SE447992B - Forfarande for framstellning av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-n-(2-piperidylmetyl)bensamid - Google Patents

Forfarande for framstellning av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-n-(2-piperidylmetyl)bensamid

Info

Publication number
SE447992B
SE447992B SE8002003A SE8002003A SE447992B SE 447992 B SE447992 B SE 447992B SE 8002003 A SE8002003 A SE 8002003A SE 8002003 A SE8002003 A SE 8002003A SE 447992 B SE447992 B SE 447992B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
bis
trifluoroethoxy
mixture
product
reaction
Prior art date
Application number
SE8002003A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8002003L (sv
Inventor
C M Leir
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of SE8002003L publication Critical patent/SE8002003L/sv
Publication of SE447992B publication Critical patent/SE447992B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

. fø- 447 992 i närvaro av en Lewis-syrakatalysator för att åstadkomma 10 den substituerade acetofenonen 2,5-bis(2,2,2-trifluor- etoxi)acetofenon med formeln I »° CF3CH2O e CCH3 ' v 15 OCHZCF3 (2) alternativt 20 (a) klorering av den substituerade acetofenonen i ättiksyra för att bilda den motsvarande u,a-dik1oro- acetofenonen 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-a,a-dikloro- acetofenon med formeln fi . 25 CFBCHZO CCHCIZ OCH2CF3 30 och (b) tillsättning av en buffrande bas och ytterligare klorering för att åstadkomma 2,5-bis(2,2,2-trif1uor- etoxi)-a,a,a-trikloroacetofenon med formeln 447 992 O CF3CH2O CCCl3_ OCH2CP3 eller (c) omsättning av den substituerade acetofenonen 10 med hypoklorit för att bilda den motsvarande bensoe- syran 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)bensoesyra med formeln O cr cuo ”i 15 3 2 COH OCHZCFB och 20 (d) omsättning av syran med en oorganisk syraklo- rid för att åstadkomma syrakloriden med formeln O H CF3CH2O Ccl 25 \ OCH2CF3_ och därefter 30 (3) omsättning av produkten från steg 2(b) eller steg 2(d) alternativt med 2-(aminomety1)piperidin 35 för att bilda den önskade produkten i ett steg eller med (3) 447 992 2-(aminometyl)pyridin, därefter reducering för att bilda den önskade pro- dukten, eventuellt som den fria basen.
Det totala förfarandet enligt föreliggande upp- finning följer reaktionsschematt o . H ocH2cF3 cr-Bcnzo ccus ,Q * :O --1 <1) \ I ocnzcrs III ocnzcr3 (2) (a) “ v ° 'm (c: CH20_ ccd13 cF3cH2o_ ccaclz _ 2 (ba C) y_ \;oc1¶2c1.='3 f E! ocn2CP3 o Ö i: " cçl cF3cn2o COH (2) (a) (___ óc1-12cF3 Yi ocH2CfÉ3 Utgângsföreningen II framställs lämpligen genom omsättning av en förening med formeln 10 15' 20 25 30 35 447 992 IH X vari Xzn är desamma och väljs bland OH och Br, med ett lämpligt alkyleringsmedel med formeln CF3CH O-A 2 vari A är -SOZCF3 eller en alkalimetall.
Härvid är A lämpligen -SO2CF3 när X är OH och reaktanterna uppvärms tillsammans i ett lösningsmedel, såsom aceton eller N,N-dimetylformamid, och i närvaro av en bas, företrädesvis en svag bas, såsom ett alkali- metallkarbonat, t ex kalium- eller natriumkarbonat.
När X är Br omsättes 1,4-dibrombensen I med 2,2,2- -trifluoretoxidjonen i en starkt polär lösningsmedels- blandning vid en temperatur av upp till återflödes- temperaturen för lösningen i närvaro av koppar(I)- eller koppar(II)-jon för att åstadkomma den önskade pro- dukten II med gott utbyte. 2,2,2-trifluoretoxidjonen erhålles från motsvarande alkohol genom reaktion med en stark bas, såsom natriumhydroxid eller företrädes- vis natriumhydrid. Lämpliga lösningsmedelsblandningar inbegriper dimetylsulfoxid, N,N-dimetylacetamid och företrädesvis N,N-dimetylformamid, var och en med ca 10-50 % och företrädesvis ca 20 % 2,2,2-trifluoretanol.
Koppar(I)jon åstadkommes t ex med en koppar(I)halogenid, såsom koppar(I)jodid eller koppar(I)bromid. Koppar(II)- jon åstadkommes t ex genom koppar(II)bromid, koppar(II)- sulfat eller koppar(II)acetat.
I steg (1) enligt uppfinningen acetyleras 1,4- -bis(2,2,2-trifluoretoxi)bensen (II) genom omsättning under milda betingelser med ett acetyleringsmedel, såsom acetylklorid eller ättiksyraanhydrid, i närvaro av en Lewis-syrakatalysator, såsom tennklorid, järn- 10 15 20 25 30 35 447 992 6 klorid eller företrädesvis aluminiumklorid. Acetyleringen _genomföres i ett lämpligt oreaktivt lösningsmedel, såsom ett klorerat kolväte, såsom diklormetan, triklor- etylen eller 1,2-dikloretan, dietyleter, tetrahydro- furan och liknande. Oväntat åstadkommer denna reaktion höga utbyten av den önskade acetofenonen (III).
Reaktionssteget (2)(a) är en enkel klorering av mellanprodukten III i ett lämpligt lösningsmedel, såsom etylacetat, ett klorenat kolväte eller företrädesvis i ättiksyralösning. Denna reaktion genomföres vid en moderat temperatur, företrädesvis 50-60°C.
Produkten IV kan isoleras om så önskas eller kan kloreringen fortsättas såsom i steg (2)(b) för att ge mellanprodukten V genom tillsats av ett buffrande medel (t ex ett acetatsalt, såsom natriumacetat, och höja temperaturen något, t ex till 80-l0O°C, under fort- satt klorering.
Reaktionen i steg (2)(c) genomföres lämpligast genom tillsats av acetofenonen III till en kall lös- ning av en alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetall- hydroxid (såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller kalciumhydroxid), som har mättats med klor till pH 7 (vilket bildar den motsvarande hypokloriten). Reaktionen underlättas därefter genom värmning av reaktionsbland- ningen. Ett mycket högt utbyte av den önskade 2,5-bis- (2,2,Zätrifluoretoxi)bensoesyran VI erhålles.
I steget (2)(d) omvandlas syran till motsvarande acylklorid genom reaktion med en oorganisk syraklorid, såsom tionylklorid, fosfortriklorid eller fosforpenta- klorid (företrädesvis fosfortriklorid) vid återflöde med eller utan lämpligt oreaktivt lösningsmedel, såsom bensen eller toluen eller ett halogenerat kolväte.
Steg (3) i förfarandet kan genomföras direkt från den mättade diamin-2-(aminometyl)piperidinen eller in- direkt från den oreducerade diamin-2-(aminometyl)pyri- _ dinenJ Sålunda kan 2-aminometylpiperidin omsättas med trikloracetofenonprodukten från steg (2)(b) eller 10 15 20 25 30 35 447 992 7 kan föreningen 2-aminometylpyridin omsättas med triklor- _aoetofenonprodukten V från steg (2)(b), I vardera fal- let fortskrider reaktionen lätt utan yttre värmning i ett inert lösningsmedel, såsom toluen, bensen, iso- propylalkohol, oyklohexan och liknande. Reaktionen fort- skrider särskilt lätt och med höga utbyten när den oreducerade diaminen omsättes i en blandning av toluen och cyklohexan.
När förfarandets slutsteg genomföres med utgångs- punkt från syrakloridprodukten VII i steg (2)(d) genom- föres det även direkt från 2-(aminometyl)-piperidin eller indirekt från 2-(aminometyllpyridin. Syraklorid- produkten från steg 2(d) omsättes_genom uppvärmning i ett oreaktivt lösningsmedel, såsom glym, bensen, toluen eller dietyleter (företrädesvis glym). Alternativt kan 2-aminometylpyridin omsättas med syrakloridprodukten från steg (2)Kd) i närvaro av ett oreaktivt lösnings- medel, såsom toluen eller bensen. Denna blandning upp- värmes vid återflöde i närvaro av en syraaccceptor (t ex en tertiär amin, såsom trietylamin). Addukten som erhålles från reaktionen mellan en 2-(aminometyl)pyri- din och antingen föreningen V eller VII reduceras till den önskade produkten VIII genom katalyttsk hydrering i närvaro av platinaoxid eller (företrädesvis) platina på kol. Det för denna reaktion använda lösningsmedlet är metanol eller en lägre alkansyra, såsom (och före- trädesvis) isättiksyra och det föredragna temperaturom- rådet är 15-30°C. När ättiksyra används är den erhållna produkten flecainide-acetat.
Följande exempel illustrerar förfarandena enligt uppfinningen och framställningen av mellanprodukterna och är inte avsedda att begränsa uppfinningens omfång, sådant det beskrivs ovan.
Framställning av utgângsföreningen: A = SOZQEB och X = OH Till en blandning av 2,42 mol (334,4 9) kalium- karbonat, 2,2 mol (5lO,6 g) 2,2,2-trifluoretyltrifluor- metansulfonat i 1,02 liter aceton sättes en lösning av 10 15 20 25 30 35 _ ...___ 447 992 8 1,0 mol (110 9) hydrokinon i 1,1 liter aceton, lång- samt under en period,av 2 h. Reaktionsblandningen upp- värmes därefter under âterflöde i 24 h, indunstas och 2 liter kloroform och 2 liter vatten tillsättes till âterstodenl Kloroformskiktet separeras, vattenskiktet tvättas 2 gånger med 1 liter kloroform och den kombi- nerade kloroformlösningen tvättas med l liter vatten.
Kloroformlösningen torkas över magnesiumsulfat och kon- centreras därefter under vakuum. Hexan tillsättes till återstoden och den fasta produkten uppsamlas genom filtrering och tvättas med hexan. Ytterligare material uppsamlas från de koncentrerade âterstoderna. Ett ut- byte av 88 %, 241 g 1,4-bis(2,2,2-trifluoretoxi)bensen, smp 75-77°C, erhålles. 4 Framställning av utgàngsföreningen: A = Na och X = Br Till o,2o mol (9,6 g) so % natriumhyaria 1 4o m1 N,N-dimetylformamid sättes 40 ml 2,2,2-trifluoretanol följt av 0,034 mol (8,0 g) 1,4-dibrombensen och 0,006 mol (1,0 g) koppar(I)jodid. Blandningen uppvärmes vid sin återflöaestempeiatur 1 4 h, kyls därefter till 2s°c och filtreras. Återstoden tvättas med N,N-dimetylfor- mamid. Lösningen hälls därefter i vatten och fällningen separeras genom filtrering. Produkten löses i dietyl- eter och filtreras och filtratlösningen indunstas för att åstadkomma en fast återstod, vilken tvättas med hexan och torkas. Produkten är 7,3 g (80 %) 1,4-bis- (2,z,2-urifiuøretoxi)bensen, smp 77-79°c.
Reaktionen upprepas enligt följande, varvid be- tingelser och proportioner mellan beståndsdelarna varie- ras och man använder koppar(II)bromid som katalysator: till en blandning av 4,8 g natriumhydrid i 40 ml N,N- -dimetylformamid sättes 20 ml (27,4 g) 2,2,2-trifluor- etanol. lill denna.blamdfing sättes 0,034 mol (8,0 g)'1,4- -dibrombensen och 1,0 g koppar(II)bromid. Reaktions- blandningen uppvärmes vid ca 100°C i ca 2 h, kyles där- efter med isvatten. Surgöring med klorvätesyra och IS 10 15 20 25 30 35 447 992 9 filtrering ger 9,2 g (99 %) vit fast l,4-bis(2,2,2)-tri- fluoretoxi)bensen. Strukturen bekräftas med infraröd- ' spektralanalys.
EXEMPEL 1 I _ Steg (1) med användning av ättiksyraanhydrid'som'aEety- leringsmedel U * will en blandning av 2,43 mol (324 g) aluminium- klorid i 648 ml diklormetan sättes en lösning av 0,88 mol (274 g) 1,4-bis(2,2,2-trifluoretoxi)bensen och 0,97 mol (92 ml) ättiksyraanhydrid i 880 ml diklormetan under en period av 3 h medan temperaturen hâlles över O°C.
Reaktionsblandningen uppvärmes därefter till sin äter- flödestemperatur och omröres vid återflöde i 5 h. Reak- tionens förlopp följs med tunnskiktskromatografi. Reak- tionsblandningen koncentreras i ett isbad och is och 10 % klorvätesyra tillsättes långsamt för att sönder- dela aluminiumkloridkomplexet. Temperaturen pâ reaktions- blandningen får inte överstiga 25°C. Den organiska fasen separeras och tvättas l gång med 2 liter 10 % klorväte- syra och därefter med 2 liter vatten. Den sammanslagna vattenfasen extraheras med flera liter diklormetan.
Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas därefter för att åstadkomma en fuktig åter- stod. Hexan tillsättes till återstoden och det resul- terande fastâmnet uppsamlas genom filtrering och tvät- tas med hexan. Efter torkning erhålles 250 g ljusgul kristallin 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)acetofenon. utbytet är so %, smp är 84-86°c.
EäEMPEL 2 En förstoring av försöket i^ekempelïl Till en blandning av 4367 g (32,75 mol) aluminium- klorid och 8,8 liter diklormetan vid O°C.sättes grad- vis en lösning av 3267 g 1,4-bis(2,2,2-trif1uoretoxi)- bensen och 1,399 kg (l3,7 mol) ättiksyraanhydrid i 1,3 liter diklormetan. Reaktionstemperaturen hålls vid 5-l0°C medan blandningen omröres i ca 16 h. Reaktions- blandningen uppvärmes därefter till sin âterflödestempe- 10 15 20 25 30 35 447 992 10 ratur och hålls under återflöde i 4 h. Reaktionsbland- _ningen surgöres därefter med 8,76 kg 10 % klorvätesyra Is tillsättes till blandningen för att hålla tempera- turen under 20°C. Det organiska skiktet separeras och vattenskikten extraheras flera gånger med diklormetan.
De organiska skikten torkas och indunstas därefter för att ge en återstod, vilken söndermals med hexan för att ge en gul fast produkt. Två produktomgångar erhål- les, vilket ger ett totalt utbyte av 3,088 kg 2,5-bis- (2,2,2-trifluoretoxi)acetofenon, smp 84-88°C, utbyte 82 %.
EXEMDEL 3 Steg (1) med användning av acetylklorid som acetyle- nå; Till en blandning av 0,022 mol (2,8 g) aluminium- klorid och 100 ml 1,2-dikloretan sättes droppvisfvid 2s°c en iösning av o,o2o mol (5,6 g) 1,4-b1s(2,á,2- -trifluoretoxi)bensen och 0,022 mol (1,7 g) acetylklo- rid i 20 ml 1,2-dikloretan. Efter omröring i 4 h tvät- tas reaktionsblandningen med isvatten och klorväte och det organiska skiktet torkas. Indunstning ger en återstod som omkristalliseras ur hexan för att ge 4,1 g (71 %) ljusgula nålar av 2,5-bis(2,2,2-trifluor- etoxi)acetofenon (vilket varieras genom infrarödspektral- analys).
EXEMPEL 4' steg (ä) E) En blandning av 0,25 mol (79,l g) 2,5~bis(2,2,2- -trifluoretoxi)acetofenon i 150 ml ättiksyra uppvärmes till 50°C. Klorgas bubblas in i lösningen och tempera- turen ökar gradvis till 55°C. Klortillsatshastigheten justeras för att hålla temperaturen vid 55-60°C. Efter ca 75 min börjar temperaturen sjunka (vilket visar att ingen klorering äger rum). Den totala mängden tillsatt klor är 35,5 g. Den resulterande produkten är 2,5-bis- (2,2,2-trifluoretoxi)d,oflfikloracetofenon.
(D) 10 15 20 25 30 35 447 992 11 EXEMEL 5 steg 1210:) Till produkten från föregående exempel (utan iso- lering eller rening) sättes 0,35 mol 128,7 9) natrium- acetat. Temperaturen ökar till ca 80°C och lösningen uppvärmes till 85°C. Klortillsatsen återupptages och temperaturen ökar till l0O°C. Efter ca 20 min har den teoretiska klormängden upptagits och blandningen hålls i en blandning av is och vatten. Fällningen som bildas uppsamlas genom filtrering, tvättas med vatten, löses i diklormetan och torkas. Indunstning ger en återstod som söndermales med hexan för att ge ett vitt fastämne.
Ett utbyte av 94 g (90 %) 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)- a,a,a-trikloracetofenon, smp 45-48°C, erhålles.
EXEMPEL 6 steg (2)@c) Till en lösning av 7,3 mol (292 g) natriumhydroxid i 600 ml vatten sättes volymen till 1,75 liter. Klorgas får passera in i is för att bringa den totala lösningen medan temperaturen hålls under 10°C tills den är neutral mot lackmus och 2,19 mol (87,6 g) natriumhydroxid, löst i 200 ml vatten, tillsättes.
Den kombinerade lösningen värms till 50°C och 0,73 mol (230 g) 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)acetofenon tillsät- tes långsamt. Reaktionsblandningen omröres under upp- värmning tills en exoterm reaktion börjar vid ca 75°C och hålls därefter vid ca 80°C genom kylning. Bland- ningen omröres i ca 16 h vid ca 80-90°C, medan reak- tionsgraden mäts medelst tunnskiktskromatografi. Över- skottet av hypoklorit förstörs därefter genom tillsats av 75 g natriumvätesulfit i 250 ml vatten och blandningen kyls till ca 25°C och surgöres omsorgsfullt med 10 % klorvätesyra. Den ljusgula fasta produkten uppsamlas medelst filtrering, tvättas med vatten och torkas.
Ett 94,5 % utbyte av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)bensoe- syra, smp 120-122°c, erhålles. 447 992 10 15 20 25 30 35 12 EXEMPEL_7 _Steg (2ï(d) Till en lösning av 0,688 mol (219 g) 2,S-bis-(2,2,2- -trifluoretoxi)bensoesyra i 657 ml bensen sättes 1,376M (100 ml) tionylklorid långsamt under 1 h medan man värmer till ca 60°C. Blandningen uppvärms därefter under åter- flöde i ca 8 h och indunstas därefter för att ge den önskade-produkten, 2,5-bis-(2,2,2-trifluoretoxi)bensoe- syraklorid, som en återstod. Strukturen verifieras medelst infrarödspektralanalys.
EXEMPEL É Steg (3) genomfört i tvâ reaktioner med utgångspunkt från mellanprodukten V I Till en lösning av 0,05 mol (2l,0 g) 2,5-bis-(2,2,2- -trifluoretoxi)-a,a,a-trikloracetofenon 1 60 ml toluen sättes droppvis en lösning av 0,055 mol (6,0 g) 2-amino- metylpyridin i 50 ml cyklohexan och l0 ml toluen. Reak-' tionen är exoterm och en fällning bildas omedelbart.
Ytterligare toluen och cyklohexan tillsättes för att ge en blandningskonsistens som medgör omröring och om- röringen fortsättes i 2 h vid ca 25°C. Fastämnet sepa- reras därefter genom filtrering, tvättas med en bland- ning av toluen och cyklohexan och torkas för att ge ett vitt fastämne. Produkten är É,5-bis(2,2,2-trifluor- etøxi)-N-(2-pyriaylmetyl)bensamia, smp 104-1oe°c, 17,8 g, 89 % utbyte.
En blandning av 0,33 mol (l34,7 g) 2,5-bis(2,2,2- -trifluoretoxi)-N-(2-pyridylmetyl)bensamid, 1,347 liter isättiksyra och 13,5 g 5 % platina på kol reduceras i en Parr-apparat vid ett tryck av 13,6 kp väte vid rums- temperatur. Reaktionen är fullständig på 6-7 h. Reak- tionsblandningen filtreras och katalysatorn tvättas med isopropylalkohol. Lösningen och tvättvätskorna indunstas för att ge en återstod. Hexan tillsättes till återstoden och det resulterande vita fastämnet uppsamlas och om- kristalliseras ur en blandning av aceton och hexan. Ett 71 % utbyte av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-N-(2-piperi- UU 10 15 20 25 30 35 447 992 13 dylmetyl)bensamidacetat, smp l50-l52°C, erhålles. Genom koncentration av den återstående vätskan erhålles ytter- ~ ligare 18 % produkt som en andra produktomgäng med en smp av 148-l50°C.
ExEmEL 9 _ Steg (3) genomfört i'en enkelreaktion med utgångspunkt från mellagprodukten'V Till en lösning av 0,01 mol (4,l9 g) 2,5-bis- -(2,2,2-trifluoretoxi)-a,a,d-trikloracetofenon i 50 ml isopropylalkohol sättes 0,01 mol (1,2 g) 2-aminometyl- piperidin. Blandningen blir gradvis fast under en period av 30 min. Blandningen får sätta sig i ca l6 h, varefter 0,01 M ättiksyra och 5 ml isopropylalkohol tillsättes och lösningen värms för att upplösa allt fastämnet.
Vid kylning erhålles 3,0 g vitt fast ämne. Filtratet indunstas och återstoden omkristalliseras ur isopropyl- alkohol för att ge ytterligare produkt som ett vitt fast ämne. Produkten är 2,5-bis-(2,2,2-trífluoretoxi)- -N-(2-piperidylmetyl)bensamidacetat enligt dess infra- röd- och kärnmagnetiska resonansspektra.
EXEMPEL 10 Steg f3) genomfört i tvâ'reaktioner med utgångspunkt från mellanErodukten'VII Till en blandning av 0,77 mol (83,3 g) 2-aminometyl- pyridïn, 0,77 mol (l06,7 ml) trietylamin och 300 ml ben- sen sättes 0,70 mol (236 g) 2,5-bis-(2,2,2-trifluoretoxi)- bensoesyraklorid i 472 ml bensen under en period av 1 h.
Reaktionsblandningen omröres 1 ca l6 h vid 25°C, hålls under âterflöde i l h och tvättas därefter 2 ggr med 2 liter vatten. Vattenfasen tvättas med 2 liter ben- sen och de kombinerade organiska faserna torkas över magnesiumsulfat, varefter de indunstas under vakuum.
Omkristallisation ur en blandning av bensen och hexan ger 240 g, 86 %, vitaktig 2,5-bis(2,2,2-trif1uoretoxi)- -N-(z-pyriaylmetynbensamia, smp 1oo-1o2°c. ' En blandning av 0,33 mol (l34,7 g) 2,5-bis(2,2,2- -trifluoretoxi)-N-(2-pyridylmetyl)bensamid, 1,347 liter isättiksyra och 13,5 g 5 % platina på kol reduceras i 10 447 992 14 en Parr apparat vid ett tryck av ca 4,54 kp väte vid * rumstemperatur. Reaktionen är avslutad på 6-7 h. Éeaktionsblandningen filtreras och katalysatorn tvät- tas med isopropylalkohol. Lösningen och tvättvätskorna indunstas för att ge en återstod. Hexan tillsättes till återstoden och det resulterande vita fastämnet uppsamlas och omkristalliseras ur en blandning av aceton och hexan. Ett 71 % utbyte av 2,5-bis(2,2,2- -trifluoretoxi)-N-(2-píperidylmetyl)bensamidacetat, smp 150-15200, erhålles. Genom att koncentrera den återstående vätskan erhålles ytterligare 18 % produkt [JU som en andra produktomgâng med en smp av 148-150°C.

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 447 992 15 PATENTKRAV Förfarande för framställning av en förening med formeln o H cF3cH2o N | c-N-cu ' 2 N ' H ocH2cF3 k ä n n e t e c k n a t av (l) acetylering av 1,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)bensen i närvaro av en Lewisësyrakatalysator för att åstadkomma 2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)acetofenon, (2) alternativt _ (a) klorering av den sübstituerade acetofenonen i ättiksyra för att bilda 2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)- a,a-dikloroacetofenon och (b) tillsättning av en buffrande bas och ytter- ligare klorering för att åstadkomma 2,5-bis(2,2,2-tri- fluoroetoxi)-u,a,u-trikloracetofenon, eller (c) omsättning av den substituerade acetofenonen med hypoklorit för att bilda 2,5-bis(2,2,2-trifluor- etoxi)bensoesyra, och (d) omsättning av syran med en oorganisk klorid för att åstadkomma syrakloriden, (3) och därefter omsättning av produkten från steg (2) (b) eller steg (2) (d) alternativt med 2-aminome- tylpiperidin för att bilda den önskade produkten i ett steg eller med 2-aminometylpyridin och därefter redu- cering för att bilda den önskade produkten, eventuellt_ som den fria basen.
SE8002003A 1979-03-19 1980-03-14 Forfarande for framstellning av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-n-(2-piperidylmetyl)bensamid SE447992B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2133279A 1979-03-19 1979-03-19
US2133179A 1979-03-19 1979-03-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8002003L SE8002003L (sv) 1980-09-20
SE447992B true SE447992B (sv) 1987-01-12

Family

ID=26694559

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8002003A SE447992B (sv) 1979-03-19 1980-03-14 Forfarande for framstellning av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-n-(2-piperidylmetyl)bensamid
SE8401554A SE447993B (sv) 1979-03-19 1984-03-21 Forfarande for framstellning av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-n-(2-piperidylmetyl)bensamid
SE8401555A SE463260B (sv) 1979-03-19 1984-03-21 Acetofenonderivat
SE8901533A SE463419B (sv) 1979-03-19 1989-04-27 Acetofenonderivat
SE8901532A SE463418B (sv) 1979-03-19 1989-04-27 Acetofenonderivat

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8401554A SE447993B (sv) 1979-03-19 1984-03-21 Forfarande for framstellning av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-n-(2-piperidylmetyl)bensamid
SE8401555A SE463260B (sv) 1979-03-19 1984-03-21 Acetofenonderivat
SE8901533A SE463419B (sv) 1979-03-19 1989-04-27 Acetofenonderivat
SE8901532A SE463418B (sv) 1979-03-19 1989-04-27 Acetofenonderivat

Country Status (14)

Country Link
JP (8) JPH01125339A (sv)
CA (1) CA1137486A (sv)
CH (1) CH643829A5 (sv)
DE (1) DE3010195A1 (sv)
DK (3) DK167062B1 (sv)
ES (1) ES489629A0 (sv)
FR (7) FR2454438A1 (sv)
GB (2) GB2045760B (sv)
IE (1) IE49558B1 (sv)
IL (1) IL59623A (sv)
IT (1) IT1195262B (sv)
NL (1) NL191486C (sv)
PT (1) PT70967A (sv)
SE (5) SE447992B (sv)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2519979A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylsulfones
FR2519980A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de sulfonylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes
FR2519974A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Rhone Poulenc Spec Chim Procede d'acylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes
FR2519975A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylcetones
FR2525589A1 (fr) 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylcetones
FR2525588A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de phenylcetones a partir d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes et de composes aliphatiques ou aromatiques trihalogenomethyles
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
US4675448A (en) * 1985-02-13 1987-06-23 Ethyl Corporation Chlorination process
FR2579591B1 (fr) * 1985-03-29 1988-10-14 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de derives pentafluoroethoxy et pentafluoroethylthiobenzeniques
FR2579594B1 (fr) * 1985-03-29 1987-06-05 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de trifluoroethoxy ou trifluoroethylthiobenzenes
NZ219913A (en) * 1986-04-25 1990-08-28 Riker Laboratories Inc Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto
DE3786037T2 (de) * 1986-04-25 1993-11-25 Abbott Lab Tracer zur Benutzung in immunologischen Fluoreszenz-Polarisationsverfahren zum Nachweis von Flecainid.
DE3644798A1 (de) * 1986-12-31 1988-07-14 Hoechst Ag Neue nitrohaloalkoxybenzole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2640262B1 (fr) * 1988-12-14 1991-05-31 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de cetones aryliques trifluoroethoxylees
US6316627B1 (en) 1997-04-21 2001-11-13 Fine Tech Ltd. Process for the preparation of flecainide
IL120715A (en) 1997-04-21 2000-07-16 Finetech Ltd Process for the preparation of (2,2,2,-trifluoroethoxy)benzoic acids
IL121288A (en) 1997-07-11 2000-10-31 Finetech Ltd Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide
US7196197B2 (en) 2003-09-17 2007-03-27 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof
JP4894226B2 (ja) * 2005-10-31 2012-03-14 Ｄｉｃ株式会社 ハイドロキノン骨格を有する含フッ素液晶化合物の製造方法
CN117326927A (zh) * 2023-09-28 2024-01-02 清源创新实验室 一种2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539642A (en) * 1967-07-19 1970-11-10 Geigy Chem Corp 2-phenyl-2-(1-naphthyl)acetamides
US3772304A (en) * 1969-10-30 1973-11-13 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-isoquinolines and processes for their preparation
US3655728A (en) 1970-07-22 1972-04-11 Riker Laboratories Inc N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof
US3719687A (en) * 1970-07-22 1973-03-06 Riker Laboratories Inc N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof
US3967949A (en) * 1973-06-18 1976-07-06 Eli Lilly And Company Fluoroalkoxyphenyl-substituted nitrogen heterocycles as plant stunting agents
US4169108A (en) * 1973-08-16 1979-09-25 Sterling Drug Inc. 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols
US3900481A (en) * 1974-04-01 1975-08-19 Riker Laboratories Inc Derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4005209A (en) * 1974-04-01 1977-01-25 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides
US4013670A (en) * 1974-04-01 1977-03-22 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of pyrrolidine and piperidine
IL49803A (en) * 1975-06-28 1979-11-30 Fisons Ltd Preparation of pyrogallol
DE2616478C2 (de) * 1976-04-14 1986-05-22 Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel, Biocide und Kosmetika
JPS6023656B2 (ja) * 1976-09-02 1985-06-08 川研フアインケミカル株式会社 アルコキシ芳香族化合物の製造方法
US4097481A (en) * 1976-11-08 1978-06-27 Riker Laboratories, Inc. Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea

Also Published As

Publication number Publication date
FR2468590B1 (sv) 1983-09-23
IT1195262B (it) 1988-10-12
IT8020746A0 (it) 1980-03-18
JPH01125341A (ja) 1989-05-17
JPH0251906B2 (sv) 1990-11-08
SE8401554D0 (sv) 1984-03-21
JPH0149695B2 (sv) 1989-10-25
ES8104227A1 (es) 1981-04-01
NL191486B (nl) 1995-04-03
JPH01104043A (ja) 1989-04-21
IE49558B1 (en) 1985-10-30
DK79891D0 (da) 1991-04-30
FR2468576A1 (fr) 1981-05-08
DK164857B (da) 1992-08-31
JPH022869B2 (sv) 1990-01-19
JPH01125343A (ja) 1989-05-17
DE3010195A1 (de) 1980-10-02
JPH01125344A (ja) 1989-05-17
JPH01125339A (ja) 1989-05-17
JPH0251908B2 (sv) 1990-11-08
CH643829A5 (de) 1984-06-29
GB2097000B (en) 1983-11-30
JPH01125342A (ja) 1989-05-17
FR2468570B1 (sv) 1983-03-11
SE8901532D0 (sv) 1989-04-27
DK122290D0 (da) 1990-05-17
DK122290A (da) 1990-05-17
DK164857C (da) 1993-01-18
SE463418B (sv) 1990-11-19
FR2468570A1 (fr) 1981-05-08
SE463260B (sv) 1990-10-29
FR2468571B1 (sv) 1983-03-11
SE8901533D0 (sv) 1989-04-27
IE800549L (en) 1980-09-19
JPH0372212B2 (sv) 1991-11-18
IL59623A (en) 1983-07-31
SE8901532L (sv) 1989-04-27
DE3010195C2 (sv) 1990-10-25
NL191486C (nl) 1995-08-04
FR2454438B1 (sv) 1982-07-23
DK79891A (da) 1991-04-30
JPH01104045A (ja) 1989-04-21
SE8002003L (sv) 1980-09-20
SE463419B (sv) 1990-11-19
FR2468569B1 (sv) 1983-03-11
FR2468569A1 (fr) 1981-05-08
SE8401555L (sv) 1984-03-21
ES489629A0 (es) 1981-04-01
GB2045760A (en) 1980-11-05
SE8401555D0 (sv) 1984-03-21
JPH01104044A (ja) 1989-04-21
JPH022870B2 (sv) 1990-01-19
DK112180A (da) 1980-09-20
GB2097000A (en) 1982-10-27
GB2045760B (en) 1983-05-11
SE447993B (sv) 1987-01-12
JPH0339498B2 (sv) 1991-06-14
FR2468590A1 (fr) 1981-05-08
CA1137486A (en) 1982-12-14
FR2468591A1 (fr) 1981-05-08
JPH0251907B2 (sv) 1990-11-08
NL8001551A (nl) 1980-09-23
DK167062B1 (da) 1993-08-23
PT70967A (en) 1980-04-01
IL59623A0 (en) 1980-06-30
SE8401554L (sv) 1984-03-21
FR2454438A1 (fr) 1980-11-14
SE8901533L (sv) 1989-04-27
FR2468591B1 (sv) 1983-07-22
FR2468576B1 (sv) 1983-01-21
FR2468571A1 (fr) 1981-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE447992B (sv) Forfarande for framstellning av 2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxi)-n-(2-piperidylmetyl)bensamid
JPS6055509B2 (ja) ピペリジン誘導体およびその製造法
US4617396A (en) Process for the preparation of derivatives of piperidine
US4684733A (en) Process for the preparation of intermediates of derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4650873A (en) Process for the preparation of a derivative of piperidine
US4642384A (en) Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine
IE49559B1 (en) Process for the preparation of 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene
JP3116171B2 (ja) ピラゾール誘導体の製法及びその中間体並びにその製法
JPS6357429B2 (sv)
BR102024008006A2 (pt) Composto 1-halo-7-metiltricosano, e, processos para preparar um composto 17-metilalcano e um composto 1-halo-7-metiltricosano
US2784137A (en) Haloacetylbenzenesulfonazides and use thereof
JPH0662469B2 (ja) ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタノールの製造法
JP2531228B2 (ja) ビフェニル誘導体およびその製造法
JPH02117630A (ja) ハロゲン化エチルベンゼンの製造法
JPS5813562A (ja) スルホニルケトンブロマイド系化合物およびその製造法
JPS61233647A (ja) ２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパン−１−カルボン酸の製造法
JPS62270565A (ja) １，２，４−トリアゾリン−５−オン類及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8002003-5

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8002003-5

Format of ref document f/p: F