JP2008519842A5 - - Google Patents
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(関連出願の相互参照)
本出願は、2004年11月11日出願の米国仮特許出願第60/626,961号の優先権を主張しており、これは参考として、その全体が本明細書に援用される。
本出願は、2004年11月11日出願の米国仮特許出願第60/626,961号の優先権を主張しており、これは参考として、その全体が本明細書に援用される。
(発明の分野)
本発明は、その多くは7位がオキシム置換複素環アルキル置換基で置換されている8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン、および関連化合物を提供し、これらは抗菌活性を有している。ここに提供されるある種の化合物は、強力な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有している。ここに提供される特定の化合物はまた原核生物のDNA合成および原核生物の増殖の、強力および/または選択的阻害剤でもある。本発明は、一または複数の担体、希釈剤、または賦形剤を含有する薬学的組成物を含む、抗菌組成物を提供する。本発明は唯一の活性因子として、8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を含むか、あるいは8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を一または複数のその他活性因子、例えば一または複数のその他抗菌剤もしくは抗真菌剤と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供する。本発明は、有効量の8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を、微生物感染に罹っているか、または感受性である真核生物に投与することによって、真核生物の微生物感染を治療または防止するための方法を提供する。本発明はまた有効量の8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を適用させることによって、微生物の成長および生存を阻害する方法も提供する。
本発明は、その多くは7位がオキシム置換複素環アルキル置換基で置換されている8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン、および関連化合物を提供し、これらは抗菌活性を有している。ここに提供されるある種の化合物は、強力な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有している。ここに提供される特定の化合物はまた原核生物のDNA合成および原核生物の増殖の、強力および/または選択的阻害剤でもある。本発明は、一または複数の担体、希釈剤、または賦形剤を含有する薬学的組成物を含む、抗菌組成物を提供する。本発明は唯一の活性因子として、8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を含むか、あるいは8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を一または複数のその他活性因子、例えば一または複数のその他抗菌剤もしくは抗真菌剤と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供する。本発明は、有効量の8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を、微生物感染に罹っているか、または感受性である真核生物に投与することによって、真核生物の微生物感染を治療または防止するための方法を提供する。本発明はまた有効量の8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を適用させることによって、微生物の成長および生存を阻害する方法も提供する。
本発明はまた、8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンおよび関連化合物の合成に有用な新規中間体も提供する。本発明はまた、8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンおよび関連化合物の合成法も提供する。
(発明の背景)
抗菌化合物は、細菌、原虫、マイコプラズマ、酵母、および真菌のような微生物の成長および増殖を破壊または抑制できる化合物である。抗菌化合物の作用メカニズムは多様である。しかしながら、それらは一般に次の方法の一つまたは複数によって機能を発揮すると考えられている:細胞壁合成もしくは修復を阻害すること;細胞壁の透過性を変えること;タンパク質合成を阻害すること;または核酸合成を阻害すること。例えば、ベータラクタム系抗菌剤は細菌の必須ペニシリン結合タンパク質(PBP)を阻害するが、このタンパク質は細胞壁合成を担っている。キノロンは、少なくとも部分的に、DNAの合成を阻害することによって機能し、それによって細胞の複製を妨害する。
抗菌化合物は、細菌、原虫、マイコプラズマ、酵母、および真菌のような微生物の成長および増殖を破壊または抑制できる化合物である。抗菌化合物の作用メカニズムは多様である。しかしながら、それらは一般に次の方法の一つまたは複数によって機能を発揮すると考えられている:細胞壁合成もしくは修復を阻害すること;細胞壁の透過性を変えること;タンパク質合成を阻害すること;または核酸合成を阻害すること。例えば、ベータラクタム系抗菌剤は細菌の必須ペニシリン結合タンパク質(PBP)を阻害するが、このタンパク質は細胞壁合成を担っている。キノロンは、少なくとも部分的に、DNAの合成を阻害することによって機能し、それによって細胞の複製を妨害する。
改良型抗菌剤を創造しようと実施された多くの試みの結果は定かではない。実のところ、抗菌活性のスペクトル、細菌耐性の回避、および薬理学の観点において真に臨床的に許容可能なものはほとんど無い。それ故に、広域スペクトル抗菌剤、特に耐性微生物に有効である抗菌剤が今もなお求められている。
病原性細菌は、細菌の酵素(例えばペニシリンおよびセファロスポリンを加水分解するベータラクタマーゼ)による抗生物質の不活性化;排出ポンプを利用した抗生物質の除去;突然変異および遺伝的組換えによる抗生物質標的の修飾(例えばNeiserria gonorrheaのペニシリン−耐性);ならびに外部供給源からの易移動性遺伝子獲得による耐性標的の創造(例えば、Staphylococcus aureusのメチシリン−耐性)を含む、様々なメカニズムにより耐性を獲得することが知られている。バンコマイシン耐性Enterococcus faeciumのようなグラム陽性病原体が存在し、これらは市販の抗生物質の全てに対し、実質的に耐性である。
特に注目する耐性生物としては、メチシリン−耐性およびバンコマイシン−耐性Staphylococcus aureus、ペニシリン−耐性Streptococcus pneumoniae、バンコマイシン−耐性腸球菌、フルオロキノロン−耐性大腸菌、セファロスポリン−耐性好気性グラム陰性桿菌、およびイミペネム−耐性Pseudomonas aeruginosaが挙げられる。これら生物は院内感染の主要原因であり、罹病率および死亡率増加と明らかに関係している。多くの高齢患者および免疫障害患者では、これら病原体の感染リスクが特に高い。それ故に、新規の抗菌剤の開発についての強い医療ニーズはまだ満たされぬままである。
(発明の概要)
本発明は、抗菌活性を有する、式Iおよび式II(以下に示す)の化合物を提供し、かつ8a、9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンおよび関連化合物を包含する。本発明は、強力かつ/または選択的な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有する、式Iおよび式IIの化合物を提供する。本発明はまた、1以上の、式IまたはIIの化合物、あるいは塩、溶媒和物、またはそのような化合物のアシル化プロドラッグのようなプロドラッグ、および1以上の担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含有する組成物を提供する。
本発明は、抗菌活性を有する、式Iおよび式II(以下に示す)の化合物を提供し、かつ8a、9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンおよび関連化合物を包含する。本発明は、強力かつ/または選択的な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有する、式Iおよび式IIの化合物を提供する。本発明はまた、1以上の、式IまたはIIの化合物、あるいは塩、溶媒和物、またはそのような化合物のアシル化プロドラッグのようなプロドラッグ、および1以上の担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含有する組成物を提供する。
本発明はさらに、微生物感染に罹っているか、または感受性である真核生物に式Iまたは式IIの化合物を有効量投与することによって微生物感染、特に細菌および原虫感染を治療および防止する方法を含む。これらの微生物感染としては、例えば大腸菌感染、Staphylococcus感染、Salmonella感染のような細菌感染、およびChlamydia感染のような原虫感染が挙げられる。本発明は特に、ヒトを含む哺乳動物の微生物感染を予防または治療する方法を含むが、魚類、鳥類、は虫類、および両生類を含む他の動物における微生物感染を防止または治療する方法も包含する。
治療方法は、式Iまたは式IIの化合物を単一の活性因子として投与すること、あるいは式Iまたは式IIの化合物を、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、インターフェロンもしくはその他の免疫系調整物、排出ポンプ阻害剤、ベータラクタマーゼ阻害剤、抗炎症剤、または式Iもしくは式IIのその他化合物のような、1以上のその他治療薬と組み合わせて投与することを含む。
本発明はまた、有効量の8a,9−ジヒドロ−4a−H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンまたは関連化合物を適用させることによって微生物の成長および生存を阻害する方法も提供する。本発明は、例えば医療機器または食物の調製に用いる表面上での微生物の成長および生存を、式Iまたは式IIの化合物を含む組成物を適用することによって阻害する方法を含む。
かくして本発明は、式Iおよび式II
R2は水素であるか、またはR2はC1〜C8アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、または(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルチオ、−O(C=O)R10、−(C=O)NR10R11、−O(C=O)NR10R11、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10OR11、−NR10(C=O)R11、−NR10(C=O)OR11、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10(C=S)NR11R12、NR10NR11R12、−SO3R10、−(S=O)OR10、−SO2R13、−SO2NR10R11、=N−OR10、ならびに−NR10SO2R13から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている;ここで各R10、R11、およびR12は独立して水素、C1〜C4アルキル、またはアリールであり、且つR13は独立してC1〜C4アルキルまたはアリールである。
R3は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバマート、C1〜C6アルキルホスフェート、またはC1〜C6アルキルスルホナートであり、それぞれが、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、ならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される、0〜3個の置換基で置換されている。
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−NHNH2、C1〜C2ハロアルキル、もしくはC1〜C2ハロアルコキシであるか;または
R5はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−C1〜C4アルキルヒドラジニル、C2〜C4アルカノイル、またはC1〜C4アルキルエステルであり;それぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノから独立して選択される、0〜3個の置換基で置換される。
R5はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−C1〜C4アルキルヒドラジニル、C2〜C4アルカノイル、またはC1〜C4アルキルエステルであり;それぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノから独立して選択される、0〜3個の置換基で置換される。
R6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、−SO3R10、−SO2R10、−SO2NR10R11であり;このときR10およびR11は上記の定義の通りである。
nは1、2、または3であり;mは1、2、または3であり;pは0または1である。
各RAは独立して(i)、(ii)、または(iii)であり;このとき
(i)は水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノであり、
(ii)はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシC0〜C4アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C6カルボヒドリル、(アリール)C1〜C4アルコキシ、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(ヘテロアリール)C0〜C6カルボヒドリル、C1〜C6アルキルチオ、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13、;=N−OH、または=N−O(C0〜C4アルキル)であり;
(iii)は−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、または−NR10SO2RDであり、このときRDはC1〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、(アリール)C0〜C2アルキル、または(ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであって;このとき(ii)および(iii)はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)OCH3、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換される。
(i)は水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノであり、
(ii)はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシC0〜C4アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C6カルボヒドリル、(アリール)C1〜C4アルコキシ、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(ヘテロアリール)C0〜C6カルボヒドリル、C1〜C6アルキルチオ、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13、;=N−OH、または=N−O(C0〜C4アルキル)であり;
(iii)は−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、または−NR10SO2RDであり、このときRDはC1〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、(アリール)C0〜C2アルキル、または(ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであって;このとき(ii)および(iii)はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)OCH3、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換される。
あるいは、同一の炭素原子に結合した任意の2つのRAは連結してC3〜C7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成でき;N、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
あるいは、異なる炭素原子に結合した任意の2つのRAは連結して、N、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有するC3〜C7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成でき;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
RBは水素またはC1〜C4アルキルである。
R7は水素であるか、またはR7はC1〜C8アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)(C=O)−、モノ−もしくはジ−(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド、C1〜C6アルキルエステル、または(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルチオ、−O(C=O)R10、−(C=O)NR10R11、−O(C=O)NR10R11、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10OR11、−NR10(C=O)R11、−NR10(C=O)OR11、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10(C=S)NR11R12、−NR10NR11R12、−SO3R10、−(S=O)OR10、−SO2R13、−SO2NR10R11、または−NR10SO2R13から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されている。
A8は窒素またはCR8である;このときR8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、もしくは−NHNH2であるか、またはR8はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−C1〜C4アルキルヒドラジニル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシであり、それぞれがヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノから独立して選択される0〜3個の置換基で置換される。
R9はC1〜C8アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、またはフェニルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換される。
本発明は、式Iおよび式IIの化合物の合成に有用な新規中間体を含む。本発明は、中間体を結合させることを含む式Iおよび式IIの化合物の合成方法であって、中間体が、R7が結合段階において、適当なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステルとなるブロモ、ヨード、−O(SO2)CF3、または−N2BF4である式Iまたは式IIの化合物、またはLi、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr、もしくはSnで置換されている化合物である合成方法を提供する。
(発明の詳細な説明)
(化学的説明および用語)
本発明を詳細に記載する前に、本明細書で用いている特定の用語について定義することは有用であろう。本発明の化合物は、一般的には標準的な用語を用いて記載されている。
(化学的説明および用語)
本発明を詳細に記載する前に、本明細書で用いている特定の用語について定義することは有用であろう。本発明の化合物は、一般的には標準的な用語を用いて記載されている。
特定の状況では、式Iおよび式IIの化合物は、立体中心、立体軸等のような1以上の非対称要素、例えば非対称炭素原子を含んでよく、化合物は異なる立体異性体型として存在できる。これら化合物は、例えばラセミ化合物または光学活性型でよい。2以上の非対称要素を持つ化合物の場合、これら化合物はさらにジアステレオマーの混合物でもよい。非対称中心を有する化合物の場合、全ての光学異性体およびそれらの混合物が含まれることが理解されるべきである。これに加えて、炭素−炭素二重結合を持つ化合物は、Z−またはE−型になることがあり、化合物の全ての異性体型が本発明に含まれる。このような状況においては、単一のエナンチオマー、即ち光学活性型は、非対称合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ化合物の分解によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、溶解剤存在下での結晶化のような通常の方法、または、例えばキラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフィーによっても達成できる。
化合物が多様な互変異性型で存在している場合には、本発明はいかなる特定の一つの互変異性体にも限定されることなく、むしろ全ての互変異性体型を含んでいる。
本発明は、本化合物に生じる、あらゆる原子の同位元素を含むものである。同位元素としては、同一原子数を有するが、質量数が異なるような原子が挙げられる。一般的な例を挙げると、これに限定されるものではないが、水素の同位元素はトリチウムおよびジュウテリウムであり、炭素の同位元素は11C、13C、および14Cである。
本明細書の中では変項、例えばA1、R2、R3、R5、R6、R7、A8、およびR9を含む一般式を用いて特定の化合物を記載している。特に指定しない限り、このような式中の各変項は、他の変項から独立して定義されている。従って、ある基が置換、例えば0〜2R*で置換されるとされる場合、前記の基は2つまでのR*基で置換でき、各事象のR*はR*の定義から独立して選択されることになる。また、置換基および/または変項の組合せも、かかる組合せが安定した化合物を生ずるのであれば許容される。基が「オキソ」置換基で置換される場合、カルボニル結合は1つの炭素原子上の2つの水素原子と置き換わる。芳香族基またはヘテロ芳香族基の「オキソ」置換基は、その基の持つ芳香族特性を破壊する(例えばオキソで置換されたピリジルはピリドンである)。
用語「置換された」は、本明細書の中で使用する場合には、指定された元素または基の1以上の任意の水素が、指定された原子の正常な価数を超えないという条件の下に、指定された群からの選択肢で置き換えられることを意味する。置換基がオキソ(即ち=O)のばあい、原子上の2つの水素が置き換えられる。置換基および/または変項の組合せは、かかる組合せが安定した化合物または有用な合成中間体を生ずるのであれば許される。安定した化合物または安定した構造とは、反応混合物からの単離、および続く有効な治療薬への製剤化に耐えられるほど十分に堅牢であることを意味する。特に指定しない限り、置換基はコア構造が命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として掲載される場合には、この置換基のコア構造への結合点がアルキル部分にあると理解しなければならない。
環への置換基の命名に関する例外は、ダッシュ(「−」)または二重結合(「=」)が2文字または記号の間に存在しない形で記載されている場合である。この場合、ダッシュまたは二重結合記号は、置換基の結合点を示すのに用いられる。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、分岐および直鎖型の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。従って、本明細書で用いられる用語C1〜C6アルキルは、1から約6個の炭素原子を有するアルキル基を含む。本明細書の中でC0〜Cnアルキルが他の基と一緒に用いられる場合、例えば(アリール)C0〜C4アルキルの場合、指示された基、この例ではアリールは、単一の共有結合(C0)によって直接結合するか、または指定数の炭素原子、この例では1から約4個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合している。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、およびsec−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニル」は、鎖中の任意の安定な点に生ずることができる、1以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐いずれかの形態の炭化水素鎖を表す。アルケニル基の例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルキニル」は、エチニルおよびプロピニルのような、鎖中の任意の安定な点に生ずることができる、1以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐いずれかの形態の炭化水素鎖を表す。
本明細書で使用する「カルボヒドリル」は、飽和または不飽和であり、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖両方の炭化水素基の両方を含む。C0〜Cnカルボヒドリルが別の基と一緒に本明細書で使用される時、例えば(アリール)C0〜C4カルボヒドリルの場合、指定された基、この例ではアリールは、単一の共有結合(C0)によって直接結合するか、または指定数の炭素原子、この例では1から約4個の炭素原子を有するアルキル鎖のようなカルボヒドリル鎖によって結合している。例としては、メチル、5−ブチルのようなC1〜C6アルキル、ヘキシニルのようなC2〜C6アルキニル、および1−プロペニルのようなC2〜C6アルケニルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子を持つ上記のアルキル基を表す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、2−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、n−ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、および3−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。「(アルコキシ)アリール基は、その酸素原子を介してアルキル架橋に結合している本明細書に定義されているアルコキシ基であって、置換された基への結合点がアルキル基であるアルコキシ基である。
「アルカノイル」は、ケト(−(C=O)−)架橋を介して結合している、上記のアルキル基である。アルカノイル基は指定数の炭素原子を有しているが、この中にはケト基の炭素が含まれる。例えば、C2アルカノイル基は、式CH3(C=O)−を有するアセチル基である。
本明細書で使用する場合、用語「モノ−もしくはジ−アルキルアミノ」または「モノ−およびジ−アルキルアミノ」は、アルキル基が上記に定義された通りであり、指定数の炭素原子を有する二級および三級アルキルアミノ基を指す。アルキルアミノ基の結合点は窒素に在る。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
用語「モノ−もしくはジ−アルキルカルバマート」は、Rがアルキル基を表すカルバマート(−O(C=O)NRR)結合を介して結合している、独立して選択された1または2つの上記に定義されているアルキル基を指す。
用語「アルキルエステル」は、エスエル結合を介して結合している、上記に定義されたアルキル基を指す。エステル結合はいずれの方向でもよく、例えば式−O(C=O)アルキルの基でも式−(C=O)Oアルキルの基でもよい。
用語「モノ−、ジ−、もしくはトリ−アルキルヒドラジニル」は、単結合の窒素−窒素結合を介して結合している上記に定義された、独立して選択された1〜3個のアルキル基を指す。少なくとも1つのアルキル基は、末端の窒素に結合している(窒素はコア構造に結合していない)。用語モノ−もしくはジ−アルキルヒドラジニルを使用する場合は、末端の窒素だけがアルキル置換されている。アルキルヒドラジニル基の例としては、2−ブチル−1−ヒドラジニル、2−ブチル−2−メチル−1−ヒドラジニル、および1,2−ジメチル−2−プロピル−1−ヒドラジニルが挙げられる。
用語「アルキルスルホナート」は、スルホナート結合(例えば式−S(=O)2O−アルキルの基)を介して結合している、上記に定義されているアルキル基を指す。
用語「アルキルチオ」は、イオウ結合、すなわち式−アルキル−S−の基を介して結合している上記に定義されているアルキル基を指す。例としては、エチルチオおよびペンチルチオが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は単数または複数の芳香環に炭素だけを含んでいる芳香基を指す。典型的なアリール基は、1〜3個の、分離し、縮合した、またはペンダント環、および6〜約18個の環原子を含み、環員としてヘテロ原子を含まない。指示された場合、このようなアリール基は更に炭素または非炭素原子もしくは基によって置換できる。このような置換は、N、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を随意選択的に含む5〜7員の飽和環式基へ縮合し、例えば3,4−メチレンジオキシ−フェニル基を形成することを含んでよい。アリール基としては、例えばフェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルを含むナフチル、ならびにビ−フェニルが挙げられる。
用語「(アリール)アルキル」では、アリールおよびアルキルは上記の定義通りであり、且つ結合点はアルキル基に在る。この用語は、ベンジル、フェニルエチル、およびピペロニルを包含するが、これらに限定されない。同様に用語「(アリール)カルボヒドリル」では、アリールおよびカルボヒドリルは上記に定義通りであり、かつ結合点はカルボヒドリル基、例えばフェニルプロペン−1−イル基に在る。同様に、用語(アリール)アルコキシでは、アリールおよびアルコキシは上記の定義通りであり、結合点はアルコキシ基の酸素原子を介している;アルコキシがC0アルコキシの時は、アリールは酸素架橋を介して結合している。
本明細書で用いる「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子、通常は3〜約8個の環炭素原子を有するか、または3〜約7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、ならびにノルボランまたはアダマンタンのような架橋型(brigded)またはケージ型(caged)の飽和環基が挙げられる。
本明細書で用いる「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素結合を有する、不飽和ではあるが芳香族ではない炭化水素環を指す。シクロアルケニル基は、4から約8個の炭素原子、通常は4〜約7個の炭素原子を含む。例としてはシクロヘキセニルおよびシクロブテニルが挙げられる。
用語「(シクロアルキル)アルキル」、「(シクロアルキル)カルボヒドリル」、および「(シクロアルキル)アルコキシ」では、用語シクロアルキル、アルキル、カルボヒドリル、およびアルコキシは上記の定義通りであり、且つ結合点はそれぞれアルキル、カルボヒドリル、またはアルコキシ基上に在る。これらの用語は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロペニル、およびシクロペンチルエトキシのような例を含む。
用語「(シクロアルケニル)アルキル」、「(シクロアルケニル)カルボヒドリル」では、用語シクロアルケニル、アルキル、およびカルボヒドリルは上記の定義の通りであり、且つ結合点はそれぞれアルキルまたはカルボヒドリル基に在る。これらの用語は、シクロブテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、およびシクロヘキシルプロペニルのような例を含む。
「ハロアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、1以上のハロゲン原子、一般的には最大許容数のハロゲン原子によって置換されている、分岐および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している、上記に定義された通りのハロアルキル基を指す。
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」は、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を1〜4個、または好ましくは1〜3個含み、残りの環原子が炭素である芳香環を少なくとも1つ含む、安定的な5−〜7−員の単環式または7−〜10−員二環式複素環を指す。ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数が2を超えないことが好ましい。ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数が1以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基中の窒素原子は、随意選択的に4級化できる。指示されている場合には、このようなヘテロアリール基は、炭素または非炭素原子もしくは基によって更に置換できる。このような置換は、N、O、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を随意選択的に含む5〜7−員飽和環基に縮合し、例えば[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピリジル基を形成することを含んでよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ[b]チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、および5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「(ヘテロアリールアルキル)」および「ヘテロアリール(カルボヒドリル)」では、ヘテロアリール、アルキル、およびカルボヒドリルは上記の定義の通りであり、且つ結合点はそれぞれアルキルまたはカルボヒドリル基上に在る。これらの用語は、ピリジルメチル、チオフェニルメチル、およびピロールイル(1−エチル)のような例を含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、およびSから選択される1〜約3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和環基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、3〜約8個の環原子、より典型的には5〜7個の環原子を有する。C2〜C7ヘテロシクロアルキル基は、2〜約7個の炭素環原子ならびにN、O、およびSから選択される少なくとも1つの環原子を含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基中の窒素は、随意選択的に4級化できる。
用語「複素環基」は、N、O、およびSから選択される1〜約4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5〜6員の、飽和、一部不飽和、または芳香環、あるいは2環系の中にN、O、およびSから選択されたヘテロ原子を少なくとも1個含み、且つ2環系の各環の中にN、O、およびSから独立して選択されたヘテロ原子を約4個まで含んでいる7〜10員の二環系の飽和、一部不飽和、または芳香複素環系を指す。特に指示しない限り、複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合でき、安定した構造を生ずる。指示される場合には、本明細書に記載の複素環は、できあがった化合物が安定であれば、炭素原子または窒素原子の箇所で置換してよい。複素環内の窒素原子は、随意選択的に4級化できる。複素環基中のヘテロ原子の総数は4を超えず、且つ複素環基中のSおよびO原子の総数は2を超えない、好ましくは1を超えないことが好ましい。複素環基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリニル、ピラゾリル、ベンズ[b]チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
複素環基のさらなる例としては、フタラジニル、オキサゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、5プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルN−オキシド、ピリミジニルN−オキシド、ピリダジニルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、キノリニルN−オキシド、インドリルN−オキシド、インドリニルNオキシド、イソキノリルN−オキシド、キナゾリニルN−オキシド、キノキサリニルN−オキシド、フタラジニルN−オキシド、イミダゾリルN−オキシド、イソキサゾリルN−オキシド、オキサゾリルN−オキシド、チアゾリルN−オキシド、インドリジニルNオキシド、インダゾリルN−オキシド、ベンゾチアゾリルN−オキシド、ベンズイミダゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、テトラゾリルN−オキシド、ベンゾチオピラニルS−オキシド、およびベンゾチオピラニルS,S−ジオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「活性因子」は、薬学的有用性を有する、例えば疾患もしくは状態に罹患した患者の治療に用いることができる、または患者での疾患もしくは状態の発症を防止するために予防的に使用できる、または他の化合物の薬学的活性を増強するのに用いることができる化合物である。
「薬学的組成物」は、式Iまたは式IIの化合物もしくは塩のような活性因子を少なくとも1種類、および担体、賦形剤、もしくは希釈剤のようなその他物質を少なくとも1つ含んでいる組成物である。薬学的組成物は、ヒトまたはヒト以外の薬物に関する米国食品医薬品局のGMP(品質適正製造基準)基準を満たしている。
本発明の化合物の「塩」は、無機および有機酸および塩基付加塩を含む。本発明の化合物の塩は、塩基性または酸性成分を含有する親化合物から、通常の化学的方法によって合成できる。一般的には、このような塩は、遊離酸型のこれら化合物と化学量論的な量の適切な塩基(例えば、塩酸Na、炭酸Na、重炭酸Na、塩酸Ca、炭酸Ca、重炭酸Ca、塩酸Mg、炭酸Mg、重炭酸Mg、または塩酸K、炭酸K、重炭酸K)と反応させることによって、あるいは遊離塩基型のこれらの化合物を化学量論的な量の適当な酸と反応させることによって調製できる。この様な反応は通常は水、有機溶媒、またはその二つの混合物において行なわれる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実施可能な場合には好ましい。本化合物の塩は更に、化合物および化合物の塩の溶媒和物も含む。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、その無毒な酸または塩基性の塩を作ることによって変更されている、開示化合物の誘導体も含み、更にこのような化合物およびそのような塩の薬学的に許容可能な溶媒和物も意味する。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩;等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば無毒の無機または有機酸から形成された親化合物の通常の無毒塩、および第4級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、通常の無毒酸性塩としては、塩酸、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸のような無機酸に由来する無毒酸性塩;および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、nが0〜4であるHOOC−(CH2)n−COOHのような有機酸から調製される塩が挙げられる。さらなる好適な塩のリストは、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Compnay,Easton, Pa.,p.1418(1985)に見出すことができる。
用語「プロドラッグ」は、哺乳類被験体に投与したときに、例えばプロドラッグの代謝過程の際に、式IまたはIIの化合物になる化合物を含む。プロドラッグの例としては、式Iおよび式IIの化合物中の官能基(アルコールまたはアミン基)の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩のような誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
用語、本発明の化合物の「治療有効量」とは、ヒトまたはヒト以外の患者に投与した時に、症状の緩和のような治療上の利益を提供するのに有効な量、例えば微生物感染症の症状を低減するのに有効な量、および/または細菌、真菌、もしくは原虫感染症の症状を緩和するのに十分な量を意味する。特定の状況では、微生物感染症に罹っている患者は、感染による症状を示さないこともある。かくして、化合物の治療有効量は、疾患のなんらかの徴候に有益な効果を提供するのに十分な量、例えば患者の血液、血清、その他体液、または組織中のウイルスまたはウイルス抗体の有意な上昇を阻止するか、または検出可能なレベルを有意に下げるのに十分な量でもある。本発明はまた、式Iおよび式IIの化合物の予防的治療での使用も含む。予防的または防止的処置の文脈では、「治療有効量」は、処置された動物の微生物感染症にかかるリスクを有意に下げるのに十分な量である。有意な減少とは、p<0.05のスチューデントのT検定のような統計学的有意性に関する、標準的なパラメトリック検定において統計学的に有意である、任意の検出可能な負の変化である。
(抗菌化合物)
本明細書の目的に関しては、コアの9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(A1=イオウの場合)構造又はコアの9H−イソオキサゾロ[5,4−b]キノリン−3,4ジオン(A1=酸素)構造に次の付番方式が適用される。番号1〜9は、三環系内での位置を具体的に指示し、文字A、B、およびCは下記の特定の6(環AおよびB)または5(環C)員環を指す。
本明細書の目的に関しては、コアの9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(A1=イオウの場合)構造又はコアの9H−イソオキサゾロ[5,4−b]キノリン−3,4ジオン(A1=酸素)構造に次の付番方式が適用される。番号1〜9は、三環系内での位置を具体的に指示し、文字A、B、およびCは下記の特定の6(環AおよびB)または5(環C)員環を指す。
変項A1
(1)A1はSである;例えば式IIIおよび式IVの化合物および塩はこれに含まれる。
(1)A1はSである;例えば式IIIおよび式IVの化合物および塩はこれに含まれる。
(1)R2は水素であるか、またはR2はC1〜C6アルキルもしくは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキルであり、それぞれがヒドロキシ、アミノ、−COOH、−(C=O)NR10OR11、および−CONH2から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;且つ水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立して選択された0〜3個の置換基によって置換される。
(2)R2は水素である。
変項R3(式IIの化合物および塩):
(1)R3はC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルカノイルである。
(1)R3はC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルカノイルである。
変項R5
(1)R5は水素、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルヒドラジニルである。
(1)R5は水素、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルヒドラジニルである。
(2)R5は水素、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C2アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−C1〜C2アルキルヒドラジニルである。
(3)R5は水素である。
変項R6
(1)R6は水素、ハロゲン、またはアミノである。
(1)R6は水素、ハロゲン、またはアミノである。
(2)R6はフルオロである。
変項R7
(1)R7は水素であるか、またはR7はC1〜C8アルキル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)(C=O)−、モノ−もしくはジ−(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド、C1〜C6アルキルエステル、もしくは(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルチオ、−O(C=O)R10、−(C=O)NR10R11、−O(C=O)NR10R11、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10OR11、−NR10(C=O)R11、−NR10(C=O)OR11、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10(C=S)NR11R12、−NR10NR11R12、−SO3R10、−(S=O)OR10、−SO2R13、−SO2NR10R11、または−NR10SO2R13から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されている。
(1)R7は水素であるか、またはR7はC1〜C8アルキル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)(C=O)−、モノ−もしくはジ−(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド、C1〜C6アルキルエステル、もしくは(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルチオ、−O(C=O)R10、−(C=O)NR10R11、−O(C=O)NR10R11、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10OR11、−NR10(C=O)R11、−NR10(C=O)OR11、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10(C=S)NR11R12、−NR10NR11R12、−SO3R10、−(S=O)OR10、−SO2R13、−SO2NR10R11、または−NR10SO2R13から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されている。
(2)R7は水素であるか、またはR7はC1〜C8アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、もしくは(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、−(C=O)NR10R11、ならびに−NR10(C=O)R11から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されている。
(3)R7は水素であるか、またはR7はC1〜C8アルキルもしくは(アリール)C0〜C4アルキルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、−(C=O)NR10R11、ならびに−NR10(C=O)R11から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されている。
(4)R7は水素、C1〜C2アルキル、またはベンジルである。
変項n、m、およびp
(1)nは1であり;mは2であり、pは1であり、RBは水素である;例えばA1がSの場合、式XIおよび式XIIの化合物および塩がこれに含まれる。
(1)nは1であり;mは2であり、pは1であり、RBは水素である;例えばA1がSの場合、式XIおよび式XIIの化合物および塩がこれに含まれる。
(3)pは0であり、例えばA1がSの場合、式XIIIおよび式XIVの化合物および塩がこれに含まれる。
(1)RAは独立して(i)、(ii)、または(iii)である。
ここで(i)が水素、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノであり、(ii)はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C1〜C6アルコキシ)C0〜C4アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C6カルボヒドリル、(アリール)C1〜C4アルコキシ、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(ヘテロアリール)C0〜C6カルボヒドリル、C1〜C6アルキルチオ、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、=N−OH、または=N−O−(C0〜C4アルキル)であり;且つ(iii)は−ORDまたは−(C=O)RDであり、このときRDはC1〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、(アリール)C0〜C2アルキル、または(ヘテロアリール)C0〜C2アルキルである。
(ii)および(iii)はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)OCH3、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、およびC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されている。
あるいは、同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
(2)各RAは独立して(i)または(ii)である。
(i)が水素もしくはアミノである場合は、(ii)はC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C0〜C4アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C6カルボヒドリル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(ヘテロアリール)C0〜C6カルボヒドリル、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、=N−OH、または=N−O−(C0〜C4アルキル)である。
(i)が水素もしくはアミノである場合は、(ii)はC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C0〜C4アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C6カルボヒドリル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(ヘテロアリール)C0〜C6カルボヒドリル、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、=N−OH、または=N−O−(C0〜C4アルキル)である。
各(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)OCH3、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、およびC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されている。
あるいは、同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結して、C3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
(3)各RAは独立して(i)または(ii)である。(i)が水素もしくはアミノである場合は、(ii)はC1〜C6アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、=N−OH、または=N−O−(C0〜C4アルキル)である。
各(ii)は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、および−CONH2から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されている。
同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
(4)各RAは独立して(i)または(ii)である;(i)が水素もしくはアミノである場合は、(ii)はC1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、またはモノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノである。
各(ii)は0〜3個のアミノで置換されている。
同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結して、C3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する複数の部分から成るヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
(5)RAは独立して水素、C1〜C4アルキル、または1個のアミノ置換基で置換されたC1〜C4アルキルである。
(6)RAは独立して水素、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルキルであり、且つ1または2つのRAは1つのアミノ置換基で置換されたC1〜C4アルキルであり、残りのRAは水素である。
(7)同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAは連結してC3〜C4シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成する;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される;残りのRAは、水素、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される。
(8)同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAは連結してC3〜C7シクロアルキル、または1個のN原子を有する3−から4−員のヘテロシクロアルキル基を形成する;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される;残りのRAは、水素、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される。
変項A8
(1)A8は窒素である。
(1)A8は窒素である。
(2)A8はCR8である。
(3)A8はCR8であり、且つR8は水素、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシである。
(4)A8はCR8であり、且つR8は水素またはメトキシである。
(5)A8はCR8であり、且つR8は水素である。
変項R9
(1)R9はC1〜C4アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、ならびにC1〜C2ハロアルコキシより独立して選択される0〜3個の置換基で置換される。
(1)R9はC1〜C4アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、ならびにC1〜C2ハロアルコキシより独立して選択される0〜3個の置換基で置換される。
(2)R9はC1〜C4アルキルまたはシクロプロピルであるか、あるいはR9はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、ならびにC1〜C2ハロアルコキシより選択される2個の置換基で置換されたフェニルである。
(3)R9はエチル、t−ブチル、シクロプロピル、または2,4−ジフルオロフェニルである。
(4)R9はシクロプロピルである。
安定な化合物を生ずる、上記変項の定義の任意の組合せによって記載される全ての態様が本明細書に含まれる。例えば、本発明は式IIIの化合物(上記にも示してある)
R2が水素であり(変項R2に関する条件(2));
R5が水素、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C2アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−C1〜C2アルキルヒドラジニルであり(変項R5に関する条件(2));
R6がフルオロであり(変項R6に関する条件(2));
R7が水素であるか、あるいはR7がC1〜C8アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、または(C2〜C6ヘテロシクロクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、−(C=O)NR10R11、ならびに−NR10(C=O)R11、から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されており(変項R7に関する条件(2));
A8がCR8であり、且つR8は水素、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシであり(変項A8に関する条件(3));
R9がエチル、t−ブチル、シクロプロピル、または2,4−ジフルオロフェニルであり(変項R9に関する条件(3));
pが0であり、nは1であり、且つmは2である(これら変項に関する条件(4));且つ
RAが独立して水素、C1〜C6アルキル、または1個のアミノ置換基で置換されたC1〜C4アルキルである(変項RAに関する条件(5))である。
また、式中の変項が以下の通りである式Iおよび式IIIの化合物もこれに含まれる:
R2は水素、またはヒドロキシ、アミノ、−COOH、−(C=O)NR10OR11、および−CONH2から選択される1個の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり;
R5は水素であり;
R6はハロゲンまたはアミノであり;
R7は水素、C1〜C2アルキル、またはベンジルであり;
A8は窒素またはCR8であり、且つA8がCR8の時は、R8は水素またはメトキシであり;
R9はエチル、t−ブチル、シクロプロピル、または2,4−ジフルオロフェニルであり;且つ
各RAは、水素または、1個のアミノ置換基で随意選択的に置換されたC1〜C4アルキルであるか;あるいは同一炭素原子に結合した任意の2個のRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される;あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
R2は水素、またはヒドロキシ、アミノ、−COOH、−(C=O)NR10OR11、および−CONH2から選択される1個の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり;
R5は水素であり;
R6はハロゲンまたはアミノであり;
R7は水素、C1〜C2アルキル、またはベンジルであり;
A8は窒素またはCR8であり、且つA8がCR8の時は、R8は水素またはメトキシであり;
R9はエチル、t−ブチル、シクロプロピル、または2,4−ジフルオロフェニルであり;且つ
各RAは、水素または、1個のアミノ置換基で随意選択的に置換されたC1〜C4アルキルであるか;あるいは同一炭素原子に結合した任意の2個のRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される;あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される。
式Iおよび式IIの特定の化合物は、強力な抗菌、抗真菌、および/または抗原虫活性を示す。本発明の特定の化合物は、Staphyloccocus aureusおよび/またはEschericia coliに対し、下記実施例5に示すアッセイのような、これらの細菌に対する化合物の最小阻止濃度(MIC)を測定するための標準的なアッセイにおいて64μg/ml以下のMICを示す。式Iおよび式IIの好ましい化合物は、黄色ブドウ球菌および/または大腸菌に対し10μg/ml以下のMIC値を示す。式IおよびIIのより好ましい化合物は、黄色ブドウ球菌および/または大腸菌に対し4μg/ml以下のMIC値を、より更に好ましくは1μg/ml以下のMIC値を示す。
式Iおよび式IIの特定の化合物は、選択的抗菌剤であり、魚類、両生類、は虫類、鳥類、または哺乳類の細胞に殆ど影響しないか、または全く影響せず、その一方で微生物を殺滅、またはその増殖または繁殖を阻害する能力を有している。式Iおよび式IIの化合物の選択性は、魚類、は虫類、両生類、鳥類、または哺乳類のような高等動物の培養細胞についてCC50(50%の細胞が殺滅される濃度)を決定することで評価できる。本発明の特定の化合物は、哺乳類細胞に対し100マイクロモルより高いCC50を示す。本発明の特定の化合物は、培養ヒト肝細胞に対し100マイクロモルより高いCC50を示し、また、同時に黄色ブドウ球菌および/または大腸菌に対して64μg/ml以下、好ましくは10μg/ml以下、またはより好ましくは4μg/ml以下、あるいは更により好ましくは1μg/ml以下のMIC値を示す。
特別の理論に拘束されることを望むものではないが、式IおよびIIの化合物の抗菌特性は、これら化合物の持つ、微生物DNAジャイレースの活性を阻害しながら、その一方で高等生物に存在する類似の酵素、トポイソメラーゼIIには殆ど影響しないか、または全く影響しないという能力に起因すると考えられる。本発明の、特定の好ましい化合物は哺乳類、特にヒトのトポイソメラーゼIIに比べ細菌のDNAジャイレースに対し100倍以上選択的である。
(合成中間体)
本発明は、式Iおよび式IIの抗菌性化合物の合成にとって有用な新規中間体も含む。中間体としては、式(a)および式(b)の化合物が挙げられる:
本発明は、式Iおよび式IIの抗菌性化合物の合成にとって有用な新規中間体も含む。中間体としては、式(a)および式(b)の化合物が挙げられる:
カップリングは、式(c)または式(d)の化合物をジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、式(b)の中間体を加え、反応混合液を加熱することによって実施できる。
あるいは、カップリングは、溶媒(例えば、トルエン)中のホウ酸、無水酢酸、および酢酸の混合物を還流することによって実施できる。式(c)または(d)の化合物を加え、反応混合物を更に数時間還流する。次に、真空下で揮発物を除去する。その後式(b)の中間体、トリエチルアミン(1ml)、およびアセトニトリル(10ml)を残留物に加え、反応混合物を数時間還流する。
中間体の置換基、たとえばR7およびRAが保護されている場合には、次にこれらの基を脱保護化する。
(薬学的調製物)
式Iおよび式IIの化合物および塩は、そのまま化学物質(neat chemical)として投与できるが、薬学的組成物または調合物として投与することが好ましい。それ故に本発明は、式Iまたは式IIの化合物または薬学的に許容可能な塩を、1以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバント、希釈剤、またはその他成分と一緒に含んでいる薬学的調合物を提供する。
式Iおよび式IIの化合物および塩は、そのまま化学物質(neat chemical)として投与できるが、薬学的組成物または調合物として投与することが好ましい。それ故に本発明は、式Iまたは式IIの化合物または薬学的に許容可能な塩を、1以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバント、希釈剤、またはその他成分と一緒に含んでいる薬学的調合物を提供する。
一般式Iおよび式IIの化合物は、通常の無毒な薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位調合物で、経口、局所、非経口、吸入もしくはスプレーによって、舌下、経皮、頬投与により、直腸、眼科溶液として、またはその他の手段によって投与できる。
本発明の組成物は主題の化合物に加えて薬学的に許容可能な担体、1以上の、動物への投与に好適である、適合した固体または液体の充填剤、希釈剤、または封入化物質(encapsulating substance)を含有できる。担体は、処置される動物への投与にとって好適になるように純度は十分高く、且つ毒性は十分低くなければならない。担体は不活性でも、またはそれ自体薬学的な利益を有していてもよい。化合物と一緒に用いる担体の量は、化合物の単位投与量あたりの投与の実用的な量の材料が十分提供できるものである。
例示的な薬学的に許容可能な担体またはその構成要素は、ラクトース、グルコース、およびショ糖のような糖;コーンスターチおよびポテトスターチのようなデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースのようなセルロースおよびその誘導体;粉末化トラガント;モルト;ゼラチン;タルク;ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤;硫酸カルシウム;ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、およびコーン油のような植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール;アルギン酸;TWEENSのような乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウムの様な湿潤剤、着色剤;矯味矯臭剤;錠剤化剤、安定化剤;酸化防止剤;保存剤;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;ならびにリン酸緩衝液である。
特に、全身投与に適した薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、および発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好適な担体としては、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油が挙げられる。
薬学的組成物には、本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない活性因子を随意選択的に含めることができる。
薬学的に許容可能な塩、そのエステルもしくはその他誘導体を含む、有効濃度の1以上の本発明の化合物を、好適な薬学的担体、賦形剤、アジュバント、またはビヒクルと混合する。化合物が十分な溶解性を示さない例では、化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者にとって公知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような共溶媒(cosolvent)を使用すること、Tweenのような界面活性剤を使用すること、または重炭酸ナトリウム水溶液に溶解することが挙げられるが、これらに限定されない。化合物の塩または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体もまた、有効な薬学的組成物の調合に用いることができる。
式Iおよび/または式IIの化合物を混合または添加すると、生じた混合物は溶液、懸濁液、乳液等になる。生ずる混合物の形状は、意図する投与様式および選択した担体またはビヒクルへの化合物の溶解性を含む様々な要因に依存する。治療対象となる疾患、障害、または状態の症状を緩和するのに十分である有効濃度は、経験的に決めることができる。
一般式Iおよび/または式IIの化合物を含有する薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤のような、経口使用に好適な形状でよい。経口向け組成物は、薬学的組成物の製造に関する技術分野で公知であるいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、薬学的に洗練された、好ましい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤のような因子を1種類以上含んでよい。経口調合物は、本発明の化合物を0.1〜99%含み、通常は少なくとも約5%(重量%)の本発明の化合物を含んでいる。いくつかの態様は本発明の化合物を約25%〜約50%、または約5%〜約75%含有する。
(液体調合物)
本発明の化合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシル剤のような経口液体調合物に組み入れることができる。更には、これらの化合物を含む調合物は、使用前に水またはその他適切なビヒクルを用いて構成する乾燥品として存在し得る。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂)、乳化剤(例えばレシチン、ソルビタンモンソレアート、またはアカシア)、食用油(例えばアーモンド油、ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコール)を含んでよい非水性ビヒクル、ならびに保存剤(例えばメチルもしくはプロピル p−ヒドロキシベンゾアート、およびソルビン酸)のような通常の添加物を含むことができる。
本発明の化合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシル剤のような経口液体調合物に組み入れることができる。更には、これらの化合物を含む調合物は、使用前に水またはその他適切なビヒクルを用いて構成する乾燥品として存在し得る。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂)、乳化剤(例えばレシチン、ソルビタンモンソレアート、またはアカシア)、食用油(例えばアーモンド油、ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコール)を含んでよい非水性ビヒクル、ならびに保存剤(例えばメチルもしくはプロピル p−ヒドロキシベンゾアート、およびソルビン酸)のような通常の添加物を含むことができる。
経口投与される組成物は、溶液、乳液、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ、シロップ等も包含する。このような組成物の調製に適した薬学的に許容可能なキャリアは、当技術分野では周知である。経口調合物は、保存剤、矯味矯臭剤、ショ糖またはサッカリンのような甘味剤、味覚遮蔽剤、および着色剤を含むことができる。
シロップ、エリキシル剤、乳剤、および懸濁剤にとって典型的な担体の構成要素としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ショ糖液、ソルビトール、および水が挙げられる。シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖のような甘味剤を用いて調合してもよい。このような調合物はまた粘滑剤を含有してもよい。
(懸濁液)
懸濁液に関して典型的な懸濁化剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Avicel RC−591、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる;典型的な湿潤剤としてはレシチンおよびポリソルベート80が挙げられる;典型的な保存剤としてはメチルパラペンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁液に関して典型的な懸濁化剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Avicel RC−591、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる;典型的な湿潤剤としてはレシチンおよびポリソルベート80が挙げられる;典型的な保存剤としてはメチルパラペンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で活性物質を含む。このような賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム;分散または湿潤剤であり;天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとのポリオキシエチレンソルビトール置換体のような縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン置換体でもよい。水性懸濁液はまた、1種類以上の保存剤、例えばエチル、またはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油の中に、または液体パラフィンのような鉱油の中に懸濁することによって調合できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含んでよい。上記したような甘味剤、および矯味矯臭剤を加えて口当たりのよい経口剤にしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を加えることによって保存できる。
(乳剤)
本発明の薬学的組成物は、水中油乳剤の形を取ることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはそれらの混合物でよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物、例えばソルビタンモノレアートに由来するエステルもしくは部分エステル、ならびに前記部分エステルとエチレンオキサイド、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレアートの縮合生成物でよい。
本発明の薬学的組成物は、水中油乳剤の形を取ることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはそれらの混合物でよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物、例えばソルビタンモノレアートに由来するエステルもしくは部分エステル、ならびに前記部分エステルとエチレンオキサイド、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレアートの縮合生成物でよい。
(分散性粉末)
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、活性成分と分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および1以上の保存剤との混合を可能にする。好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁化剤は、既に上述したもので例示されている。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、活性成分と分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および1以上の保存剤との混合を可能にする。好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁化剤は、既に上述したもので例示されている。
(錠剤およびカプセル)
錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースのような通常の薬学的に適合するアジュバントを不活性希釈剤として、デンプン、ゼラチン、およびショ糖のような結合剤;デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロースのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクのような潤滑剤を含む。二酸化ケイ素のような流動促進剤を用いて、粉末混合物の流動性を向上させることができる。FD&C色素のような着色剤を加えて、外観を整えてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果物風味剤のような甘味剤および矯味矯臭剤はチュワブル錠剤の有益なアジュバントである。カプセル(時間放出および持続放出調合物を含む)は、典型的には、1以上の上記固体希釈剤を含む。担体構成要素の選択は、風味、コスト、および保存安定性等の二次的な配慮事項に依存することが多い。
錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースのような通常の薬学的に適合するアジュバントを不活性希釈剤として、デンプン、ゼラチン、およびショ糖のような結合剤;デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロースのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクのような潤滑剤を含む。二酸化ケイ素のような流動促進剤を用いて、粉末混合物の流動性を向上させることができる。FD&C色素のような着色剤を加えて、外観を整えてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果物風味剤のような甘味剤および矯味矯臭剤はチュワブル錠剤の有益なアジュバントである。カプセル(時間放出および持続放出調合物を含む)は、典型的には、1以上の上記固体希釈剤を含む。担体構成要素の選択は、風味、コスト、および保存安定性等の二次的な配慮事項に依存することが多い。
このような組成物は、主題の化合物が胃腸管の中において、所望される局所適用部位の近くで放出されるようにするため、または所望の作用を様々な時間に延長するために、通常の方法によってコーティング、典型的にはpHまたは時間依存的なコーティングを施すこともできる。このような投与形態は、典型的なものとして、1以上のセルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス、およびセラックが挙げられるが、これらに限定されない。
経口使用向けの調合物は、その中で活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル、あるいはその中で活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセルの形をとることもできる。
(注射可能および非経口調合物)
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形をとることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用いて既知の技術に従って調合できる。無菌の注射可能調製物はまた、例えば1,3−ブタンジオールの溶液のような無毒な非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射液もしくは懸濁液でもよい。特に使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒は水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液である。これに加えて無菌の固定油も、溶媒または懸濁媒体として通常に用いられている。この目的については、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。これに加えてオレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な調製物に有用である。
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形をとることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用いて既知の技術に従って調合できる。無菌の注射可能調製物はまた、例えば1,3−ブタンジオールの溶液のような無毒な非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射液もしくは懸濁液でもよい。特に使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒は水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液である。これに加えて無菌の固定油も、溶媒または懸濁媒体として通常に用いられている。この目的については、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。これに加えてオレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な調製物に有用である。
式Iおよび式IIの化合物は、無菌媒体により非経口投与できる。非経口投与としては皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内への注射または注入の技術が挙げられる。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じてビヒクルに懸濁することも溶解することもできる。局所麻酔のようなアジュバント、保存剤、および緩衝化剤を、都合よくビヒクルに溶解することができる。非経口投与向け組成物では、担体は組成物全体の少なくとも約90重量%を占める。
(座薬)
式Iおよび式IIの化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形で投与することも可能である。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
式Iおよび式IIの化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形で投与することも可能である。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
(局所調合物)
本発明の化合物は、皮膚および粘膜、眼内への適用といった局部または局所への適用に合わせたゲル、クリーム、およびローションの形態、眼への適用、または槽内もしくは脊椎内への適用のために調合できる。本発明の局所組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチ等を含む任意の形状をとることができる。
本発明の化合物は、皮膚および粘膜、眼内への適用といった局部または局所への適用に合わせたゲル、クリーム、およびローションの形態、眼への適用、または槽内もしくは脊椎内への適用のために調合できる。本発明の局所組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチ等を含む任意の形状をとることができる。
このような溶液は、適当な塩を用い、0.01%〜10%の等張溶液、pH約5〜7に調合できる。本発明の化合物は、経皮パッチのように、経皮投与向けに調合することもできる。
活性化合物を含有する局所組成物は、例えば水、アルコール、アロエゲル(aloe vera gel)、アラントイン、グリセリン、ビタミンAおよびEオイル、鉱油、プロピレングリコール、PPG−2ミリスチルプロピオナート等のような当技術分野で周知の各種担体物質と混合できる。
局所担体中での使用に好適な他の材料としては、例えば皮膚軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、および粉末が挙げられる。単独または1以上の物質の混合物として使用できる、これらタイプの各物質の例としては次のものがある:ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアラート、プロパン−1,2−ジオール、ブタン−1,3−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソプロピルイソステアラート、ステアリン酸、イソブチルパルミタート、イソセチルステアラート、オレイルアルコール、イソプロピルラウラート、ヘキシルラウラート、デシルオレアート、オクタデカン−2−オル、イソセチルアルコール、セチルパルミタート、ジメチルポリシロキサン、ジ−n−ブチルセバカート、イソ−プロピルミリスタート、イソ−プロピルパルミタート、イソ−プロピルステアラート、ブチルステアラート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレアート、ラウリルラクタート、ミリスチルラクタート、デシルオレアート、およびミリスチルミリステートのような皮膚軟化剤;プロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および一酸化窒素のような推進薬;エチルアルコール、塩化メチレン、イソ−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような溶媒;グリセリン、ソルビトール、2−ピロリドン−5−カルボキシラートナトリウム、可溶性コラーゲン、ジブチルフタラート、およびゼラチンのような湿潤剤;ならびにチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリラートナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾されたモンモリロナイト粘土、水酸化ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートのような粉末。
本発明の化合物は、小型の単層小胞、大型の単層小胞、および多層小胞のようなリポソーム送達系の形で局所投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成できる。
(その他調合物)
主題化合物の全身送達を達成するのに有用なその他組成物としては、舌下、頬、鼻内投与形態が挙げられる。このような組成物は、典型的には、ショ糖、ソルビトール、およびマンニトールのような可溶性充填物質、アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を1以上含む。上に開示した流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、および矯味矯臭剤も含まれる。
主題化合物の全身送達を達成するのに有用なその他組成物としては、舌下、頬、鼻内投与形態が挙げられる。このような組成物は、典型的には、ショ糖、ソルビトール、およびマンニトールのような可溶性充填物質、アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を1以上含む。上に開示した流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、および矯味矯臭剤も含まれる。
吸入向け組成物は、典型的には、乾燥粉末として投与され得る溶液、懸濁液、または乳液の形態または通常の推進剤(例えばジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン)を用いたエアゾールの形態で提供され得る。
(追加の構成要素)
本発明の組成物は、随意選択的に活性増強剤を含むこともできる。活性増強剤は、本発明の化合物の抗菌作用を様々な様式で高める働きをする広範な分子から選択できる。活性増強剤の特定のクラスとしては、皮膚浸透増強剤および吸収増強剤が挙げられる。
本発明の組成物は、随意選択的に活性増強剤を含むこともできる。活性増強剤は、本発明の化合物の抗菌作用を様々な様式で高める働きをする広範な分子から選択できる。活性増強剤の特定のクラスとしては、皮膚浸透増強剤および吸収増強剤が挙げられる。
本発明の薬学的組成物はまた、様々な様式で機能して本発明の化合物の抗菌もしくは治療効果を高めることができる広範な分子から選択できる追加の活性因子を含むこともできる。これらの随意のその他活性因子は、存在する場合には、典型的には本発明の組成物の中に約0.01〜約15%の範囲のレベルで用いられる。いくつかの態様は、組成物の約0.1〜約10重量%を含有する。別の態様は、組成物の約0.5〜約5重量%を含有する。
(包装された調合物)
本発明は包装された薬学的調合物を含む。このような包装された調合物は、容器の中に入った、式Iの化合物または塩を1以上含有する薬学的組成物、ならびに組成物を用いて、(微生物感染を罹っている)動物(典型的にはヒト患者)の治療または動物での微生物感染の防止の使用説明書を含んでいる。
本発明は包装された薬学的調合物を含む。このような包装された調合物は、容器の中に入った、式Iの化合物または塩を1以上含有する薬学的組成物、ならびに組成物を用いて、(微生物感染を罹っている)動物(典型的にはヒト患者)の治療または動物での微生物感染の防止の使用説明書を含んでいる。
前記のいずれについても、本発明の化合物は単独または混合物として投与することができ、適用にとって適切であれば、組成物はさらに追加の薬物または賦形剤を含むことができる。
(処置方法)
本発明は、微生物感染のリスクのある、または微生物感染に罹った動物に式Iおよび式IIの1以上の化合物を有効量投与することによって、微生物感染、典型的には細菌および原虫感染を防止および治療する方法を含む。動物は、魚類、両生類、は虫類、または鳥類でもよいが、好ましくは哺乳類である。家畜、コンパニオン動物、およびヒト患者の微生物感染を治療および防止する方法が特に好ましい。
本発明は、微生物感染のリスクのある、または微生物感染に罹った動物に式Iおよび式IIの1以上の化合物を有効量投与することによって、微生物感染、典型的には細菌および原虫感染を防止および治療する方法を含む。動物は、魚類、両生類、は虫類、または鳥類でもよいが、好ましくは哺乳類である。家畜、コンパニオン動物、およびヒト患者の微生物感染を治療および防止する方法が特に好ましい。
本明細書に開示した化合物は、動物における細菌感染の防止および治療に有用である。本発明の更なる化合物は、細菌感染に帰さない様々な状態の治療に用いることができる。このような状態としては、真菌感染、マイコプラズマ感染、原虫感染が引き起こす疾患および障害、または感染性生物が関係するその他状態が挙げられる。
幾つかの状況では、式Iまたは式IIの化合物の有効量は、微生物感染の症状を緩和するのに十分な量であろう。あるいは、式Iの化合物の有効量は、患者の組織または体液中の微生物または検出可能な微生物に対する抗体の量を有意に下げるのに十分な量でよい。
処置法としては、in vitroにおける細菌生存を阻害するのに十分な濃度の式Iまたは式IIの化合物を投与することによって、微生物感染リスクがあるか、またはこのような感染に罹った動物におけるin vivoでの微生物の複製を阻害することも含む。患者に投与された「十分な濃度」の化合物とは、感染を防止する、または感染と戦うために動物系に利用できる化合物の濃度を意味する。このような濃度は、例えば化合物の血液濃度をアッセイすることによって実験的に、または生体利用率を計算することによって理論的に確かめられる。In vitroでの細菌の生存を阻止するのに十分な量の化合物は、後述する実施例5に開示されている最小阻止濃度(MIC)アッセイのような微生物生存に関する通常のアッセイを用いて決定できる。
本発明はまた、式Iおよび式IIの化合物の予防治療での使用も含む。予防または防止的処置の文脈では、本発明の化合物の有効量は、処置された動物の微生物感染にかかるリスクを有意に下げるのに十分な量である。
本発明の化合物は、感染性障害を治療および防止することに特に有用である。このような障害としては、例えば;結膜炎のようは眼科感染症;腎盂腎炎、頚部淋菌感染、膀胱炎、尿路クラミジア感染、頚部クラミジア感染、尿路淋菌感染、および前立腺炎のような急性尿路および生殖器感染症、合併尿路感染症のような尿路および生殖器感染症、下部気道感染、急性静脈洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、市中感染性肺炎、および院内感染性肺炎のような呼吸器感染、皮膚構造感染、インペチゴ、毛嚢炎、ねぶと、熱傷皮膚症候群、およびセルライトのような皮膚感染、ならびに骨感染、関節感染、感染性下痢症、腸チフス、腹腔内感染、中毒性ショック症候群を含む婦人科感染、骨盤感染、および手術後感染といったその他感染が挙げられる。
開示した化合物は、次の微生物が引き起こす感染の治療に有用である:
好気性グラム陽性微生物:Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Stahylocuccus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Staphylococcus haemolyticus、およびStaphylococcus hominisを含むが、これらに限定されない。
好気性グラム陽性微生物:Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Stahylocuccus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Staphylococcus haemolyticus、およびStaphylococcus hominisを含むが、これらに限定されない。
好気性グラム陰性微生物:Campylobacter jejuni、Citrobacter diversus、Citrobacter freundii、Enterobacter cloacae、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、Haemophilus parainfluenzae、Klebsiella pneumoniae、Moraxella catarrhalis、Morganella morganii、Meisseria gonorrhoeae、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、Pseudomonas aeruginosa、Stenotrophomonas maltophila、Salmonella typhi、Serratia marcescens、Shigella bodydii、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Acinetobacter Iwoffi、Aeromonas hydrophila、Edwardsiella tarda、Enterobacter aerogenes、Klebsiella oxytoca、Legionella pneumophila、Pasteurella multocida、Salmonella enteritidis、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Vibrio vulnificus、Yersinia enterocolitica、およびH. Pyloriiを含むが、これらに限定されない。
非細菌性微生物:マイコプラズマ、レジオネラ、およびクラミジア。
上記状態の治療には、1日当たり、体重キログラム当たり約0.1mg〜約140mgのオーダーの投与量レベル(約0.5mg〜約7g/患者/日)が有用である。担体材料と一緒になって単回投与形態を作る活性成分の量は、治療される宿主および投与の具体的な様式によって変わるだろう。投与単位形態は、一般に約1mg〜500mgの活性成分を含有する。
投与頻度もまた、使用する化合物および治療対象となる具体的な疾患によって変わるだろう。しかしながら、大部分の感染性障害の治療に関しては、1日4回以下の投与レジメンが好ましく、1日1または2回の投与レジメンが特に好ましい。
しかしながら、任意の特定の患者についての具体的な投与レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組み合わせ、および治療を受けている具体的な疾患の重篤度を含む様々な要因に依存するだろう。
(併用投与)
本発明の化合物は、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、インターフェロン、排出ポンプ阻害剤、およびベータラクタマーゼ阻害剤のようなその他薬学的活性因子との組み合わせについても有用である。抗生物質としては、生命を妨げ、阻害、または破壊する傾向を持つ任意の分子を含み、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および抗寄生生物剤が挙げられる。
本発明の化合物は、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、インターフェロン、排出ポンプ阻害剤、およびベータラクタマーゼ阻害剤のようなその他薬学的活性因子との組み合わせについても有用である。抗生物質としては、生命を妨げ、阻害、または破壊する傾向を持つ任意の分子を含み、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および抗寄生生物剤が挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、式Iおよび/または式IIの化合物、ならびにその他活性因子を含有する単回投与形態、1種より多い式Iおよび/または式IIの化合物を含有する投与形態、ならびに式Iおよび/または式IIの化合物を他の活性因子とともに別々に投与することを含む。
次の活性因子は本発明の組み合わせにおいて有用であり、因子を産生する生物から単離できるか、医化学分野の当業者にとって既知である方法を用いて合成できるか、または市販供給源から購入できる。
抗菌性抗生物質としては、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、カルバペネム系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、グリコペプチド系、キノロン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、およびフルオロキノロン系が挙げられるが、これらに限定されない(下表参照)。抗生物質の例としては、ペニシリンG(CAS登録番号:61−33−6);メチシリン(CAS登録番号:61−32−5);ナフシリン(CAS登録番号:147−52−4);オキサシリン(CAS登録番号:66−79−5);クロキサシリン(CAS登録番号:61−72−3);ジクロキサシリン(CAS登録番号:3116−76−5);アンピシリン(CAS登録番号:69−53−4);アモキシリン(CAS登録番号:26787−78−0);チカルシリン(CAS登録番号:34787−01−4);カルベニシリン(CAS登録番号:4697−36−3);メズロシリン(CAS登録番号:51481−65−3);アズロシリン(CAS登録番号:37091−66−0);ピペラシリン(CAS登録番号:61477−96−1);イミペネム(CAS登録番号:74431−23−5);アズトレオナム(CAS登録番号:78110−38−0);セファロチン(CAS登録番号:153−61−7);セファゾリン(CAS登録番号:25953−19−9);セファクロル(CAS登録番号:70356−03−5);セファマンドールギ酸ナトリウム(CAS登録番号:42540−40−9);セフォキシチン(CAS登録番号:35607−66−0);セフロキシム(CAS登録番号:55268−75−2);セフォニシド(CAS登録番号:61270−58−4);セフメタゾール(CAS登録番号:56796−20−4);セフォテタン(CAS登録番号:69712−56−7);セフプロジル(CAS登録番号:92665−29−7);ロラカルベフ(CAS登録番号:121961−22−6);セフェタメト(CAS登録番号:65052−63−3);セフォペラゾン(CAS登録番号:62893−19−0);セフォタキシム(登録番号:63527−52−6);セフチゾキシム(CAS登録番号:68401−81−0);セフトリアキソン(CAS登録番号:73384−59−5);セフタジジム(CAS登録番号:72558−82−8);セフェピム(CAS登録番号:88040−23−7);セフィキシム(CAS登録番号:79350−37−1);セフポドキシム(CAS登録番号:80210−62−4);セフスロジン(CAS登録番号:62587−73−9);フレロキサシン(CAS登録番号:79660−72−3);ナリジクス酸(CAS登録番号:389−08−2);ノルフロキサシン(CAS登録番号:70458−96−7);シプロフロキサシン(CAS登録番号:85721−33−1);オフロキサシン(CAS登録番号:82419−36−1);エノキサシン(CAS登録番号:74011−58−8);ロメフロキサシン(CAS登録番号:98079−51−7);シノキサシン(CAS登録番号:28657−80−9);ドキシサイクリン(CAS登録番号:564−25−0);ミノサイクリン(CAS登録番号:10118−90−8);テトラサイクリン(CAS登録番号:60−54−8);アミカシン(CAS登録番号:37517−28−5);ゲンタマイシン(CAS登録番号:1403−63−3);カナマイシン(CAS登録番号:8063−07−8);ネチルマイシン(CAS登録番号:56391−56−1);トブラマイシン(CAS登録番号:32986−56−4);ストレプトマイシン(CAS登録番号:57−92−1);アジスロマイシン(CAS登録番号:83905−01−5);クラリスロマイシン(CAS登録番号:81103−11−9);エリスロマイシン(CAS登録番号:114−07−8);エリスロマイシンエストレート(CAS登録番号:3521−62−8);エリスロマイシンエチルスクシナート(CAS登録番号:41342−53−4);エリスロマイシングルコヘプトナート(CAS登録番号:23067−13−2);エリスロマイシンラクトビオナート(CAS登録番号:3847−29−8);エリスロマイシンステアラート(CAS登録番号:643−22−1);バンコマイシン(CAS登録番号:1404−90−6);テイコプラニン(CAS登録番号:61036−64−4);クロラムフェニコール(CAS登録番号:56−75−7);クリンダマイシン(CAS登録番号:18323−44−9);トリメトプリム(CAS登録番号:738−70−5);スルファメトキサゾール(CAS登録番号:723−46−6);ニトロフラントイン(CAS登録番号:67−20−9);リファンピン(CAS登録番号:13292−46−1);ムピロシン(CAS登録番号:12650−69−0);メトロニダゾール(CAS登録番号:443−48−1);セファレキシン(CAS登録番号:15686−71−2);ロキシスロマイシン(CAS登録番号:80214−83−1);Co−アモキシクラブラン酸(co−amoxiclavuanate);ピペラシリンとタゾバクタムの組み合わせ;ならびにそれらの各種塩、酸、塩基、およびその他誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
抗真菌剤としては、アンフォテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン(Dermostatin)、フィリピン、ファンジクロミン(Fungichromin)、ハチマイシン、ハマイシン、リューセンソマイシン(Lucensomycin)、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン(Perimycin)、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビフォナゾール、ブトカナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、サルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート、フルコナウル(Fluconawle)、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブコロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、サルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン(Ujothion)、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
抗ウイルス剤としては、アシクロビル、シドホビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン(didanosine)、エドキスウジン(edoxudine)、ファミシクロビル、フロキシウリジン、ガンシクロビル、イドキシウリジン、イノシンプラノベックス、ラミブジン、MADU、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、ジドブジン、エースマンナン、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン、デラビリジン、フォスカルネット、インジナビル、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル2、サキナビル、スタイリマイシン(Stailimycin)、スタトロン(Statolon)、トロマンタジン、およびキセナゾ酸(xenazoic acid)が挙げられるが、これらに限定されない。
抗炎症剤としては、エフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマート、トルフェナム酸、アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナック、アムフェナク、アムトルメチングアシル(amtolmetin guacil)、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン、クリダナク、ケトロラク、チノリジン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジフェナミゾール、エピリゾール、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン(Bromosaligenin)、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドサール、ゲンチジン酸、グリコールサリチラート、イミダゾールサリチラート、リジンアセチルサリチラート、メサラミン、モルホリンサリチラート、I−ナフチルサリチラート、オルサラジン、パルサルミド、フェニルアセチルサリチラート、フェニルサリチラート、サラセタミド、サリチルアミドO−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート、スルファサラジン、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、エプシロン−アセトアミドカプロン酸、S−アデノシルメチオニン、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、アルファ−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン(proquazone)、スーパーオキサイドジスムターゼ、テニダプ、ジレウトン、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチソン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フラザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセタート、フルプレドニデンアセタート(Fluprednidene Acetate)、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオナート、フォルモコルタール(Formocortal)、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオナート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセタール、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノル、エタボナール、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25−ジエチルアミノ−アセタート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル(Prednival)、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール(Tixocortol)、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニドが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、ペニシリンまたはセファロスポリンのようなベータラクタム系抗生物質と組み合わせて使用する場合に、1以上のベータラクタマーゼ阻害剤と組み合わせることができる。ベータラクタマーゼ阻害剤としては、クラブラン酸、スルバクタム、スルタマシリン、およびタゾバクタムが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、キナゾリノン排出ポンプ阻害剤、d−オルニチン−d−ホモフェニルアラニン−3−アミノキノリン、Phe−Arg−b−ナフチルアミド、プロパフェノン、フェノチアジンもしくはチオキサンテン排出ポンプ阻害剤、1−アザ−9−オキソフルオレン、N−[4−[2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)エチル]フェニル]−9,10−ジヒドロ−5−メトキシ−9−オキソ−4−アクリジンカルボキシアミド、レセルピン、ミルベマイシン、シンコニン、ベラパミル、L−フェニルアラニル−N−2−ナフタレニル−L−アルギニンアミド(および類似体)、5’−メトキシヒドノカルピン−D、メチルキサンチン、FK506、シクロスポリン排出ポンプ阻害剤、ノカルダミンおよびその他鉄運搬体(siderophore)のような排出ポンプ阻害剤、アミオダロン、シクロスポリンA、Roll−2933(DMDP)、キニジンおよびプロプラノロール、キニン(SQ1)およびキニジンの光学異性体、キニン−10,11−エポキシド、ケルセチン、アミトリプチリン、タクスピン(Taxuspine)C誘導体、エモジン、MC−002434;アゴステロールA;フェオフォルビド;2,2’−[(2,8,10−トリメチルピリド[3,2−g]キノリン−4,6−ジイル)ビス(オキシ)]ビス[N,N−ジメチル−エタンアミン]、ジトナビル(Gitonavir)、およびゲムフィブロジルのようなピリドキノリン、のような1以上の排出ポンプ阻害剤と組み合わせられ得る。
(化合物の合成)
本発明の化合物は、有機化学合成の分野の当業者に周知である方法に従って調製される。本発明の化合物の調製に用いる原材料は既知であり、既知の方法によって作るか、または市販されている。
本発明の化合物は、有機化学合成の分野の当業者に周知である方法に従って調製される。本発明の化合物の調製に用いる原材料は既知であり、既知の方法によって作るか、または市販されている。
有機化学の分野の当業者は、更なる指示なしに有機化合物の標準的な操作を容易に実施できると認識される。このような操作の例は、J. March、Advanced Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1992のような標準的な教科書の中で論じられている。
当業者は、化合物中の別の官能基を遮蔽または保護することによって、特定の反応を最善に実施でき、そうすることで反応の収量を高め、および/または不要な副反応を回避できることを容易に認識するだろう。多くの場合、当業者は保護基を利用して、このような収量の増加、または望まない反応の回避を達成する。これらの反応は文献に見出すことができ、また十分に当業者の技術範囲内でもある。多くのこのような操作の例は、例えばT.Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、1981に見出すことができる。
本発明の化合物は、1以上のキラル中心を有する。その結果、例えばキラル原材料、触媒、または溶媒によって、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含め、一方の光学異性体を他方に対し選択的に調製するか、あるいはジアステレオマーおよびエナンチオマーを含め両立体異性体または両光学異性体を同時(ラセミ混合物)に調製することができる。本発明の化合物はラセミ混合物として存在することがあるため、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学異性体の混合物、または立体異性体は、例えばキラル塩およびキラルクロマトグラフィーを用いるような既知の方法によって分離してもよい。
これに加えて、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めて、一方の光学異性体または特定の立体異性体が他より好ましい特性を持つ場合があることが認識される。本明細書においてラセミ混合物を論ずる場合は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方の光学異性体、または実質的に他方を含まない1種類の立体異性体を含むことを明らかに意図している。
本発明はまた開示の化合物の、エネルギー的に実現可能である、全ての立体構造的およびねじれ異性体も含む。
式Iまたは式IIの化合物の置換基R7が不飽和脂肪基を介して結合している場合、例えばR7がフェニル(C2〜C6アルケニル)の場合、化合物のあらゆる幾何異性体が含まれる。
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これらは限定的なものではない。本出願を通して引用されている全ての引用文献、特許および公開特許出願は、参考として本明細書に援用される。
(略語)
以下の反応スキームおよび合成例の中では、次の略語が用いられている。このリストは、本明細書の中で用いられている全略語の包括的なリストではない。なぜなら、合成スキームおよび実施例には有機合成分野の当業者が容易に理解できる追加の標準的な略語も用いられているからである。
(Boc)2O ジ−t−ブチル−ジカルボナート
Cbz C1−ベンジルオキシカルボニルクロリド
DMF N,N−ジメチルホルアミド
DMSO ジメチルスホキシド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc エチルアセタート
PPh3 トリフェニルホスファート
PTLC 分取薄層クロマトグラフィー
t−BuOK t−ブチルオキシド
TsCl トシルクロリド
THF テトラヒドロフラン。
以下の反応スキームおよび合成例の中では、次の略語が用いられている。このリストは、本明細書の中で用いられている全略語の包括的なリストではない。なぜなら、合成スキームおよび実施例には有機合成分野の当業者が容易に理解できる追加の標準的な略語も用いられているからである。
(Boc)2O ジ−t−ブチル−ジカルボナート
Cbz C1−ベンジルオキシカルボニルクロリド
DMF N,N−ジメチルホルアミド
DMSO ジメチルスホキシド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc エチルアセタート
PPh3 トリフェニルホスファート
PTLC 分取薄層クロマトグラフィー
t−BuOK t−ブチルオキシド
TsCl トシルクロリド
THF テトラヒドロフラン。
(一般的方法)
全ての非水性反応は、オーブンまたは火炎乾燥したガラス器具を用いて、乾燥アルゴンガス(99.99%)雰囲気下に実施した。マイクロ波補助合成は、市販のマイクロ波反応器(Discover System, CEM Corporation)の中で実施した。反応の進行は、Merckシリカゲル60(F254)をコーティングしたガラスプレートを用いた薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)を用いて行った。融点は、Electrothermal Model IA9100デジタル融点装置に記録した;報告値は3回の測定の平均値である。NMRスペクトルは、Bruker Avance 300分光計を用いて室温で記録した(1H、300.1MHz、13C、75.5MHz、および19F、282.4MHz)。1Hおよび13Cの化学シフトは外部テトラメチルシランに対し100万分の一(δ)で報告され、重水素化溶媒中の残留プロトンのシグナルを基準とした。19Fの化学シフトは、外部フルオロトリクロロメタンに対し100万分の一(δ)で報告された。1Hおよび13C NMRデータのアサインメントは、広範囲2次元相関実験(1H−1H COSY、1H−13C HMQC、1H−13C HMBC、および1H−1H NOESY)および通常のNMR分光法の原理(結合定数および化学シフトの大きさ)に基づいている。分析HPLCはYMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5μmカラムを用いて、0.1%のTFAを含む90:10のH2O:CH3CNによる0.24分間の定組成(isocratic)溶出と、それに続く4分間の90:10から10:90への、流速2.5mL/分での直線勾配溶出を254nmでUV検出して行う。分取HPLCは、0.1%のTFAを含む97:3のH2O:CH3CNによる0.24分間の定組成溶出と、それに続く10分間の97:3から0:100までの、流速18.0mL/分の直線勾配溶出を254nmでUV検出して行う。低解像度の質量スペクトルは、Gilson液体クロマトグラフィーを装備したThermo Finnigan Surveyor MSQ装置(APCIモードで運転)で記録した。特に記載のない限り、低解像度質量分析で観察された準分子イオン[M+H+]が基礎ピークである。元素分析は、Prevalere Life Sciences, Inc.(Whitesboro, NY)で実施した。
全ての非水性反応は、オーブンまたは火炎乾燥したガラス器具を用いて、乾燥アルゴンガス(99.99%)雰囲気下に実施した。マイクロ波補助合成は、市販のマイクロ波反応器(Discover System, CEM Corporation)の中で実施した。反応の進行は、Merckシリカゲル60(F254)をコーティングしたガラスプレートを用いた薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)を用いて行った。融点は、Electrothermal Model IA9100デジタル融点装置に記録した;報告値は3回の測定の平均値である。NMRスペクトルは、Bruker Avance 300分光計を用いて室温で記録した(1H、300.1MHz、13C、75.5MHz、および19F、282.4MHz)。1Hおよび13Cの化学シフトは外部テトラメチルシランに対し100万分の一(δ)で報告され、重水素化溶媒中の残留プロトンのシグナルを基準とした。19Fの化学シフトは、外部フルオロトリクロロメタンに対し100万分の一(δ)で報告された。1Hおよび13C NMRデータのアサインメントは、広範囲2次元相関実験(1H−1H COSY、1H−13C HMQC、1H−13C HMBC、および1H−1H NOESY)および通常のNMR分光法の原理(結合定数および化学シフトの大きさ)に基づいている。分析HPLCはYMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5μmカラムを用いて、0.1%のTFAを含む90:10のH2O:CH3CNによる0.24分間の定組成(isocratic)溶出と、それに続く4分間の90:10から10:90への、流速2.5mL/分での直線勾配溶出を254nmでUV検出して行う。分取HPLCは、0.1%のTFAを含む97:3のH2O:CH3CNによる0.24分間の定組成溶出と、それに続く10分間の97:3から0:100までの、流速18.0mL/分の直線勾配溶出を254nmでUV検出して行う。低解像度の質量スペクトルは、Gilson液体クロマトグラフィーを装備したThermo Finnigan Surveyor MSQ装置(APCIモードで運転)で記録した。特に記載のない限り、低解像度質量分析で観察された準分子イオン[M+H+]が基礎ピークである。元素分析は、Prevalere Life Sciences, Inc.(Whitesboro, NY)で実施した。
(実施例1.7−[(4Z)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−B]キノリン−3,4−ジオン(12)の調製方法)
7−[(4Z)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(12)は、以下記載の合成スキームに従って調製する。
7−[(4Z)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(12)は、以下記載の合成スキームに従って調製する。
9−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンは、2,4,5−トリフルオロ安息香酸から、Chu(J.Heterocyclic Chem.,(1990)27:839)の方法を用いて調製する。C13H8F2N2O2SのLCMS(API)m/zの理論値294([M+]);実測値295([M+H+])。
塩酸エチルグリシナート(25.0g、179mmol)とK2CO3(55.0g、微粉末、362mmol)のDMF(300ml)混合液を30分間、室温で攪拌する。エチルアクリラート(19.7g、197mmol)をゆっくり加え(〜30分)、次に反応混合液を80℃で8時間混合する。DMFを真空で取り除き、残留物をEtOAc/H2Oで抽出する(2×200mL)。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、真空でEtOAcを取り除く。残留物を蒸留し(3mmHg、100〜105℃)、2の透明なオイルを得る。C9H17NO4のLCMS(API)m/zの理論値203([M+]);実測値204([M+H+])。
化合物2(20.0g、98mmol)とK2CO3(20.4g、148mmol、微粉末)のCH3CN(500ml)の混合液を30分間攪拌する。次にCbz−Cl(14ml、99mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を5時間還流した後さらにCbz−Cl(7ml、49mmol)を加えて、混合物を15時間還流する。溶媒を真空で取り除き、CHCl3/H2Oで抽出する(2×200mL)。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、真空でCHCl3を取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1/4)で精製して透明なオイルとして3を得る。C17H23NO6のLCMS(API)m/zの理論値337([M+]);実測値338([M+H+])。
t−BuOK 9.6g(86mmol)を3(12.0g、36mmol)のTHF(300ml)混合液に加える。反応混合液を2時間攪拌し、次に飽和HN4Cl水溶液(50ml)を加える。THFを真空で取り除く。残留物をCHCl3/H2O(2×150mL)で抽出し、有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄、乾燥させ(Na2SO4)、真空でCHCl3を取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して白色の固体として4を得る。C15H17NO5のLCMS(API)m/zの理論値291([M+]);実測値292([M+H+])。
4(2.0g、6.9mmol)とO−メチルヒドロキシルアミンジヒドロクロリド(860mg、10.3mmol)のピリジン(20mL)混合液を80℃で4時間混合する。ピリジンを取り除き、トルエン(20ml)を加えてから、真空で取り除く。残留物を(2×50mL)のCHCl3/H2Oで抽出し、有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄、乾燥させ(Na2SO4)、真空でCHCl3を取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1/4)で精製し、透明なオイルとして5(1.82g、83%)を得た。C16H20N2O5のLCMS(API)m/zの理論値320([M+]);実測値321([M+H+])。
NaBH4(327mg、8.6mmol)を5(1.39g、4.3mmol)のEtOH(20ml)溶液に0℃で加え、次に室温で5時間攪拌する。次に飽和NaHCO3水溶液(2ml)およびEtOAc(2ml)を加え、反応混合液を更に1時間、室温で攪拌する。次に溶媒を真空で取り除く。残留物をEtOAc/H2O(2×50mL)で抽出し、有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空でEtOAcを取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1/1)で精製し、透明なオイルとして6を得る。原材料の5も回収する(700mg、50%)。C14H18N2O4のLCMS(API)m/zの理論値278([M+]);実測値279([M+H+])。
6(600mg、2.2mmol)、Et3N(2ml、14.3mmol)、TsCl(492mg、2.6mmol)のCH2Cl2(20ml)混合液を2日間、室温で攪拌する。次に溶媒を真空で取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/CHCl3:1/15)で精製し、淡黄色のオイルとして7を得る。原材料の6も回収する。C21H24N2O6SのLCMS(API)m/zの理論値432([M+]);実測値433([M+H+])。
7(340mg、0.79mmol)およびNaN3(102mg、1.57mmol)のDMF(5ml)混合液を2時間、80℃で攪拌する。溶媒を次に真空で取り除く。残留物をEtOAc/H2O(2×30mL)で抽出し、有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄、乾燥(Na2SO4)し、真空でEtOAcを取り除く。残留物を精製せずに次の反応に用いる。C14H17N5O3のLCMS(API)m/zの理論値303([M+]);実測値276([M−N2+H+])。
8(50mg、0.16mmol)およびPPh3(250mg、0.95mmol)のTHF水溶液(THF/H2O:8.5ml/1.5ml)の混合液を3時間還流する。次に溶媒を真空で取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc、CHCl3/MeOH:10/1)で精製し、透明なオイルから固体として9(37mg、81%)を得る。C14H19N3O3のLCMS(API)m/zの理論値277([M+]);実測値278([M+H+])。
9(35mg、0.13mmol)、K2CO3(35mg、0.25mmol)、Boc2O(29mg、16.6mmol)のCH2Cl2/H2O(5ml/5ml)混合液を15時間、室温で攪拌する。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1/3、1/2)で精製し、透明なオイルとして10を得る。C19H27N3O5のLCMS(API)m/zの理論値377([M+]);実測値378([M+H+])。
10(240mg、0.64mmol)およびPd/C(20mg)のEtOH混合液をH2(1気圧)存在下で4時間、室温で攪拌する。混合液を濾過し、残留物(156mg)を精製せずに次の反応に用いる。C11H21N3O3のLCMS(API)m/zの理論値243([M+]);実測値244([M+H+])。
12(300mg、0.58mmol)のHCL/MeOH(〜1.25M、4.6mL)の溶液を24時間、室温で攪拌する。Et2O(50ml)を反応混合液に加え、沈殿物を集めてEt2O(3×30mL)で洗浄する。固体を真空で乾燥させて13を得る。C19H21CIFN5O3SのLCMS(API)m/zの理論値417([M+]);実測値418([M+1])。
7−[(4Z)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(13)の代替調製
(実施例2.その他化合物)
以下の表1の化合物は、実施例1に記載の方法によって作られた。当業者は、原材料および反応条件は変えられること、および追加のステップを用いて表1に示す化合物を製造できることを認識するだろう。
以下の表1の化合物は、実施例1に記載の方法によって作られた。当業者は、原材料および反応条件は変えられること、および追加のステップを用いて表1に示す化合物を製造できることを認識するだろう。
特に指定しない限り、R7基のオキシム二重結合の立体化学はZまたはEのいずれでもよく、基の中のその他キラル炭素の立体化学はラセミ、R、またはSでよい。
本発明の化合物の抗菌活性は、以下の視覚的な最小阻止濃度(MIC)アッセイを含む様々な方法により評価できる。このアッセイは、細菌株の生育を阻止するのに必要な化合物の最小濃度を決める。
最小阻止濃度(MIC)アッセイ
完全な細胞抗菌活性は、NCCLSが推奨する条件を用いたブロスマイクロ希釈法(National Committee for Clinical Laboratory Standards.2001.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:11th informational supplement.Vol.21,no.1,M100−S11.National Committee for Clinical Laboratory Standards、Wayne、PAを参照)によって決定する。試験化合物をDMSOに溶解し、Muller−Hinton IIブロス(Becton−Dickinson)を用いて1:50に希釈し256μg/mlの保存液を調製する。96ウエルのマイクロタイタープレートの中で、化合物溶液をMuller−Hinton IIブロスを用いて2倍の連続希釈を行う。化合物を希釈した後、試験生物(〜1×106cfu/mL)50μlアリコートをマイクロタイタープレートの各ウエルに加える。最終試験濃度は0.125〜128μg/mLの範囲である。接種したプレートを大気中、37℃で18〜24時間インキュベーションする。試験対象に選ばれた菌としては、黄色ブドウ球菌 ATCC29213および大腸菌 ATCC25922(American Type Culture Collection、Manassas、VAより購入した株)が挙げられる。最小阻止濃度(MIC)は、試験生物の可視的生育を阻止した化合物の最低濃度として決める。
完全な細胞抗菌活性は、NCCLSが推奨する条件を用いたブロスマイクロ希釈法(National Committee for Clinical Laboratory Standards.2001.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:11th informational supplement.Vol.21,no.1,M100−S11.National Committee for Clinical Laboratory Standards、Wayne、PAを参照)によって決定する。試験化合物をDMSOに溶解し、Muller−Hinton IIブロス(Becton−Dickinson)を用いて1:50に希釈し256μg/mlの保存液を調製する。96ウエルのマイクロタイタープレートの中で、化合物溶液をMuller−Hinton IIブロスを用いて2倍の連続希釈を行う。化合物を希釈した後、試験生物(〜1×106cfu/mL)50μlアリコートをマイクロタイタープレートの各ウエルに加える。最終試験濃度は0.125〜128μg/mLの範囲である。接種したプレートを大気中、37℃で18〜24時間インキュベーションする。試験対象に選ばれた菌としては、黄色ブドウ球菌 ATCC29213および大腸菌 ATCC25922(American Type Culture Collection、Manassas、VAより購入した株)が挙げられる。最小阻止濃度(MIC)は、試験生物の可視的生育を阻止した化合物の最低濃度として決める。
以下の表IIは、式Iの数種の化合物の、黄色ブドウ球菌および大腸菌の殺滅に必要な最小阻止濃度を示している。
Claims (58)
- 式Iまたは式II
A1はS、O、SO、またはSO2であり、
R2は水素であるか、または
R2はC1〜C8アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、または(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルチオ、−O(C=O)R10、−(C=O)NR10R11、−O(C=O)NR10R11、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10OR11、−NR10(C=O)R11、−NR10(C=O)OR11、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10(C=S)NR11R12、−NR10NR11R12、−SO3R10、−(S=O)OR10、−SO2R13、−SO2NR10R11、=N−OR10、ならびに−NR10SO2R13から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されており;このとき各R10、R11、およびR12は独立して水素、C1〜C4アルキル、またはアリールであり、且つ各R13は独立してC1〜C4アルキルまたはアリールであり;
R3は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイル、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバマート、C1〜C6アルキルホスフェート、またはC1〜C6アルキルスルホナートであり;それぞれが水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、ならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−NHNH2、C1〜C2ハロアルキル、もしくはC1〜C2ハロアルコキシであるか;または
R5はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−C1〜C4アルキルヒドラジニル、C2〜C4アルカノイル、またはC1〜C4アルキルエステルであり;それぞれはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、−SO3R10、−SO2R10、−SO2NR10R11であり;
nは1、2、または3であり;mは1、2、または3であり;pは0または1であり;
各RAは独立して(i)、(ii)、または(iii)であり;このとき
(i)は水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノであり、
(ii)はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシC0〜C4アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C6カルボヒドリル、(アリール)C1〜C4アルコキシ、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(ヘテロアリール)C0〜C6カルボヒドリル、C1〜C6アルキルチオ、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13、;=N−OH、または=N−O(C0〜C4アルキル)であり;
(iii)は−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、または−NR10SO2RDであり、このときRDはC1〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、(アリール)C0〜C2アルキル、または(ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであって;
ここで、(ii)および(iii)はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)OCH3、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、
同一の炭素原子に結合した任意の2つのRAは連結してC3〜C7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成してよく;N、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されるか、または
異なる炭素原子に結合した任意の2つのRAは連結して、N、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有するC3〜C7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成してよく;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立して選択される0〜2個の置換基で置換され、
RBは水素またはC1〜C4アルキルであり、
R7は水素であるか、または
R7はC1〜C8アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)(C=O)−、モノ−もしくはジ−(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド、C1〜C6アルキルエステル、または(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルチオ、−O(C=O)R10、−(C=O)NR10R11、−O(C=O)NR10R11、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10OR11、−NR10(C=O)R11、−NR10(C=O)OR11、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10(C=S)NR11R12、−NR10NR11R12、−SO3R10、−(S=O)OR10、−SO2R13、−SO2NR10R11、または−NR10SO2R13から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されており、
A8は窒素またはCR8であり;このとき
R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、もしくは−NHNH2であるか、または
R8はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−C1〜C4アルキルヒドラジニル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシであり、それぞれがヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノから独立して選択される0〜3個の置換基で置換され;且つ
R9はC1〜C8アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、またはフェニルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルキルオキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換される、
化合物または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または異性体。 - A1がSである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- A1がSOである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- A1がSO2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- A1がOである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2が水素であるか、または
R2がC1〜C6アルキルもしくは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキルであり、それぞれがヒドロキシ、アミノ、−COOH、−(C=O)NR10OR11、および−CONH2から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;且つ水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立して選択された0〜3個の置換基によって置換される、請求項3〜7のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R2が水素である、請求項8に記載の化合物または塩。
- R3がC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルカノイルである、請求項1または請求項3〜7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R5が水素、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルヒドラジニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R5が水素、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C2アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−C1〜C2アルキルヒドラジニルである、請求項11に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項11に記載の化合物または塩。
- R6が水素、ハロゲン、またはアミノである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R6がフルオロである、請求項14に記載の化合物または塩。
- A8が窒素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- A8がCR8である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- A8が水素、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシである、請求項17に記載の化合物または塩。
- R8が水素またはメトキシである、請求項18に記載の化合物または塩。
- R9がC1〜C4アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、ならびにC1〜C2ハロアルコキシより独立して選択される0〜3個の置換基で置換される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R9がC1〜C4アルキルまたはシクロプロピルであるか、あるいは
R9がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、ならびにC1〜C2ハロアルコキシより選択される2個の置換基で置換されたフェニルである、請求項20に記載の化合物または塩。 - R9がエチル、t−ブチル、シクロプロピル、または2,4−ジフルオロフェニルである、請求項20に記載の化合物または塩。
- R9がシクロプロピルである、請求項20に記載の化合物または塩。
- R7が水素であるか、あるいは
R7がC1〜C8アルキル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)(C=O)−、モノ−もしくはジ−(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド、C1〜C6アルキルエステル、または(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルチオ、−O(C=O)R10、−(C=O)NR10R11、−O(C=O)NR10R11、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10OR11、−NR10(C=O)R11、−NR10(C=O)OR11、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10(C=S)NR11R12、−NR10NR11R12、−SO3R10、−(S=O)OR10、−SO2R13、−SO2NR10R11、または−NR10SO2R13から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R7が水素であるか、あるいは
R7がC1〜C8アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C4カルボヒドリル、または(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、−(C=O)NR10R11、−NR10(C=O)R11から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されている、請求項24に記載の化合物または塩。 - R7が水素であるか、あるいは
R7がC1〜C8アルキルまたは(アリール)C0〜C4アルキルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノおよびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、−(C=O)NR10R11、−NR10(C=O)R11から独立して選択される0〜5個の置換基で置換されている、請求項25に記載の化合物または塩。 - R7が水素、C1〜C2アルキル、またはベンジルである、請求項25に記載の化合物または塩。
- nが1であり;mが2であり、pが1であり、且つRBが水素である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- nが1であり、mが1であり、pが1であり、且つRBが水素である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- pが0である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- nが1であり、且つmが2である、請求項30に記載の化合物または塩。
- nが2であり、且つmが2である、請求項30に記載の化合物または塩。
- RAが独立して(i)、(ii)、または(iii)であって;
(i)は水素、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノであり、
(ii)はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C1〜C6アルコキシ)C0〜C4アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C6カルボヒドリル、(アリール)C1〜C4カルコキシ、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(ヘテロアリール)C0〜C6カルボヒドリル、C1〜C6アルキルチオ、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、=N−OH、または=N−O−(C0〜C4アルキル)であり;
(iii)は−ORDまたは−(C=O)RDであり、このときRDはC1〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、(アリール)C0〜C2アルキル、または(ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり;
このとき(ii)および(iii)はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)OCH3、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、およびC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されているか;あるいは
同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成でき;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されているか;または
異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成でき;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されている;請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 各RAが独立して(i)または(ii)であって;
(i)は水素もしくはアミノであり、
(ii)はC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C0〜C4アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(アリール)C0〜C6カルボヒドリル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(ヘテロアリール)C0〜C6カルボヒドリル、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、=N−OH、または=N−O−(C0〜C4アルキル)であり;
このとき各(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)OCH3、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4カルボヒドリル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されているか;あるいは
同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されるか、または;
異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結して、C3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されている、請求項33に記載の化合物または塩。 - 各RAが独立して(i)または(ii)であって;
(i)は水素もしくはアミノであり;
(ii)はC1〜C6アルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C2〜C6ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、=N−OH、または=N−O−(C0〜C4アルキル)であり;
このとき各(ii)は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、および−CONH2から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており、
同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される、請求項33に記載の化合物または塩。 - 各RAが独立して(i)または(ii)であって;
(i)は水素もしくはアミノであり;
(ii)はC1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、またはモノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノであり、
このとき各(ii)は0〜3個のアミノで置換されているか、
同一の炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成でき;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されているか;あるいは
異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結して、C3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する複数の部分から成るヘテロシクロアルキル基を形成でき;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されている、請求項33に記載の化合物または塩。 - 各RAが独立して水素、C1〜C4アルキル、または1個のアミノ置換基で置換されたC1〜C4アルキルである、請求項33記載の化合物または塩。
- 1または2個のRAが1個のアミノ置換基で置換されたC1〜C4アルキルであり、残りのRAが水素である、請求項37記載の化合物または塩。
- 同一炭素原子に結合している2個のRAが結合してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成し;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換され;且つ残りのRAが水素、C1〜C2アルキル、およびC1〜C2アルコキシから独立して選択される、請求項33に記載の化合物または塩。
- 同一炭素原子に結合している2個のRAが結合してC3〜C4シクロアルキル、または1個のN原子を有する3−から4−員のヘテロシクロアルキル基を形成し;それぞれがC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換され;且つ残りのRAが水素、C1〜C2アルキル、およびC1〜C2アルコキシから独立して選択される、請求項39に記載の化合物または塩。
- R2が水素、またはヒドロキシ、アミノ、−COOH、−(C=O)NR10OR11、および−CONH2から選択される1個の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり;
R5が水素であり;
R6が水素またはアミノであり;
R7が水素、C1〜C2アルキル、またはベンジルであり;
A8が窒素またはCR8であり、且つA8がCR8の時はR8が水素またはメトキシであり;
R9がエチル、t−ブチル、シクロプロピル、または2,4−ジフルオロフェニルであり;且つ
各RAが水素または、1個のアミノ置換基で随意選択的に置換されたC1〜C4アルキルであるか;あるいは
同一炭素原子に結合した任意の2個のRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3−から7−員のヘテロシクロアルキル基を形成し;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されているか;または、
異なる炭素原子に結合している任意の2つのRAが連結してC3〜C7シクロアルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成し;それぞれはC1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されている、請求項2に記載の化合物または塩。 - 前記化合物が
7−[(4Z)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[(3R,4Z)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[(3S,4Z)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[(4E)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[(3R,4E)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[(3S,4E)−3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(8−メトキシイミノ−2,6−ジアザ−スピロ[3,4]オクタ−6−イル)−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(7−メトキシイミノ−1,5−ジアザ−スピロ[2,4]ヘプタ−5−イル)−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[3−(1−アミノ−シクロプロピル)−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(7−メトキシイミノ−5−アザ−スピロ[2,4]ヘプタ−5−イル)−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−(3−アミノメチル−4−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[3−(2−アミノ−エチル)−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−(3−アミノメチル−4−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−(3−アミノ−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−(3−アミノメチル−4−ヒドロキシイミノ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[3−(1−アミノ−エチル)−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−(3,3−ビス−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−[3−(1−アミノ−1−メチル−エチル]−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル]−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3−メトキシイミノ−ピペラジン−1−イル)−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(4−メトキシイミノ−ピペリジン−1−イル)−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピペリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピペリロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−9H−116−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
4−[7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−3,4−ジオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−2−イル]−酪酸;
酢酸7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−4,9−ジヒドロ−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3−イルエステル;
7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−5−(N’−メチル−ヒドラジノ)−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
6−アミノ−7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;
7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−9−シクロプロピル−8−メトキシ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン;および
[1−(9−シクロプロピル−6−フルオロ−3,4−ジオキソ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ[5,4−b]キノリン−7−イル)−4−メトキシイミノ−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸t−ブチルエステルである、請求項1に記載の化合物または塩。 - 請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物または塩を、担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含んでいる抗菌組成物。
- 請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物または塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含んでいる薬学的組成物。
- 前記組成物が注入可能な液体、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液として調合されている、請求項43に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または塩を、その他1以上の抗菌剤、抗原虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、インターフェロン、排出ポンプ阻害剤、またはベータラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて含んでいる組成物。
- 容器の中に請求項44に記載の薬学的組成物を含み、さらに該組成物を用いて微生物感染に罹っている患者を治療するための指示書を含んでいるパッケージ。
- 前記指示書が前記組成物を用いて細菌感染に罹った患者を治療するための指示書である、請求項47に記載のパッケージ。
- 動物において、細菌または原虫感染を治療または予防するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物または塩を含有する、組成物。
- 前記細菌または原虫感染が尿路感染、腎盂腎炎、下部気道感染、皮膚感染、皮膚構造感染、尿路淋菌感染、頚部淋菌感染、尿路クラミジア感染、頚部クラミジア感染、骨感染、関節感染、グラム陰性細菌感染、感染性下痢、腸チフス、前立腺炎、急性静脈洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、肺炎、腹腔内感染、婦人科感染、または骨盤感染である、請求項48に記載の組成物。
- 前記動物が、魚類、両生類、は虫類、鳥類、または哺乳類である、請求項49に記載の組成物。
- 前記動物が哺乳類である、請求項50に記載の組成物。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項52に記載の組成物。
- 黄色ブドウ球菌または大腸菌に対し10μg/ml以下のMICを示す、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 黄色ブドウ球菌または大腸菌に対し1μg/ml以下のMICを示す、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 細菌または原虫感染の治療を目的とする薬剤の製造への請求項1の化合物の使用。
- 前記細菌または原虫感染が尿路感染、腎盂腎炎、下部気道感染、皮膚感染、皮膚構造感染、尿路淋菌感染、頚部淋菌感染、尿路クラミジア感染、頚部クラミジア感染、骨感染、関節感染、グラム陰性細菌感染、感染性下痢、腸チフス、前立腺炎、急性静脈洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、肺炎、腹腔内感染、婦人科感染、または骨盤感染である、請求項56に記載の使用。
- 前記細菌感染が、黄色ブドウ球菌または大腸菌の感染である、請求項56に記載の使用。
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