zu erwarten.
Wegen der hohen Lipophilie bei gleichzeitiger Anwesenheit polarer Gruppen penetrieren die Verbindungen gut in die Haut, werden aber, wie durch Untersuchung der Ausscheidung gezeigt werden konnte, nur zum geringen Teil resorbiert.
Bei Untersuchung auf Hautverträglichkeit und Sensibilisierung, die an Meerschweinchen durchgeführt werden, zeigte sich, daß die schwach sensibilisierenden Eigenschaften mancher Resorcine durch die Einführung der Trifluoracetyl-Gruppe verschwindet. Da Resorcine wie z. B. Hexylresorcin beim Menschen in manchen Fällen Allergien hervorrufen, ist dies ein wesentlicher Vorteil.
Eine wirkungsvolle Therapie der Akne ist derzeit nur systemisch mit starken Antibiotika (Tetracycline, Erythromycin), lokal mit Schälmitteln wie Vitamin-A-Säure und Benzoylperoxyd möglich. Die Anwendung von Antibiotika bei einer keinesfalls lebensbedrohenden Krankheit ist wegen der Resistenzbildung prinzipiell problematisch, bei Anwendung von Schälmitteln ist stets mit erheblicher Hautreizung zu rechnen.
Bei der Akne-Therapie mit Antibiotika werden die bei der Akne wichtigen gram-positiven Bakterien, vor ajlem Corynebacterium acnes, vermindert, was eine Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren, die durch diese Bakterien aus Triglyceriden abgespalten werden, im Serum zur Folge hat.
w'e Tabelle 1 zeigt, sind die obengenannten Verbindungen stark gegen Corynebacterium acnes wirksam. Außerdem konnte gezeigt werden, daß nach lokaler Anwendung eine erhebliche Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren möglich ist. Es ist deshalb eine lokale Therapie, die in ihrer Wirkung der oralen Therapie mit Antibiotika vergleichbar ist, möglich.
Die genaue Ursache der Schuppenbildung ist bisher noch unbekannt Man findet jedoch bei Schuppen eine Hyperkeratose, d. h. die Zellteilungsvorgänge in der Epidermis laufen beschleunigt ab; außerdem ist die Verhornung gestört. Nach Aussage einiger Autoren, z. B. R. A. Gosse, R. W. VanderWyck, J. Soc. Cosmet Chem. 20,603 (1969), spielt die Hefe Pityrosporum ovale bei der Genese der Schuppen eine Rolle.
Tabelle 2 zeigt, daß einige der obengenannten Verbindungen eine starke Wirkung gegen Pit. ovale zeigen.
Aus Tabellen 3 und 4 ist ersichtlich, daß diese und andere Verbindungen beschleunigt ablaufende Zellteilungsvorgänge verlangsamen können. Mit Verbindungen, die in den Tabellen 2, 3 und 4 gute Wirksamkeit zeigen, isi deshalb eine Therapie der Kopf schuppen möglich.
Eine wirkungsvolle Therapie der Psoriasis ist derzeit topisch nur mit Dithranol, Teerpräparaten und hochwirksamen Corticoiden, systematisch mit Antimetaboliten wie Methothrexat, Corticosteroiden und Cylostatika möglich. Außerdem werden noch die physikalische Behandlung mit UV-Licht, Röntgenbestrahlung und die kombinierte Anwendung von Psoralenen (systemisch oder lokal) und UV-Licht angewendet Alle diese Behandlungsmethoden sind entweder umständlich oder von erheblichen Nebenwirkungen begleitet Eine einfache wirkungsvolle lokale Therapie ist deshalb von besonderem Vorteil. Die Tabellen 3 und 4 zeigen, daß einige der obengenannten Verbindungen zur Psoriasis-Therapie eingesetzt werden können.
Mykosen der Haut gewinnen zunehmend an Bedeutung. Da ein Erreger-Nachweis oft nicht durchgeführt werden kann, ist die Anwendung von breit gegen Dermatophyten, Hefen und Bakterien wirksamen Antimykotica von besonderem Vorteil.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die obengenannten Verbindungen gegen diese Erreger stark wirksam sind. Sie können deshalb zur Therapie von Mykosen und bakteriellen Hautinfektionen eingesetzt werden.
Darüber hinaus wirken die Verbindungen sehr gut konservierend auf die üblichen Kosmetika-Zubereiiungen, indem sie die Ansiedlung von Keimen wirksam unterbinden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon
HOg Resorcin (1 Mol) wird in 3 1 Äthylenchlorid aufgeschlämmt. Unter Rühren werden bei ca. 200C 300 g
(2,25 Mol) Aluminiumchlorid in mehreren Portionen eingetragen und anschließend bei 15—200C 260 g (1,2 Mol)
Trifluoracetanhydrid zugetropft (ca. IV2 Stunden Dauer). Es wird dabei mit Eiswasser gekühlt Nach dem
Zutropfen rührt man 3 Stunden nach und läßt dann den Ansatz für 1 bis 2 Tage stehen.
Zum Zersetzen des Ansatzes wird unter Rühren auf ca. 2,5 kg Eis gegossen (Außenkühlung, Temperatur nicht
über 25°C steigen lassen!). Die organische Phase wird abgetrennt die wäßrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylenchlorid nachgewaschen. Die gesamte organische Phase wird mit 11 Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird aus Heptan oder Petroiäther umkristallisiert 1030C.
Ausbeute: 175 g (84% der Theorie).
Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a) 2,4- Dihydroxy-S-äthyl-trifluoracetophenon
a us 2-ÄthyIresorcin in Äthylenchlorid. 5
F. 139° C Ausbeute: 85% der Theorie.
b) 2,4-Dihydroxy-5-n-äthyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Äthylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 990C, Ausbeute: 77% der Theorie.
c) 2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon io aus Resordndimethyläther in Äthylenchlorid.
F. 52° C, Ausbeute: 75% der Theorie.
d) 2,4- Dimethoxy-B-äthyl-trifluoracetophenon
aus 2-Äthylresorcin-dimethyläther in Äthylenchlorid.
F. 1280C, Ausbeute: 76% der Theorie. 15
e) 2,4-Dimethoxy-5-äthyl-trifluoracetophenon
aus 4-Äthylresorcin-dimethyläther in Äthylenchlorid. F. 1300C Ausbeute: 79%.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen und kosmetichen 20 Zubereitungsformen einarbeiten. Als solche kommen beispielsweise Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Rachensprays, Schampoos, Cremes, Salben, Tinkturen, Pasten oder Gele in Betracht. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt zwischen 1 und 10%, vorzugsweise 1,5 bis 5 Gew.-%. Bei kosmetisch :n Zubereitungsformen genügt eine geringere Dosierung; im allgemeinen zwischen 0,1 und 3 Gew.-%.
Beispiel 2
Schaumaerosol (Füllung/Dose g/60 g), enthaltend 3 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
(schnell brechender Schaum)
In Äthanol werden hintereinander Wirksubstanzen, Cremophor EL und die Franzbranntwein-Essenz bei Raumtemperatur gelöst. 45
In Wasser werden Tween 80 und Texapon N 25 ebenfalls bei Raumtemperatur gelöst, mit der äthanolischen Lösung vereinigt und filtriert.
b) Aerosolherstellung
50,4 g der Wirkstofflösung werden in eine doppelt innenschutzlackierte Alu-monoblockdose geeigneter Größe gefüllt. Die mit einem Ventil verschlossene Dose wird anschließend mit 9,6 g Treibgasgemisch auf einer Aerosol-Druckabfüllanlage befüllt.
Beispiel 3
Puder-Spray (Füllung/Dose g/100 g), enthaltend 2 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
60 65
Wirksubstanz a) Wirkstofflösung 1,80 g
Cremophor EL = Umsetzungsprodukt von Rizinusöl
mit Äthylenoxid (1 MoI auf 40 Mol) 0,50 g
Tween 80 = Polyäthoxyliertes Sorbitanmonooleat 0,80 g
Texapon N 25 = Natriumlauryläthersulfat 0,50 g
Franzbranntweinessenz 0,25 g
Äthanol, 96% 12,75 g
H2O 35,00 g
Treibgasgemisch ad 60,00 g
(12/114 60/40)
Wirksubstanz 2,00 g a) Wirkstoffpuder
Aerosil 0,50 g
ANM-Mais 2,00 g
Isopropylmyristat 0,50 g
Treibgasgemisch ad 100,00 g
(11/12 50/50)
Wirksubstanz wird zusammen mit Aerosil und ANM-Mais über eine Stiftmühle gemahlen und in einer Schale mit dem Isopropylmyristat verrieben.
b) Aerosolherstellung
4 g des Wirkstoffpuders werden in eine Alu-monoblock-Dose geeigneter Größe dosiert Die mit einem Puderventil verschlossene Dose wird anschließend mit 96 g Treibgasgemisch auf einer Druckfüllanlage befüllt.
Beispiel 4
Puder, enthaltend 3 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 3,00 g
Aerosil 200 0,50 g
Mg-stearat 0,20 g
Lactose 48,80 g
ANM-Mais 48,00 g
Wirksubstanz mikronisiert wird zusammen mit Aerosil 200, Magnesiumstearat, Lactose und ANM-Mais gemischt und anschließend in einer Stiftmühle gemahlen.
Beispiel 5
Rachenspray, enthaltend 1,5 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz Glycerin Na-Saccharin Äthanol Cremophor RH 40 = Umsetzungsprodukt von hydriertem
Rizinusöl mit Äthylenoxid Menthol, 42-44° Aroma Farbstoff blau dest. Wasser
ad
1,50 g 20,00 g
0,02 g 10,00 g
1,00 g 0,05 g 0,04 g
q.s.
100,00 g
Wirksubstanz wird zusammen mit Menthol und Aroma in Äthanol gelöst und anschließend Glycerin zugegeben. In einem Teil des Wassers werden Cremophor RH 40, Na-Saccharin und Farbstoff hintereinander gelöst, mit der Athanol-Glycerin-Lösung vereinigt und mit Wasser aufgefüllt und filtriert. Die Versprühung erfolgt mil einem mechanischen Pumpdosierspray.
Beispiel 6
Shampoo, enthaltend 1,5 Gew.-°/o 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz Comperlan KD = Cocosfettsäurediäthanolamid Zetesol 856 T = Fettalkohoiäthersulfat Lamepon S-TR = Kondensationsprodukt von Eiweißhydrolysaten
mit pflanzlichen Fettsäuren Euperlan PK 771 = Fettalkoholäthersulfate Cetiol HE = Polyolfettsäureester Chemoderm = Parfümölkomposition Farbstoff (Gelborange 11963) Nip/Nip (8/2) = Methyl-p-hydroxybenzoat + n-Propyl-p-hydroxy-benzoat
dest. Wasser ad
1,50 g
3,00 g
25,00 g
5,00 g 10,00 g 2,50 g 0,50 g 0,012 g
0,20 g 100,00 g
In einem Teil des Wassers werden Nipagin/Nipasol unter Erwärmen gelöst, anschließend werden bei Raumtemperatur Comperlan, Zetesol 856 T, Lamepon S-TR, Euperlan, Cetiol HE und Farbstoff nacheinander gut eingerührt.
Nach Zugabe von Wirksubstanz und gutem Homogenisieren wird das Parfüm beigemengt.
10
Beispiel 7
Gel, enthaltend 3 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 3,00 g 5
Tween 80 = Polyäthoxyliertes Sorbitanmonooleat 0,10 g
Carbopol 940 = Acrylsäurepolymerisat 0,75 g
Nip/Nip(8/2) 0,30 g
Silikonöl AK 350 3,00 g
Triäthanolaminlösung, 10% 3,70 g io
Wasser ad 100,00 g
In einem Teil des Wassers werden Nipagin und Nipasol unter Erwärmen gelöst und bei ca. 50° unter starkem Rühren Carbopol zugegeben.
Wirksubstanz mikronisiert wird in dem Rest mit Tween versetztem Wasser suspendiert und der Carbopol- 15 Suspension zugesetzt Anschließend wird das Silikonöl eingerührt und unter weiterem Rühren mit Triäthanolamin die Viskosität eingestellt.
Beispiel 8
20 Creme mit 5 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 5,0 g
Isopropylmyristat 7,0 g
Silikonöl, AK 350 0,5 g 25
Tween 60 2,0 g
Span 60 2,0 g
Lanette 0 7,0 g
Propylenglykol 1,2 7,0 g
Nip/Nip(8:2) 0,3 g 30
Destill. Wasser 69,2 g
Isopropylmyristat, Silikonöl, Tween, Span und Lanette werden bei 75° C geschmolzen und bei dieser Temperatur gehalten. Propylenglykol, Nip/Nip (8 :2) und Wasser werden kurz aufgekocht und auf 75°C abgekühlt. In die Isopropylmyristat-Schmelze wird der Wirkstoff eingerührt; diese Mischung wird in die Propylenglykolmischung 35 eingerührt, das fertige Gemisch läßt man abkühlen.
it. 60

Claims (1)

Patentansprüche:
1. »Kosmetikum, Bioeid bzw. topisch einsetzbares Arzneimittel mit jeweils üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, gekennzeichnet durch einen Gehalt von mindestens einem Fluoracylresorcin der allgemeinen Formel I
C-CF3
in der
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GB15349/77A GB1568311A (en) 1976-04-14 1977-04-13 Compositions containing fluoroacylresorcins
NO771278A NO147583C (no) 1976-04-14 1977-04-13 Kosmetisk hud- og haarpleiemiddel som inneholder en bestanddel som hemmer bakterier
DK164677A DK164677A (da) 1976-04-14 1977-04-13 Fluoracylresorcin-holdige legemidler kosmetica og pesticider
ZA00772232A ZA772232B (en) 1976-04-14 1977-04-13 Improvements relating to the use of fluoroacylresorcins
JP4247477A JPS52125139A (en) 1976-04-14 1977-04-13 Fluoroacylresorcinncontaining pharmaceutical*cosmetic and agent for killing harmful organisms
BE176686A BE853557A (fr) 1976-04-14 1977-04-13 Medicaments, cosmetiques et pesticides renfermant des fluoroacylresorcines.
SE7704255A SE7704255L (sv) 1976-04-14 1977-04-13 Fluoracylresorcininnehallande lekemedel, kosmetika och pesticider
FR7711281A FR2347925A1 (fr) 1976-04-14 1977-04-14 Medicaments, cosmetiques et pesticides renfermant des fluoroacyl-resorcines
AU24286/77A AU514573B2 (en) 1976-04-14 1977-04-14 Compositions
IE780/77A IE45031B1 (en) 1976-04-14 1977-04-14 Compositions containing fluoroacylresorcins
US05/937,991 US4229479A (en) 1976-04-14 1978-08-30 Fluoracylresorcinols as ingredients in pharmaceutical, cosmetic and pesticidal compositions
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3627070A1 (de) * 1986-08-09 1988-02-11 Bayer Ag Verwendung von magnesiumstearat als entschaeumer

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2097000B (en) * 1979-03-19 1983-11-30 Riker Laboratories Inc Process for the preparation of 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene
USRE34584E (en) * 1984-11-09 1994-04-12 The Procter & Gamble Company Shampoo compositions
AU730364B2 (en) * 1997-09-23 2001-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Selective cPLA2 inhibitors
US6350892B1 (en) * 1997-09-23 2002-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Trifluoromethyl ketone analogs as selective cPLA2 inhibitors
US7099713B2 (en) 2002-06-28 2006-08-29 Battelle Memorial Institute Skin conduction and transport systems

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2283471A (en) * 1938-11-23 1942-05-19 Gen Chemical Corp Organic contact insecticide and its use
US3021256A (en) * 1958-06-02 1962-02-13 Nalco Chemical Co Industrial process water treatment
US3184379A (en) * 1962-02-13 1965-05-18 Stauffer Chemical Co Method of controlling microorganisms
GB1135358A (en) * 1967-06-01 1968-12-04 Shell Int Research Process for the preparation of 2,4-disubstituted phenyl ketones

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3627070A1 (de) * 1986-08-09 1988-02-11 Bayer Ag Verwendung von magnesiumstearat als entschaeumer

Also Published As

Publication number Publication date
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