CN101648960B - 氧氟沙星的制备方法 - Google Patents

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本方法公开了一种氧氟沙星的制备方法，旨在提供一种生产周期短、污染小、原料利用率高，收率及纯度高，操作简便的制备氧氟沙星的方法。它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸，再和碱在有机溶剂中反应得到氧氟沙星。本发明的优点是用四氟苯甲酰氯和3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤，缩短了反应时间，收率高达85-90％。在制备中，加入了有机或无机碱，减少了甲基哌嗪的投料量，降低了反应成本且有好的回收率。

Description

氧氟沙星的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的生产工艺，具体地说是一种氧氟沙星的制备方法。
背景技术
氧氟沙星(ofloxacin)是一种抗生素，它以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗染治疗方面取得了巨大的成功。
氧氟沙星的合成研究及工艺在过去的二十年中一直在不断地改进和提高，目前的主要生产方法有如下二种：
1、以2，3，4，5-四氟苯甲酸为起始原料，如专利US4777253，1988，经酰氯化、与EtOMgCH(CO2Et)2缩合脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、氨基丙醇取代、环合、与甲基哌嗪缩合，水解、精制得到，步骤长，收率低，总收率只有为21％左右。
2、以三氟硝基苯或者其衍生物为原料，如专利US4382892，1983，经选择性碱水解、醚化、还原、成盐、与(CH3)2NCH＝C(CO2Et)2缩合、环合、水解、接N-甲基哌嗪、精制而得，总收率只有14％，而且三废多，不易工业化生产。
发明内容
本发明目的是提供一种生产周期短、污染小、原料利用率高，收率及纯度高，操作简便的制备氧氟沙星的方法。
为了达到上述要求其技术方案是：它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4在有机溶剂中反应得到氧氟沙星，其特征在于9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下：
a)在室温搅拌下，将碱1，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温到50-90℃，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸1加入化合物III的溶液中，在20-50℃下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层；在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V；
b)将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V的溶液中，加热至50-100℃，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加入酸2，调PH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI；
本发明的化合物氧氟沙星的制备方程式：
Figure G2009101022384D00021
所述化合物II的溶液的制备方法是以D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙炔酸酯为原料合成制得的，其方法为：反应器中加入D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物和有机溶剂，将体系冷却到0-20℃，缓慢加入丙炔酸酯，加完后0℃搅拌2小时反应完毕，即得化合物II的溶液。
化合物II的制备方程式：
Figure G2009101022384D00022
上述所指的：化合物I为氧氟沙星；化合物II为3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III为2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV为2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(1-羟甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V为9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI为9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。
按照本发明提供的氧氟沙星的制备方法，具有以下有益效果：
1、不使用常规的四氟苯甲酰氯与N，N-二甲氨基丙烯酸酯反应，然后再与D/L-氨基丙醇交换，闭环，本发明直接用四氟苯甲酰氯和3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应收率。
2、本发明得到的化合物IV在闭环反应中，收率明显高于其它专利以及文献(50-70％)，从四氟苯甲酰氯出发，经水解、闭环，收率高达85-90％。
3、本发明得到的化合物V和化合物VI粗品为白色粉末，纯度高；而通过其他方法得到的化合物V和化合物VI为黄色粉末，必须经过精制成白色粉末。
4、本发明中除最终产品重结晶使用其他有机溶剂外，反应过程中都使用同一种有机溶剂，如乙腈、氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氯丁烷、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF))，有利于溶剂的集中处理和回收，且有很好的回收率，极大地降低了成本。
5、本发明中由化合物VI到化合物I的制备中，加入了有机或无机碱，减少了甲基哌嗪的投料量，降低了反应成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述。
它以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4在有机溶剂中反应得到氧氟沙星，其特征在于9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下：
a)在室温搅拌下，将碱1，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温到50-90℃，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸1加入化合物III的溶液中，在20-50℃下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层；在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V；
b)将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V的溶液中，加热至50-100℃，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加入酸2，调PH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI；
上述所指的：化合物I为氧氟沙星；化合物II为3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III为2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV为2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(1-羟甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V为9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI为9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。
氧氟沙星的制备方程式：
Figure G2009101022384D00041
在反应过程中所使用的碱1为三乙胺或碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；碱2为碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；碱3为氢氧化钠或氢氧化钾；碱4为碳酸钾或碳酸钠或三乙胺或氢氧化钾或氢氧化钠；酸1为醋酸或甲酸或C3-C6烷基酸或苯甲酸或苯乙酸或分别为Cl、Br、I、NO2其中之一的取代芳香酸或甲磺酸或苯甲磺酸或盐酸或硫酸或磷酸；酸2为盐酸或硫酸。
所述化合物II的溶液的制备方法是以D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙炔酸酯为原料合成制得的，其方法为：反应器中加入D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物和有机溶剂，将体系冷却到0-20℃，缓慢加入丙炔酸酯，加完后0℃搅拌2小时反应完毕，即得化合物II的溶液。
化合物II的制备方程式：
所述的D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物为多聚甲醛或乙醛或丙酮或C4-C6烷基的羰基化合物或C3-C6环烷基的羰基化合物或单取代或者多取代的芳香基的羰基化合物。所述的丙炔酸酯为甲酯或C2-C4烷基酯或C3-C6环烷基酯或苯基酯或甲苯基酯或单取代的苯基或多取代苯基酯或单取代或多取代的芳香基酯。
上述R1＝R2，R1及R2均可以为相同的H或CH3或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基或单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基；R2≠R1，也可以R2≠R1，R1及R2为不同可以是其中的C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基或单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基。
上述的有机溶剂为乙腈或氯苯或硝基苯或甲苯或二甲苯或二氧六环或二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或1，4-二氯丁烷或二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
实施例(以R1＝R2＝H为例)：
a)化合物3-(4-甲基唑烷基)丙烯酸甲酯的制备：三口烧瓶中加入L-氨基丙醇、多聚甲醛和溶剂，升温回流分水，3小时后反应完全，将体系冷却到0℃，缓慢加入丙炔酸甲酯，加完后0℃搅拌2小时反应完毕。即得3-(4-甲基唑烷基)丙烯酸甲酯的溶液。
b)氧氟沙星I的制备：在室温搅拌下，将碱、四氟苯甲酰氯加入3-(4-甲基唑烷基)丙烯酸甲酯的溶液中，升温到50-90℃，搅拌2-5小时，得2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(4-甲基唑烷基)丙烯酸甲酯溶液。在搅拌下，将酸1加入2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(4-甲基唑烷基)丙烯酸甲酯的溶液中，在20-50℃下搅拌10-60分钟。将适量的水加入反应液中，萃取分层，有机层干燥后，得化合物2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(1-羟甲基乙氨基)丙烯酸甲酯溶液。室温下，往2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(1-羟甲基乙氨基)丙烯酸甲酯的溶液中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过滤，滤饼用水和乙醇漂洗，得9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯的白色固体，其收率为85-90％，HPLC含量＞98.5％。将水加入9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯的反应器中，在室温下搅拌，将碱3加入反应液中，加热至50-100℃，搅拌3-10小时，待原料反应完后，往溶液中加入酸2，调PH＝2～5，过滤、烘干得白色固体9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸，其收率为95-98％，HPLC含量＞99％。9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸加入溶剂中，在室温下搅拌，加入甲基哌嗪、碱4，然后加热到70-100℃，搅拌至原料反应完后，热过滤，将滤液减压蒸除溶剂，往残留中加入95％乙醇或异丙醇重结晶，过滤、烘干得浅黄色固体，即为氧氟沙星，其收率为90％，HPLC含量＞99％，单一杂质＜0.2％。

Claims (3)

1.氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和化合物A在有机溶剂中反应得到氧氟沙星，其特征在于9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下：
a)在室温搅拌下，将化合物B，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温到50-90℃，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将化合物C加入化合物III的溶液中，在20-50℃下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层；在室温下往化合物IV的有机层中加入化合物D，加热回流，5-10小时后，降温、过滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V；
b)将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将化合物E加入化合物V的溶液中，加热至50-100℃，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加入化合物F，调pH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI；
氧氟沙星的制备方程式：
Figure FSB00000472840400011
上述所指的：化合物I为氧氟沙星；
所述的化合物A为碳酸钾或碳酸钠或三乙胺或氢氧化钾或氢氧化钠；化合物B为三乙胺或碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；化合物C为醋酸或甲酸或C3-C6烷基酸或苯甲酸或苯乙酸或甲磺酸或苯甲磺酸或盐酸或硫酸或磷酸；化合物D为碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；化合物E为氢氧化钠或氢氧化钾；化合物F为盐酸或硫酸；
所述的R1＝R2，R1及R2均可以为相同的H或CH3或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基；
或
所述的R2≠R1，R1及R2可以为H或CH3或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基；
所述的R’为甲基或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基。
2.根据权利要求1所述的氧氟沙星的制备方法，其特征在于所述化合物II的溶液的制备方法是以D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙炔酸酯为原料合成制得的，其方法为：反应器中加入D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物和有机溶剂，将体系冷却到0-20℃，缓慢加入丙炔酸酯，加完后0℃搅拌2小时反应完毕，即得化合物II的溶液；
化合物II的制备方程式：
Figure FSB00000472840400021
所述的R1＝R2，R1及R2均可以为相同的H或CH3或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基；
或
所述的R2≠R1，R1及R2可以为H或CH3或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基；
所述的R’为甲基或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基。
3.根据权利要求1或2所述的氧氟沙星的制备方法，其特征在于反应过程中所述的有机溶剂为乙腈或氯苯或硝基苯或甲苯或二甲苯或二氧六环或二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或1，4-二氯丁烷或二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
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