SE463418B

SE463418B - Acetofenonderivat

Info

Publication number: SE463418B
Application number: SE8901532A
Authority: SE
Inventors: C M Leir
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1979-03-19
Filing date: 1989-04-27
Publication date: 1990-11-19
Also published as: FR2468590B1; IT1195262B; IT8020746A0; JPH01125341A; JPH0251906B2; SE8401554D0; JPH0149695B2; ES8104227A1; NL191486B; JPH01104043A; IE49558B1; DK79891D0; FR2468576A1; DK164857B; JPH022869B2; JPH01125343A; DE3010195A1; JPH01125344A; JPH01125339A; JPH0251908B2

Description

463 4-18 10 15 '20 25 30 35 CF3CH20-A vari A är -SOZCF3 eller en alkalimetall, för att åstadj komma en förening md formeln CFBCHZO OCH CP3 (2) acetylering i närvaro av en Lewis-syrakatalysator för att åstadkomma en substituerad acetofenon med for- meln (3) alternativt (a) klorering av den substituerade acetofenonen för att bilda den motsvarande a,u-dikloracetofeno- nen enligt föreliggande uppfinning med formeln O CF3CH2O CCHC12 OCHZCF3 och (b) tillsättning av en buffrande bas och ytter- ligare klorering för att åstadkomma a,a,a-trikloraceto- 10 15 20 25 30 35 3 fenon 0 åCCl CF3CH20 3 OCHZCF3 eller (c) omsättning av den substituerade acetofenonen med hypoklorit för att bilda motsvarande bensoesyra CF3CH2O CQH OCHZCF3 och (d) omsättning av syran med en oorganisk syraklo- rid för att åstadkomma syrakloriden CF CH O CC1 3 2 \0CH2CF3 och därefter (4) omsättning av produkten från steg 3(b) eller steg 3(d) alternativt med 463 4-18 10 15 20 25 2-(aminometyl)piperidin för att bilda den önskade produkten i ett steg eller med 2-(aminometyl)pyridin, därefter reducering för att bilda den önskade pro- dukten, eventuellt som den fria basen. ~ Förfarandet som omfattar stegen (1), (1)-(2); (3)(a): (3)(c); (1), (2) och (3)(c); (3)(b); (3)(a) Och (3)(b); och (4) ovan utgör separata aspekter på den totala uppfinningen liksom mellanföreningarna Ozo CF CH 0 OCHZCFB vari B väljs bland -CH3, -CHCl2 och CCI3.

Det totala förfarandet enligt föreliggande upp- finning följer reaktionsschemat: gr' 4-65 418 5 o ll x ocn2cF3 cF3cH2o ccH3 --sv É É C) (1) (2) \\\ X I II OCHZCFB 111 OCHZCF3 (3)(a) ï ä* '(3) m' cP3cH2o ccc13 cr3cH2o_ ccaclz C) 3 b) C) _ \\*ocH2cr3 f E! OCHZCF3 (4) Q 0 g H cF3cH2o CC1 cF3cH2o COH O æ QB) (d) _4___g (4) VII \ . QCH CF VI OCH CF ___ 2 3 “_ 2 3 VIII I det första steget i förfarandet är A lämpligen 30 -SOZCF3 när X är OH och reaktanterna uppvärms tillsam- mans i ett lösningsmedel, såsom aceton eller N,N-di- metylformamid, och i närvaro av en bas, företrädesvis en svag bas, såsom ett alkalimetallkarbonat, t ex kalium- eller natriumkarbonat. 35 När X är Br omsättes lA-dibrombensen I med 2,2,2- -trifluoretoxidjonen i en starkt polär lösningsmedels- 463 418 10 15 20 25 30 35 6 blandning vid en temperatur av upp till återflödes- temperaturen för lösningen i närvaro av koppar(I)- eller koppar(II)-jon för att åstadkomma den önskade pro- dukten II med gott utbyte. 2,2,2-trifluoretoxidjonen erhålles från motsvarande alkohol genom reaktion med en stark bas, såsom natriumhydroxid eller företrädes- vis natriumhydrid. Lämpliga lösningsmedelsblandningar inbegriper dimetylsulfoxid, N,N-dimetylacetamid och företrädesvis N,N-dimetylformamid, var och en med ca 10-50 % och företrädesvis ca 20 % 2,2,2-trifluoretanol.

Koppar(I)jon åstadkommes t ex med en koppar(I)halogenid, såsom koppar(I)jodid eller koppar(I)bromid. Koppar(II)- jon åstadkommas t ex genom koppar(II)bromid, koppar(II)- sulfat eller koppar(II)acetat.

I steg (2) acetyleras den l,4-bis(2,2,2-trifluor- etoxi)bensen(II) som framställes i det första steget genom omsättning under milda betingelser med ett acetyleringsmedel, såsom acetylklorid eller ättiksyra- anhydrid, i närvaro av en Lewis-syrakatalysator, såsom tennklorid, järnklorid eller företrädesvis aluminium- klorid. Acetyleringen genomföres i ett lämpligt oreak- tivt lösningsmedel, såsom ett klorerat kolväte, såsom diklormetan, trikloretylen eller 1,2-dikloretan, dietyl- eter, tetrahydrofuran och liknande. Oväntat åstadkommer denna reaktion höga utbyten av den önskade acetofenonen (III).

Reaktionssteget (3)(a) är en enkel klorering av mellanprodukten III i ett lämpligt lösningsmedel, såsom etylacetat, ett klorerat kolväte eller företrädesvis i ättiksyralösning. Denna reaktion genomföres vid en moderat temperatur, företrädesvis 50-60°C.

Produkten IV kan isoleras om så önskas eller kan kloreringen fortsättas såsom i steg (3)(b) för att ge mellanprodukten V genom tillsats av ett buffrande medel (t ex ett acetatsalt, såsom natriumacetat, och 1) 10 15 20 25 30 35 9465 418 7 höja temperaturen något, t ex till 80-lOO°C, under fort- satt klorering. .

Reaktionen i steg (3)(c) genomföres lämpligast genom tillsats av acetofenonen III till en kall lös- ning av en alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetall-' hydroxid (såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller kalciumhydroxid), som har mättats med klor till pH 7 (vilket bildar den motsvarande hypokloriten). Reaktionen underlättas därefter genom värmning av reaktionsbland- ningen. Ett mycket högt utbyte av den önskade 2,5-bis- (2,2,2-trifluoretoxi)bensoesyran VI erhålles.

I steget (3)(d) omvandlas syran till motsvarande acylklorid genom reaktion med en oorganisk syraklorid, såsom tionylklorid, fosfortriklorid eller fosforpenta- klorid (företrädesvis fosfortriklorid) vid återflöde med eller utan lämpligt oreaktivt lösningsmedel, såsom bensen eller toluen eller ett halogenerat kolväte.

Steg (4) i förfarandet kan genomföras direkt från den mättade diamin-2-(aminometyl)piperidinen eller in- direkt från den oreducerade diamin-2-(aminometyl)pyri- dinen. Sålunda kan 2-aminometylpiperidin omsättas med trikloracetofenonprodukten från steg (3)(b) eller kan föreningen 2-aminometylpyridin omsättas med triklor- acetofenonprodukten V från steg (3)(b). I vardera fal- let fortskrider reaktionen lätt utan yttre värmning i ett inert lösningsmedel, såsom toluen, bensen, iso- propylalkohol, cyklohexan och liknande. Reaktionen fort- skrider särskilt lätt och med höga utbyten när den oreducerade diaminen omsättes i en blandning av toluen och cyklohexan.

När förfarandets slutsteg genomföres med utgångs- punkt frân syrakloridprodukten VII i steg (3)(d) genom- föres det även direkt från 2-(aminometyl)-piperidin eller indirekt från 2-(aminometyl)pyridin. Syraklorid- produkten från steg 3(d) omsättes genom uppvärmning i 463 418 10 15 20 25 30_ 35 8 ett oreaktivt lösningsmedel, såsom glym, bensen, toluen eller dietyleter (företrädesvis glym). Alternativt kan 2-aminometylpyridin omsättas med syrakloridprodukten från steg (3)(d) i närvaro av ett oreaktivt lösnings- medel, såsom toluen eller bensen, Denna blandning upp-D 1.) värmes vid återflöde i närvaro av en syraaccceptor (t ex en tertiär amin, såsom trietylamin). Addukten som erhålles från reaktionen mellan en 2-(aminomety1)pyri- din och antingen föreningen V eller VII reduceras till den önskade produkten VIII genom katalyttsk hydrering i närvaro av platinaoxid eller (företrädesvis) platina på kol. Det för denna reaktion använda lösningsmedlet är metanol eller en lägre alkansyra, såsom (och före- trädesvis) isättiksyra och det föredragna temperaturom- rådet är 15-30°C. När ättiksyra används är den erhållna produkten flecainide-acetat. 3 Följande exempel illustrerar förfarandena enligt uppfinningen och framställningen av mellanprodukterna och är inte avsedda att begränsa uppfinningens omfång, sådant det beskrivs ovan.

EXEMPEL 1 Steg(l)i.förfarandet: A = SOZEEB och X = OH Till en blandning av 2,42 mol (334,4 9) kalium- karbonat, 2,2 mol (5lO,6 g) 2,2,2-trifluorety1trifluor- metansulfonat i 1,02 liter aceton sättes en lösning av 1,0 mol (110 g) hydrokinon i 1,1 liter aceton, lång- samt under en period av 2 h. Reaktionsblandningen upp- värmes därefter under återflöde i 24 h, indunstas och 2 liter kloroform och 2 liter vatten tillsättes till återstoden. Kloroformskiktet separeras, vattenskiktet tvättas 2 gånger med 1 liter kloroform och den kombi- nerade kloroformlösningen tvättas med 1 liter vatten.

Kloroformlösningen torkas över magnesiumsulfat och kon- centreras därefter under vakuum. Hexan tillsättes till återstoden och den fasta produkten uppsamlas genom 10 15 20 25 30 35 465 4-18 9 filtrering och tvättas med hexan. Ytterligare material uppsamlas från de koncentrerade återstoderna. Ett ut- byte av 88 %, 241 g 1,4-bis(2,2,2-trifluoretoxi)bensen, emp 7s-77°c, erhålles.

EXEMPEL 2 Steg (1): A = Na och X = Br Till 0,20 mol (9,6 9) 50 % natriumhydrid i 40 ml N,N-dimetylformamid sättes 40 ml 2,2,2-trifluoretanol följt av 0,034 mol (8,0 g) 1,4-dibrombensen och 0,006 mol (1,0 g) koppar(I)jodid. Blandningen uppvärmes vid sin arerflödeerempererur i 4 n, kyls därefter till 2s°c och filtreras. Återstoden tvättas med N,N-dimetylfor- mamid. Lösningen hälls därefter i vatten och fällningen separeras genom filtrering. Produkten löses i dietyl- eter och filtreras och filtratlösningen indunstas för att åstadkomma en fast återstod, vilken tvättas med hexan och torkas. Produkten är 7,3 g (80 %) l,4-bis- (2,2Hærrifluererexnbensen, smp 77-79°c_.

Reaktionen upprepas enligt följande, varvid be- tingelser och proportioner mellan beståndsdelarna varie- ras och man använder koppar(II)bromid som katalysator: till en blandning av 4,8 g natriumhydrid i 40 ml N,N- -dimetylformamid sättes 20 ml (27,4 g) 2,2,2-trifluor- etanol. Till denna blenaﬁnq sättes 0,034 mel (s,ø 9)' 1,4- -dibrombensen och 1,0 g koppar(II)bromid. Beaktions- blandningen uppvärmes vid ca l00°C_i ca 2 h, kyles där- efter med isvatten. Surgöring med klorvätesyra och filtrering ger 9,2 g (99 %) vit fast l,4-bis(2,2,2)-tri- fluoretoxi)bensen. Strukturen bekräftas med infraröd- spektralanalys.

EXEMEL 3 _ Steg (2) med användning av ättiksyraanhydrid som acety- leringsmedel _ Till en blandning av 2,43 mol (324 g) aluminium- klorid i 648 ml diklormetan sättes en lösning.av 0,88 mol 463 418 10 15 20 25 30 35 10 (274 g) 1,4-bis(2,2,2-trifluoretoxi)bensen och 0,97 mol (92 ml) ättiksyraanhydrid i 880 ml diklormetan under en period av 3 h medan temperaturen hålles över 0°C.

Reaktionsblandningen uppvärmes därefter till sin åter- flödestemperatur och omröres vid återflöde i 5 h. Reak- tionens förlopp följs med tunnskiktskromatografi. Reak- tionsblandningen koncentreras i ett isbad och is och 10 % klorvätesyra tillsättes långsamt för att sönder- dela aluminiumkloridkomplexet. Temperaturen på reaktions- blandningen får inte överstiga 25°C. Den organiska fasen separeras och tvättas l gång med 2 liter 10 % klorväte- syra och därefter med 2 liter vatten. Den samanslagna vattenfasen extraheras med flera liter diklormetan.

Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas därefter för att åstadkomma en fuktig åter- stod. Hexan tillsättes till återstoden och det resul- terande fastämnet uppsamlas genom filtrering och tvät- tas med hexan. Efter torkning erhålles 250 g ljusgul kristallin 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)acetofenon. utbyte: är eo %, amp är 84-s6°c.

EXEMPEL 4 En förstoring av försöket i exempel 3 Till en blandning av 4367 g (32,75 mol) aluminium- klorid och 8,8 liter diklormetan vid 0°C sättes grad- vis en lösning av 3267 g 1,4-bis(2,2,2-trifluoretoxi)- bensen och 1,399 kg (l3,7 mol) ättiksyraanhydrid i 1,3 liter diklormetan. Reaktionstemperaturen hålls vid 5-l0°C medan blandningen omröres i ca 16 h. Reaktions- blandningen uppvärmes därefter till sin återflödestempe- ratur och hålls under återflöde i 4 h. Reaktionsbland- ningen surgöres därefter med 8,76 kg 10 % klorvätesyra.

Is tillsättes till blandningen för att hålla tempera- turen under 20°C. Det organiska skiktet separeras och vattenskikten extraheras flera gånger med diklormetan.

De organiska skikten torkas och indunstas därefter för 'Vu 10 15 20 25 30 35 463 418 ll att ge en återstod, vilken söndermals med hexan för .att ge en gul fast produkt. Två produktomgångar erhål- les, vilket ger ett totalt utbyte av 3,088 kg 2,5-bis- (2,2,2-trifluoretoxi)acetofenon, smp 84-88°C, utbyte sz t. I EXEMPEL 5 Steg (2) med användning av acetylklorid som acetyle- ringsmedel Till en blandning av 0,022 mol (2,8 9) aluminium- klorid och 100 ml 1,2-dikloretan sättes droppvis vid 2s°c en lösning av o,o2o moi (5,6 g) 1,4-b1e(2,2,2- -trif1uoretoxi)bensen och 0,022 mol (1,7 g) acetylklo- rid i 20 ml 1,2-dikloretan. Efter omröring i 4 h tvät- tas reaktionsblandningen med isvatten och klorväte och det organiska skiktet torkas. Indunstning ger en återstod som omkristalliseras ur hexan för att ge 4,1 g (71 %) ljusgula nålar av 2,5-bis(2,2,2-trifluor- etoxi)acetofenon (vilket varieras genom infrarödspektral- analys).

EXEMPEL 6 Steg (3)(a) En blandning av 0,25 mol (79,l g) 2,5-bis(2,2,2- -trifluoretoxi)acetofenon i 150 ml ättiksyra uppvärmes till 50°C. Klorgas bubblas in i lösningen och tempera- turen ökar gradvis till 55°C. Klortillsatshastigheten justeras för ett halla temperaturen via ss-6o°c. Efter ca 75 min börjar temperaturen sjunka (vilket visar att ingen klorering äger rum). Den totala mängden tillsatt klor är 35,5 g. Den resulterande produkten är 2,5-bis- (2,2,2-trif1uoretoxi)a,owﬁkloracetofenon.

EXEMEL 7 Steg (3)(b) Till produkten från föregående exempel (utan iso- lering eller rening) sättes 0,35 mol (28,7 g) natrium- acetat. Temperaturen ökar till ca 80°C och lösningen 465 418 10 15 20 25 30 35 12 uppvärmes till 85°C. Klortillsatsen återupptages och temperaturen ökar till l00°C. Efter ca 20 min har den teoretiska klormängden upptagits och blandningen hålls i en blandning av is och vatten. Fällningen som bildas uppsamlas genom filtrering, tvättas med vatten, löses i diklormetan och torkas. Indunstning ger en återstod som söndermales med hexan för att ge ett vitt fastämne.

Ett utbyte av 94 g (90 %) 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)- a,a,a-trikloracetofenon, smp 45-48°C, erhålles.

EXEMEL 8 Steg (3)lc) Till en lösning av 7,3 mol (292 g) natriumhydroxid i 600 ml vatten sättes is för att bringa den totala volymen till 1,75 liter. Klorgas får passera in i lösningen medan temperaturen hålls under 10°C tills den är neutral mot lackmus och 2,19 mol (87,6 g) natriumhydroxid, löst i 200 ml vatten, tillsättes.

Den kombinerade lösningen värme till so°c een 0,73 mel (230 g) 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)acetofenon tillsät- tes långsamt. Reaktionsblandningen omröres under upp- värmning tills en exoterm reaktion börjar vid ca 7500 och hålls därefter vid ca 80°C genom kylning. Bland- ningen omröres i ca 16 h vid ca 80-90°C, medan reak- tionsgraden mäts medelst tunnskiktskromatografi. över- skottet av hypoklorit förstörs därefter genom tillsats av 75 g natriumvätesulfit i 250 ml vatten och blandningen kyls till ca 25°C och surgöres omsorgsfullt med 10 % klorvätesyra. Den ljusgula fasta produkten uppsamlas medelst filtrering, tvättas med vatten och torkas.

- Ett 94,5 % utbyte av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)bensoe- syra, emp 120-122°c, erhålles.

EXEMPEL 9 steg (s) (a) Till en lösning av 0,688 mol (219 g) 2,5-bis-(2,2,2- -trifluoretoxi)bensoesyra i 657 ml bensen sättes l,376M vy; 10 15 20 25 30 35 4-63 418 13 (100 ml) tionylklorid långsamt under 1 h medan man värmer till ca 60°C. Blandningen uppvärms därefter under åter- flöde i ca 8 h och indunstas därefter för att ge den önskade produkten, 2,5-bis-(2,2,2-trifluoretoxi)bensoe- syraklorid, som en återstod. Strukturen verifieras I medelst infrarödspektralanalys.

EXEMPEL lO Steg (4) genomfört i två reaktioner med utgångspunkt från mellanprodukten V Till en lösning av 0,05 mol (2l,0 g) 2,5-bisê(2,2,2- -trifluoretoxi)-a,a,u-trikloracetofenon i 60 ml toluen sättes droppvis en lösning av 0,055 mol (6,0 g) 2-amino- metylpyridin i 50 ml cyklohexan och 10 ml toluen. Reak-' tionen är exoterm och en fällning bildas omedelbart.

Ytterligare toluen och cyklohexan tillsättes för att ge en blandningskonsistens som medgör omröring och om- röringen fortsättes i 2 h vid ca 25°C. Fastämnet sepa- reras därefter genom filtrering, tvättas med en bland- ning av toluen och cyklohexan och torkas för att ge ett vitt fastämne. Produkten är 2,5-bis(2,2,2-trifluor- etoxi)-N-(2-pyridylmetyl)bensamid, smp 104-l06°C, 17,8 g, 89 % utbyte.

En blandning av 0,33 mol (l34,7 g) 2,5-bis(2,2,2- -trifluoretoxi)-N-(2-pyridylmetyl)bensamid, 1,347 liter isättiksyra och 13,5 g 5 % platina på kol reduceras i en Parr-apparat vid ett tryck av 13,6 kp väte vid rums- temperatur. Reaktionen är fullständig på 6-7 h. Reak- tionsblandningen filtreras och katalysatorn tvättas med isopropylalkohol. Lösningen och tvättvätskorna indunstas för att ge en återstod. Hexan tillsättes till återstoden och det resulterande vita fastämnet uppsamlas och om- kristalliseras ur en blandning av aceton och hexan. Ett 71 % utbyte av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-N-(2-piperi- dylmetyl)bensamidacetat, smp 150-l52°C, erhålles. Genom koncentration av den återstående vätskan erhålles ytter- 465 418 10 15 20 25 30 35 14 ligare 18 % produkt som en andra produktomgâng med en smp av 148-l50°C.

EXEMEL ll Steg (4) genomfört i en enkelreaktion med utgångspunkt från mellanprodukten V - Till en lösning av 0,01 mol (4,l9 g) 2,5-bis- -(2,2,2-trifluoretoxi)-a,a,a-trikloracetofenon i 50 ml isopropylalkohol sättes 0,01 mol (1,2 g) 2-aminometyl- piperidin. Blandningen blir gradvis fast under en period av 30 min. Blandningen får sätta sig i ca 16 h, varefter 0,01 M ättiksyra och 5 ml isopropylalkohol tillsättes och lösningen värms för att upplösa allt fastämnet.

Vid kylning erhålles 3,0 g vitt fast ämne. Filtratet indunstas och återstoden omkristalliseras ur isopropyl- alkohol för att ge ytterligare produkt som ett vitt fast ämne. Produkten är 2,5-bis-(2,2,2-trif1uoretoxi)- -N-(2-piperidylmetyl)bensamidacetat enligt dess infra- röd- och kärnmagnetiska resonansspektra..

EXEMPEL 12 Steg (4) genomfört i tvâ reaktioner med utgångspunkt från mellanprodukten VII Till en blandning av 0,77 mol (83,3 g) 2-aminometyl- pyridin, 0,77 mol (lO6,7 ml) trietylamin och 300 ml ben- sen sättes 0,70 mol (236 g) 2,5-bis-(2,2,2-trifluoretoxi)- bensoesyraklorid i 472 ml bensen under en period av 1 h.

Reaktionsblananingen omröres 1 ca 16 h via 2s°c, hålls under âterflöde i l h och tvättas därefter 2 ggr med 2 liter vatten. Vattenfasen tvättas med 2 liter ben- sen och de kombinerade organiska faserna torkas över magnesiumsulfat, varefter de indunstas under vakuum.

Omkristallisation ur en blandning av bensen och hexan ger 240 g, 86 %, vitaktig 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)- a -N-(z-pyriaylmetynbensamia, smp 1oo-1o2°c.

En blandning av 0,33 mol (134,7 g) 2,5-bis(2,2,2- i -trifluoretoxi)-N-(2-pyridylmetyl)bensamid, 1,347 liter isättiksyra och 13,5 g 5 % platina på kol reduceras i 10 463 418 15 en Parr apparat vid ett tryck av ca 4,54 kp väte vid rumstemperatur. Reaktionen är avslutad på 6-7 h.

Reaktionsblandningen filtreras och katalysatorn tvät- tas med isopropylalkohol. Lösningen och tvättvätskorna indunstas för att ge en återstod. Hexan tillsättes till återstoden och det resulterande vita fastämnet uppsamlas och omkristalliseras ur en blandning av aceton och hexan. Ett 71 % utbyte av 2,5-bis(2,2,2- -trifluoretoxi)-N-(2-piperidylmetyl)bensamidacetat, smp 150-l52°C, erhålles. Genom att koncentrera den återstående vätskan erhålles ytterligare 18 % produkt som en andra produktomgång med en smp av 148-l50°C.

Claims

1. 463 418 10 16 PATENTKRAV Acetofenon med formeln CB CF3CH2O OCH CF3 vari B är -CHCl2.