DK167062B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen - Google Patents

Description

i DK 167062 B1

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen 1,4-bis(2,2,2-trifluor-ethoxy)benzen.

5 Det er fra GB patentskrift nr. 1 143 481 og US patentskrift nr. 3 719 687 kendt at fremstille lignende forbindelser under anvendelse af fluorholdige sulfonater. Det har nu overraskende vist sig, at l,4-bis(2,2,2-trifluor-ethoxy)benzen kan fremstilles i bedre udbytte ved fremit) gangsmåden ifølge opfindelsen, ved hvilken man omsætter 1.4- dibrombenzen med et alkyleringsmiddel med formlen CF^CHUjO-A, hvor A er et alkalimetal, i nærværelse af cupro- eller cupriioner i et stærkt polært opløsningsmiddel.

15 1.4- Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen, der er kendt fra US patent nr. 4 071 524, er velegnet til brug ved fremstilling af det kendte antiarrhytmiske middel 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid (flecainid) 20 og salte deraf ud fra brom- eller hydroxylsubstituerede benzener.

Den antiarrhytmiske forbindelse, flecainid, dens salte og en fremgangsmåde til fremstilling deraf er beskrevet i US 25 patentskrift nr. 3 900 481. Den har følgende formel CF3CH2°^gj-C-N-CH2—CnJ VI11 'SVxoch2cf3

Flecainid kan også fremstilles som beskrevet i det føl-35 gende ud fra 1,4-dibrombenzen. En sådan fremgangsmåde er at foretrække frem for den kendte fremgangsmåde på grund af forskellige praktiske fordele, f.eks. de relativt lave DK 167062 B1 2 omkostninger for udgangsmaterialerne, den lette udøvelse af de deri indgående enhedsoperationer og de forholdsvis høje udbytter af det ønskede produkt.

5

Denne fremgangsmåde omfatter følgende trin, hvor første trin er fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

(1) Omsætning af en forbindelse med formlen 10

Br

X

Br 15 med et hensigtsmæssigt alkyleringsmiddel med formlen cf3ch2o-a 20 hvori A er et alkalimetal til opnåelse af forbindelsen med formlen

25 CFCHO

X

OCH2CF3 30 (2) acetylering i nærværelse af en Lewis-syrekataly sator til opnåelse af en substitueret acetophe-non med formlen 0

II

35 CF3CH2°x^/CCH3 {XT 111 OCHjCF, DK 167062 B1 3 (3) enten (a) chlorering af den substituerede acetophenon til dannelse af den tilsvarende α,α-dichlor- 5 acetophenon med formlen 9 ' iv CF-CH 0 CCHC1 3 2 C12 XOCH2CF3 (b) tilsætning af en pufrende base og yderligere chlorering til opnåelse af den tilsvarende 15 o,a,o,-trichloracetophenon med formlen 0

t V

CF,CH,0 CCC1,

X

xoch2cf3 eller 25 (c) omsætning af den substituerede acetophenon med hypochlorit til dannelse af den tilsvarende benzoesyre med formlen 0

30 CF CH O JL

3 2 VI

X

xoch2cf3 og 35 DK 167062 B1 4 (d) omsætning af syren med et uorganiske syre-chlorid til opnåelse af syrechloridet med formlen 0

5 II

CF3CH2°X-/CC1 VII

vOCH2CF3 og derpå 10 (4) omsætning af produktet fra trin 3(b) eller trin 3(d) enten med 2-(aminomethyl)piperidin 15 til dannelse af det ønskede produkt i ét trin eller med 2-(aminomethyl)pyridin 20 efterfulgt af reduktion til dannelse af det tønskede produkt, som fri base eller eventuelt i form af acetatsaltet deraf.

25 30 35 DK 167062 B1 5

Totalprocessen følger reaktionsskemaet:

O

I! 5 Br OCH CF0 CF-CHLO ^CCH_ (¾ — ro) -- Yof '—, (i) (2)

Br I II OCH2CF3 111 OCH2CF3 10 (3)(a) 0 V ° (3) (c) |1 li CFoCH_0 CCC10 CF,CH O CCHCl- .. ’ ^ ^ ^ v 'NsOCH2CF3 iv X'och2cf3 (4) 20 o o il i!

— CF.,CKL O CC1 CF,CrL,0 COH

Λ§( -J

25 vil xoch2cf3 VI xoch2cf3 l-f VIII -?* 30 35 DK 167062 Bl 6 1,4-Dibrombenzen I omsættes hensigtsmæssigt med 2,2,2-trifluorethoxidionen i en stærk polær opløsningsmiddel-blanding ved en temperatur på op til tilbagesvalingstemperaturen for opløsningen i nærværelse af cupro- eller 5 cupriioner til opnåelse af det ønskede produkt II i godt udbytte. 2,2,2-trifluorethoxid opnås fra den tilsvarende alkohol ved omsætning med en stærk base, såsom natriumhydroxid eller foretrukkent natriumhydrid. Egnede opløsningsmiddelblandinger omfatter dimethylsulfoxid, N,N-di-10 methylacetamid og foretrukkent Ν,Ν-dimethylformamid, hver med ca. 10 til 50%, og foretrukkent ca. 20%, 2,2,2-tri-fluorethanol. Cuproionen tilvejebringes f.eks. ved hjælp af et cuprohalogenid, såsom cuproiodid eller cuprobromid. Cupriionen tilvejebringes f.eks. med cupribromid, cupri-15 sulfat eller cupriacetat.

Det efterfølgende eksempel forklarer fremgangsmåden iføl ge opfindelsen nærmere.

20 EKSEMPEL 1 A = Na

Til 0,20 mol (9,6 g) 50%'s natriumhydrid i 40 ml N,N-di-25 methylformamid sættes 40 ml 2,2,2-trifluorethanol efterfulgt af 0,034 mol (8,0 g) 1,4-dibrombenzen og 0,006 mol (1,0 g) cuproiodid. Blandingen opvarmes ved tilbagesvalingstemperaturen i 4 timer, afkøles derpå til ca. 25 °C og filtreres. Resten vaskes med Ν,Ν-dimethylformamid. Op-30 løsningen udhældes derpå i vand, og bundfaldet fraskilles ved filtrering. Produktet opløses i diethylether og filtreres, og filtratopløsningen inddampes til opnåelse af en fast rest, som vaskes med hexan og tørres. Produktet er 7,3 g (80%) 1,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen, smp.

35 77 til 79 °C.

DK 167062 B1 7

Omsætningen gentages derpå som følger, idet man varierer betingelser og forhold mellem bestanddelene og anvender cupribromid som katalysator: til en blanding af 4,8 g na-triumhydrid i 40 ml N,N-dimethylformamid sættes 20 ml 5 (27,4 g) 2,2,2-trifluorethanol. Til denne blanding sættes 0,034 mol (8,0 g) 1,4-dibrombenzen og 1,0 g cupribromid. Reaktionsblandingen opvarmes ved ca. 100 °C i to timer, hvorpå der afskrækkes med isvand. Syrning med saltsyre og filtrering giver 9,2 g (99%) hvidt fast stof 1,4-10 bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen. Strukturen bekræftes ved iR-spektralanalyse.

Følgende eksempel belyser den nyttige virkning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen i sammenligning med en 15 kendt proces, idet fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan give et bedre udbytte.

EKSEMPEL 2 20 Til en blanding af 2,42 mol (334,4 g) kaliumcarbonat, 2,2 mol (510,6 g) 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonat i 1,02 liter acetone sættes en opløsning af 1,0 mol (110 g) hydroguinon i 1,1 liter acetone langsomt i løbet af 2 timer. Derpå opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer, reak-25 tionsblandingen inddampes, og der sættes til resten 2 liter chloroform og 2 liter vand. Chloroformlaget fraskilles, det vandige lag vaskes to gange med 1 liter chloroform, og den kombinerede chloroformopløsning vaskes med 1 liter vand. Chloroformopløsningen tørres over magnesium-30 sulfat og koncentreres derpå under vakuum. Der sættes hexan til resten, og det faste produkt samles ved filtrering og vaskes med hexan. Yderligere materiale opnås fra de koncentrerede rester. Der opnås et udbytte på 88%, 241 g 1,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen, smp. 75-77 °C.

35

Claims (1)

1. DK 167062 B1 8 Patentkrav : Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen 1,4-bis-5 (2,2,2-trifluorethoxy)benzen med formlen CF^CH_0 X 10 och2cf3 11 kendetegnet ved, at man omsætter 1,4-dibrom-15 benzen med formlen 20 med et alkyleringsmiddel med formlen cf3ch2o-a 25 hvor A et alkalimetal, i nærværelse af cupro- eller cu-priioner i et stærkt polært opløsningsmiddel. 30 35