CN1594320A - 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 - Google Patents

左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗感染药物左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酸为原料的合成法，其特征在于：在2－(2，3，4，5－四氟苯甲酰基)－3－乙氧基－丙烯酸乙酯粗品中加入溶剂，冷冻滴加L－氨基丙醇或DL－氨基丙醇，然后保温至转化完全后，加碱，在50－90℃下反应，反应完毕后，母液中加入N－甲基哌嗪，55－95℃搅拌反应1－3小时后减压回收N－甲基哌嗪，反应温度升至120－130℃保温0.1－1.0小时，结束反应，将反应液倾入水中，搅拌，冷却过滤；过滤物中加入水、酸，搅拌回流至水解完全，用碱液调pH为7.0，加入萃取剂萃取，浓缩萃取层即得。本方法缩短了反应步骤，简化了工艺，方便集中回收溶剂并套用。

Description

左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体地说是一种左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法。
背景技术
氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星及左旋氧氟沙星就是其中的优秀品种。左旋氧氟沙星，英文名：Leovfloxacin，分子式：C18H20FN3O4·1/2H2O，结构式如下：
Figure A20041015513900041
氧氟沙星，英文名：Floxacin，分子式：C18H20FN3O4，结构式如下：
Figure A20041015513900042
左氧氟沙星的合成主要有以下三种方法：
1、拆分法：包括高压液相拆分EP206283(1986)和酶拆分(K，Sakano，AginaBiol.chem.：1987，51，1265)该法不适宜工业化生产；
2、由四氟苯甲酸开始经7步反应，制备左旋氧氟沙星UP4777253(1988)；
3、以三氟硝基苯为原料制得。EP36841(1990)、EP273399(1988)。
其中方法2的成环合成法，是目前采用的较为普遍的工业化合成方法。该方法的合成路线如下图所示：
Figure A20041015513900051
在上述合成路线中，当DL-氨基丙醇与2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(下面简称为化合物(V))反应，采用相似的方法，就可以制得氧氟沙星，合成路线如下：
在上述的二条合成路线中，由化合物(V)合成最终产物(左旋氧氟沙星和氧氟沙星)的这段路线，其先同时形成两个环，然后水解，最后在10位上N-甲基哌嗪基，该段合成路线存在以下缺点：1)由于反应各步的溶剂不同(一般采用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基亚砜和水)，无法在同一反应器中连续操作，需分四步操作，固体转移量大，粉尘多，且难以保证溶剂得到满意的同收套用率；2)为了满足同时上两个环，反应不太容易进行，使制备时的温度为120-150℃，时间为4-5hr，高温下的反应时间长，容易发生副反应，产品质量和外观会受到影响；3)需要大量的冰乙酸，生产成本大，水解反应时间长5-6hr，溶解困难，不容易水解完全，反应后分离困难，并且对环境的影响较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一条从化合物(V)快速合成左氧氟沙星和氧氟沙星的工艺路线，缩短反应时间，简化工艺。
本发明的技术方案是这样的：左旋氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酸为原料的合成法，其特征在于：a)在化合物(V)粗品中加入溶剂，冷冻滴加L-氨基丙醇，然后保温至转化完全后，加碱，在50-90℃下反应，反应完毕后，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃搅拌反应1-3小时后减压回收N-甲基哌嗪，反应温度升至120-130℃保温0.1-1.0小时，结束反应，将反应液倾入水中，搅拌，冷却过滤得S-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氢-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(下面简称为化合物(IX))；b)往化合物(IX)中加入水、酸，搅拌回流至水解完全，用碱液调PH为7.0，加入萃取剂萃取，浓缩萃取层即得左旋氧氟沙星。
氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酸为原料的合成法，其特征在于：a)在化合物(V)粗品中加入溶剂，冷冻滴加DL-氨基丙醇，然后保温至转化完全后，加碱，在50-90℃下反应，反应完毕后，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃搅拌反应1-3小时后减压回收N-甲基哌嗪，反应温度升至120-130℃保温0.1-1.0小时，结束反应，将反应液倾入水中，搅拌，冷却过滤得9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氢-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(下面简称为化合物(X))；b)往化合物(X)中加入水、酸，搅拌回流至水解完全，用碱液调PH为7.0，加入萃取剂萃取，浓缩萃取层即得氧氟沙星。
从化合物(V)制备左旋氧氟沙星的反应历程如下：
Figure A20041015513900081
实际的反应式如下：
Figure A20041015513900082
同理可制得氧氟沙星：
上述的制备方法，先在低温下(60-70℃)上第一个环，接着上甲基哌嗪基，然后在高温(120-130℃)下上第二个环，最后水解。由于采用上述的分步成环法(完全不同于现有技术的同步成环法)，即在两个不同的温度形成二个环，本发明使高温阶段的反应时间短(0.1-1.0小时)，大部分反应时间处于60-80℃的低温阶段，产品质量和外观有了明显的改善。由于从化合物(V)制备化合物(IX)或(X)的反应过程中使用的是同一种溶剂，这三个反应过程可以在同一反应器中一步完成，所以本发明所涉及的从化合物(V)制备最终产物实际上是二步反应，缩短了反应时间，在反应完毕后可集中回收溶剂并套用，降低了生产成本。此外，由于先上甲基哌嗪基后水解，水解在全溶解状态下完成，更容易水解完全，极大地缩短了反应时间。
所述的左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法，溶剂为异戊醇、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基亚砜(DMSO)，不同的溶剂对反应的收率有影响。
所述的左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法，a步中的碱为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶。
本发明提供了一种左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法，具有以下有益效果：1)通过控制反应的温度，先上第一个环，接着上甲基哌嗪基，再上第二个环，最后进行水解，反应容易进行，缩短了高温时间和整个反应时间；2)反应过程中使用同一种溶剂，化合物(V)制备化合物(IX)或(X)可以在同一反应器内一步完成，操作方便，缩短了反应步骤，简化了工艺；3)方便进行集中回收溶剂并套用，且有很好的回收套用率，降低了生产成本；4)水解快速且完全；5)由于高温时间短，产品质量和外观有了明显的改善。
具体实施方式
实施例1
a)化合物(IX)的制备：在500ml的三颈瓶中投入60.0g化合物(V)、150ml DMF，冷冻至0℃，滴加14.0g L-氨基丙醇，然后保温0.5小时后，加入45.0gK2CO3，60-70℃反应3小时，母液中加入30.0g N-甲基哌嗪，70-80℃搅拌反应2小时后减压回收N-甲基哌嗪。升高反应温度至120-130℃，0.5小时后，反应结束，反应液倾入装有500ml水的1000ml烧杯中，搅拌，即有白色固体析出，冷却过滤、干燥得43.0g化合物(IX)，收率57.9％。
b)左旋氧氟沙星(I)的制备：在500ml的三颈瓶中依次投入a步中得到的50.5g化合物(IX)、150ml水、50ml浓盐酸，搅拌回流半小时，固体完全溶解，反应结束。溶液稍冷后加入150ml水与30.0gNaOH配制的碱液调PH为7.0，然后用50ml/次×5次的氯仿萃取，合并浓缩氯仿层，得38.5g左旋氧氟沙星，收率94.2％。
实施例2
与实施例1的不同之处在于，采用异戊醇作为溶剂，加入的碱为碳酸氢钠，a步得到的收率为45.7％，b步得到的收率为92.3％。
实施例3
a)化合物(X)的制备：在500ml的三颈瓶中依次投入60.0g化合物(V)、150mlDMF，冷冻至0℃，滴加14.0g DL-氨基丙醇，然后保温0.5小时后，加入45.0gK2CO3，60-70℃反应3小时，母液中加入30.0g N-甲基哌嗪，70-80℃搅拌反应2小时后减压回收N-甲基哌嗪。升高反应温度至120-130℃，0.5小时后，反应结束，反应液倾入装有500ml水的1000ml烧杯中，搅拌，即有白色固体析出，冷却过滤、干燥得45.0g，收率60.6％。
b)氧氟沙星(XI)的制备：在500ml的三颈瓶中依次投入a步中得到的52.0g固体化合物、150ml水、50ml浓盐酸，搅拌回流半小时，反应结束。溶液稍冷后加入400ml乙醇，即析出大量白色固体，搅拌冷冻后过滤、干燥得41.5g氧氟沙星，收率97.1％。
实施例4
与实施例3的不同之处在于，采用二甲苯作为溶剂，加入的碱为吡啶，a步得到的收率为23.7％，b步得到的收率为94.6％。

Claims (4)

1.【文件来源】电子申请
2.【收文日期】2004-6-22
3.【申请号】
4.【权利要求项】
【权利要求1】左旋氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酸为原料的合成法，其特征在于：a)在2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯粗品中加入溶剂，冷冻滴加L-氨基丙醇，然后保温至转化完全后，加碱，在50-90℃下反应，反应完毕后，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃搅拌反应1-3小时后减压回收N-甲基哌嗪，反应温度升至120-130℃保温0.1-1.0小时，结束反应，将反应液倾入水中，搅拌，冷却过滤得S-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氢-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；b)往a步所得的产物中加入水、酸，搅拌回流至水解完全，用碱液调PH为7.0，加入氯仿萃取，浓缩萃取层即得左旋氧氟沙星。
【权利要求2】根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于所述的溶剂为异戊醇、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基亚砜。
【权利要求3】根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于a步中的碱为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶。
【权利要求4】氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酸为原料的合成法，其特征在于：a)在2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯粗品中加入溶剂，冷冻滴加DL-氨基丙醇，然后保温至转化完全后，加碱，在50-90℃下反应，反应完毕后，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃搅拌反应1-3小时后减压回收N-甲基哌嗪，反应温度升至120-130℃保温0.1-1.0小时，结束反应，将反应液倾入水中，搅拌，冷却过滤得9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氢-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；b)往a步所得的产物中加入水、酸，搅拌回流至水解完全，用碱液调PH为7.0，加入氯仿萃取，浓缩萃取层即得氧氟沙星。
【权利要求5】根据权利要求4所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于所述的溶剂为异戊醇、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基亚砜。
【权利要求6】根据权利要求4所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于a步中的碱为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶。
□
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