CN105367585B - 左氧氟沙星杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种左氧氟沙星杂质的制备方法。该制备方法是将左氧羧酸与N‑甲基乙二胺盐酸盐、三乙胺在二甲亚砜中回流，经洗涤柱层析得到高纯度的左氧氟沙星杂质Ⅰ；将杂质Ⅰ与乙酸酐在甲酸中共热，经洗涤柱层析得到高纯度的左氧氟沙星杂质Ⅱ。该发明具有合成路线短，操作简便，所得杂质产物纯度高，可应用于左氧氟沙星杂质对照品研究等特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，左氧氟沙星，特别涉及一种左氧氟沙星杂质的制备方法。
背景技术
左氧氟沙星（levofloxacin）是氧氟沙星的左旋体，具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点。左氧氟沙星的原研厂家为日本第一株式会社，在1993年首先于日本上市，剂型为片剂，现在已经在美国、英国、包括中国在内的多国上市。目前国内上市的左氧氟沙星制剂有片剂、注射剂、水针等剂型。
根据日本厚生省的左氧氟沙星公开资料中报道，左氧氟沙星在制备及贮存过程中，有可能因氧化降解产生杂质Ⅰ和杂质Ⅱ，结构如下图所示：
，
杂质Ⅰ 杂质Ⅱ
虽然已有资料公开左氧氟沙星的杂质Ⅰ和杂质Ⅱ，但是它们的制备方法国内外尚无公开报道。
由于氧化降解反应在左氧氟沙星制备及贮存过程中普遍发生，因此对杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的相关研究可以用于左氧氟沙星生产中的杂质的定性及定量分析，从而可以对后续的左氧氟沙星的质量研究提供技术支持，为提高左氧氟沙星的质量标准，保障人民群众安全用药具有积极的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成路线短，操作简便，所得杂质产物纯度高的左氧氟沙星杂质的制备方法，为提高左氧氟沙星原料药的质量提供保证。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种左氧氟沙星杂质的制备方法，包括杂质Ⅰ、杂质Ⅱ的制备，其特征在于具体步骤如下：
（1）将N-甲基乙二胺二盐酸盐混悬于二甲亚砜和三乙胺中，搅拌1.5h，过滤，滤液中加入左氧羧酸，加热至50-60oC，反应1.5h，得到反应液；
（2）将步骤（1）中所得反应液蒸除溶剂，加入乙醇，搅拌析出固体，过滤，取滤液蒸干，加入二氯甲烷，搅拌析出固体，过滤得到固体，固体利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到杂质Ⅰ；
（3）将杂质Ⅰ溶解于甲酸中，加入乙酸酐，50-60oC，反应1.5h，得到反应液；
（4）向步骤（3）中所得反应液中加入纯化水搅拌，蒸除溶剂，残留物用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，再用水和丙酮重结晶得到杂质Ⅱ。
进一步地，步骤（1）所述的N-甲基乙二胺二盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1：4~6，N-甲基乙二胺二盐酸盐与左氧羧酸的摩尔比为1：0.8~1.2。
进一步地，步骤（1）所述的N-甲基乙二胺二盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1：4；N-甲基乙二胺二盐酸盐与左氧羧酸的摩尔比为1：0.8。
进一步地，步骤（3）中所述的杂质Ⅰ、甲酸、乙酸酐的摩尔比为1：30：2.2。
进一步地，步骤（4）中所述的重结晶溶剂为水：丙酮=1:2。
本发明的有益效果为：
本发明提供了制备左氧氟沙星杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的新方法，该方法简单，容易操作，所得产品纯度高（都达99.5%以上），可以直接用来做杂质对照品。
附图说明
图1为本发明实施例1中左氧氟沙星杂质Ⅰ的色谱图。
图2为本发明实施例1中左氧氟沙星杂质Ⅱ的色谱图。
图3为本发明实施例2中左氧氟沙星杂质Ⅰ的色谱图。
图4为本发明实施例2中左氧氟沙星杂质Ⅱ的色谱图。
图5为本发明实施例3中左氧氟沙星杂质Ⅰ的色谱图。
图6为本发明实施例3中左氧氟沙星杂质Ⅱ的色谱图。
具体实施方式
下面以具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于本实施例。
实施例1
取N-甲基乙二胺盐酸盐2g(13.6mmol)于50ml烧瓶中，加入12ml二甲亚砜，三乙胺5.46g(54.4mmol)，搅拌1.5h。搅拌完毕，过滤，固体用6ml二甲亚砜洗涤，合并滤液和洗液，加入左氧羧酸3.09g(10.9mmol)，升温，保持反应温度在50~60 oC，反应1.5h。反应完毕，旋蒸蒸除溶剂，得到棕色油状物，向油状物中加入10ml乙醇，搅拌30min，析出棕色固体，过滤，收集滤液。将滤液蒸干，加入15ml二氯甲烷，搅拌析出黄色固体，过滤得到固体。固体利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到杂质Ⅰ为白色固体1.6g，收率43%。
通过HPLC法对本发明方法制备的杂质Ⅰ进行检测，谱图如图1所示，通过面积归一化法计算本发明的杂质Ⅰ纯度达到99.5%以上。
取杂质Ⅰ0.67g（2mmol），置于10ml烧瓶中，加入甲酸2.8g（60mmol），乙酸酐0.45g（4.4mmol），升温，保持温度50-60oC，反应1.5h。反应完毕，冰浴条件下滴加纯化水5ml，室温搅拌30min，得淡黄色液体，旋蒸蒸除溶剂，得到淡黄色油状物。油状物利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到淡黄色固体0.36g。加入5ml水，加热至45 oC搅拌至溶解，滴加10ml丙酮，缓慢降温析出淡黄色固体，过滤，干燥得杂质Ⅱ0.24g，收率31%。
通过HPLC法对本发明方法制备的杂质Ⅱ进行检测，谱图如图2所示，通过面积归一化法计算本发明的杂质Ⅱ纯度达到99.5%以上。
实施例2
取N-甲基乙二胺盐酸盐2g(13.6mmol)于50ml烧瓶中，加入12ml二甲亚砜，三乙胺6.83g(68mmol)，搅拌1.5h。搅拌完毕，过滤，固体用6ml二甲亚砜洗涤，合并滤液和洗液，加入左氧羧酸3.85g(13.6mmol)，升温，保持反应温度在50~60 oC，反应1.5h。反应完毕，旋蒸蒸除溶剂，得到棕色油状物，向油状物中加入10ml乙醇，搅拌30min，析出棕色固体，过滤，收集滤液。将滤液蒸干，加入15ml二氯甲烷，搅拌析出黄色固体，过滤得到固体。固体利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到杂质Ⅰ为白色固体1.71g，收率36.8%。
通过HPLC法对本发明方法制备的杂质Ⅰ进行检测，谱图如图3所示，通过面积归一化法计算本发明的杂质Ⅰ纯度达到99.5%以上。
取杂质Ⅰ0.67g（2mmol），置于10ml烧瓶中，加入甲酸2.8g（60mmol），乙酸酐0.45g（4.4mmol），升温，保持温度50-60oC，反应1.5h。反应完毕，冰浴条件下滴加纯化水5ml，室温搅拌30min，得淡黄色液体，旋蒸蒸除溶剂，得到淡黄色油状物。油状物利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到淡黄色固体0.47g。加入7ml水，加热至45 oC搅拌至溶解，滴加14ml丙酮，缓慢降温析出淡黄色固体，过滤，干燥得杂质Ⅱ0.35g，收率45%。
通过HPLC法对本发明方法制备的杂质Ⅱ进行检测，谱图如图4所示，通过面积归一化法计算本发明的杂质Ⅱ纯度达到99.5%以上。
实施例3
取N-甲基乙二胺盐酸盐2g(13.6mmol)于50ml烧瓶中，加入12ml二甲亚砜，三乙胺8.19g(81.6mmol)，搅拌1.5h。搅拌完毕，过滤，固体用6ml二甲亚砜洗涤，合并滤液和洗液，加入左氧羧酸4.62g(16.3mmol)，升温，保持反应温度在50~60 oC，反应1.5h。反应完毕，旋蒸蒸除溶剂，得到棕色油状物，向油状物中加入10ml乙醇，搅拌30min，析出棕色固体，过滤，收集滤液。将滤液蒸干，加入15ml二氯甲烷，搅拌析出黄色固体，过滤得到固体。固体利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到杂质Ⅰ为白色固体1.49g，收率32.1%。
通过HPLC法对本发明方法制备的杂质Ⅰ进行检测，谱图如图5所示，通过面积归一化法计算本发明的杂质Ⅰ纯度达到99.5%以上。
取杂质Ⅰ0.67g（2mmol），置于10ml烧瓶中，加入甲酸2.8g（60mmol），乙酸酐0.45g（4.4mmol），升温，保持温度50-60oC，反应1.5h。反应完毕，冰浴条件下滴加纯化水5ml，室温搅拌30min，得淡黄色液体，旋蒸蒸除溶剂，得到淡黄色油状物。油状物利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到淡黄色固体0.4g。加入6ml水，加热至45 oC搅拌至溶解，滴加12ml丙酮，缓慢降温析出淡黄色固体，过滤，干燥得杂质Ⅱ0.31g，收率40%。
通过HPLC法对本发明方法制备的杂质Ⅱ进行检测，谱图如图6所示，通过面积归一化法计算本发明的杂质Ⅱ纯度达到99.5%以上。
Claims (5)
1.一种左氧氟沙星杂质的制备方法，包括杂质Ⅰ、杂质Ⅱ的制备，其特征在于具体步骤如下：
（1）将N-甲基乙二胺二盐酸盐混悬于二甲亚砜和三乙胺中，搅拌1.5h，过滤，滤液中加入左氧羧酸，加热至50-60oC，反应1.5h，得到反应液；
（2）将步骤（1）中所得反应液蒸除溶剂，加入乙醇，搅拌析出固体，过滤，取滤液蒸干，加入二氯甲烷，搅拌析出固体，过滤得到固体，固体利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到杂质Ⅰ；
（3）将杂质Ⅰ溶解于甲酸中，加入乙酸酐，50-60oC，反应1.5h，得到反应液；
（4）向步骤（3）中所得反应液中加入纯化水搅拌，蒸除溶剂，残留物用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，再用水：丙酮重结晶得到杂质Ⅱ。
2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的N-甲基乙二胺二盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1：4~6，N-甲基乙二胺二盐酸盐与左氧羧酸的摩尔比为1：0.8~1.2。
3.根据权利要求1或2所述的左氧氟沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的N-甲基乙二胺二盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1：4；N-甲基乙二胺二盐酸盐与左氧羧酸的摩尔比为1：0.8。
4.根据权利要求1所述的左氧氟沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的杂质Ⅰ、甲酸、乙酸酐的摩尔比为1：30：2.2。
5.根据权利要求1所述的左氧氟沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的重结晶溶剂为水：丙酮=1:2。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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Inventor after: Wang Peng Inventor after: Zhang Tao Inventor after: Dong Xu Inventor after: Liu Wenkun Inventor after: Liu Haiping Inventor after: Qi Lin Inventor after: Xu Wendong Inventor before: Wang Peng Inventor before: Zhang Tao Inventor before: Cao Peng Inventor before: Liu Wenkun Inventor before: Liu Haiping |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: Preparation of levofloxacin impurity Effective date of registration: 20211202 Granted publication date: 20171117 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zibo branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013861 |
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Date of cancellation: 20220719 Granted publication date: 20171117 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zibo branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013861 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of impurities in levofloxacin Effective date of registration: 20231206 Granted publication date: 20171117 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20171117 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |