CN102603521B - 一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法 - Google Patents
一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法，属于化学合成技术领域，包括以下步骤：原料3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸在芳烃类溶剂中，在催化量的有机三级胺存在下，于120~160oC下反应至原料含量小于1%，反应体系降温至20~30oC，过滤，所得滤液套用于下批次脱羧反应，滤出固体2,3,4,5-四氟苯甲酸加入酰氯化试剂和有机酰胺类催化剂，升温反应至2,3,4,5-四氟苯甲酸含量小于0.5%，反应体系蒸除低沸物后，经减压精馏，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。本发明具有步骤简单、生产效率和合成效率高等优点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法，具体地说，涉及一种由3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸制备2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯是一种重要的医药中间体，广泛应用于第三代含氟喹诺酮类抗菌药物的合成，如（左）氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星等，具有广阔的市场前景。
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的工业化合成主要有以下两条路线：1、以邻苯二腈为原料，经氯代、氟代、水解、脱羧和酰氯化反应，得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯；2、以苯酐为原料，经氯代、亚胺化、氟代、水解、脱羧和酰氯化反应，得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯。在上述两条合成路线中，都要经中间体3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸，通过脱羧和酰氯化反应得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯。
目前，从3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸制备2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的工艺过程采用分步法进行，首先3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸在溶剂中及催化剂存在下发生脱羧、然后将反应体系稀释至水中、经调碱成盐、溶剂回收、调酸游离、过滤、干燥等操作得到2,3,4,5-四氟苯甲酸粗品，或在后处理时，经调酸游离后采用溶剂萃取，再经干燥、浓缩脱溶得2,3,4,5-四氟苯甲酸粗品；所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸经酰氯化反应，在蒸除低沸物后，再经精馏得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。上述制备工艺存在操作过程烦琐，溶剂回收套用麻烦、生产周期较长，能耗较高，生产效率较低，后处理过程中产品损失较多等不足，极大地制约了2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的增产降耗。
鉴于上述从3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸制备2,3,4,5-四氟苯甲酸的工艺条件存在的不足，因此，如何在生产上实现快捷、高效地将3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸经脱羧、酰氯化反应制备高纯度的2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，是本发明要解决的问题。
发明内容：
本发明目的是提供一种步骤简单、生产效率和合成效率高的2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸为原料，在芳烃类溶剂中，在催化剂有机三级胺存在下，于120～160 oC下脱羧反应10～30小时，反应完全后，反应体系降温至20～30oC，过滤，滤液套用于下批次脱羧反应，滤出的2,3,4,5-四氟苯甲酸固体中直接加入酰氯化试剂和有机酰胺类催化剂，升温反应3～15小时，酰氯化反应完全后，反应体系蒸除低沸物，经减压精馏，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。
进一步的设置在于：
所述的脱羧反应中，反应至原料3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸剩余含量（质量）小于1%时，反应体系降温至20～30oC。
所述的芳烃类溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的任意一种或几种，溶剂用量为3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸质量的1～20倍。优选地，所述的芳烃类溶剂的用量为3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸质量的2～10倍。
所述的有机三级胺选自三正丙胺、三异丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基哌嗪、N-甲基吡咯烷的任意一种或几种，有机三级胺与3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸物质的量之比为0.005:1～0.2:1。
所述的有机三级胺与3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸物质的量之比为0.01:1 ～ 0.1:1。
所述的脱羧反应，反应压力为常压、加压或减压。
所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、双（三氯甲基）碳酸酯的一种或两种，酰氯化试剂与2,3,4,5-四氟苯甲酸的物质的量之比为0.33:1～10:1。
所述的有机酰胺类催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、Merrifield树脂负载的1-N-哌嗪基-4-甲醛的一种或几种，有机酰胺类催化剂与2,3,4,5-四氟苯甲酸的物质的量之比为0.01:1～0.1:1。
所述酰氯化反应在溶剂环境下进行，溶剂选自三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的一种或几种，溶剂用量为2,3,4,5-四氟苯甲酸质量的1～10倍。
所述酰氯化反应，反应温度为50 oC至回流，反应时间为3～15小时，至2,3,4,5-四氟苯甲酸剩余含量（质量）小于0.5 %为反应终点。
本发明涉及的反应方程式如下：
本发明与现有技术相比，其有益的效果体现在：
1、实现了脱羧反应溶剂的简单回收与套用，避免了对溶剂进行干燥、蒸馏等回收操作，简化了操作过程，缩短了生产周期，节省了大量能耗；
2、过滤所得的脱羧产物直接用于酰氯化反应，减少原有技术中调碱成盐、溶剂分离、调酸游离、过滤、干燥等操作，简化了操作过程，缩短了生产周期；
3、通过减少生产过程中不必要的后处理操作，避免了在这些操作过程导致的产品损失，使两步反应总收率达95 %，较原有工艺提高5 %以上；
4、通过减少生产过程中不必要的后处理操作，大大缩短了生产周期，使单批生产时间减少15小时以上。
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
具体实施方式：
实施例1：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）47.6克，三甲苯285克，三正丙胺1.5克，搅拌升温至150 oC，反应15小时，反应体系冷却至20～30 oC，过滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）粗品39.5克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例2：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）47.6克，三正丙胺1.5克，加入实施例1中回收的三甲苯，并补加三甲苯至285克，搅拌升温至150 oC，反应15小时，反应体系冷却至20～30 oC，过滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）粗品42.2克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例3：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）35.7克，二甲苯320克，三正丁胺1.5克，搅拌升温至135 oC，反应22小时，反应体系冷却至20～30 oC，过滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）30.3克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例4：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）35.7克，三正丁胺1.5克，加入实施例3中回收的二甲苯，并补加二甲苯至320克，搅拌升温至至135 oC，反应22小时，反应体系冷却至20～30 oC，过滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）32.1克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例5：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）70克，二甲苯300克，三异丙胺2.2克，搅拌升温至140 oC，反应18小时，反应体系冷却至20～30 oC，过滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）59.3克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例6：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）70克，三异丙胺2.2克，加入实施例5中回收的二甲苯，并补加二甲苯至300克，搅拌升温至140 oC，反应18小时，反应体系冷却至20～30 oC，过滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）62.5克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例7：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）59.5克，三甲苯400.0克，二异丙基乙基胺1.0克，搅拌升温至150 oC，反应18小时，反应体系冷却至20～30oC，过滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）49.0克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例8：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250mL三口烧瓶中，加入实施例2所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）42.2克，氯化亚砜85.0克，N,N-二甲基甲酰胺1.0克，搅拌升温回流反应5小时，反应体系常压蒸馏回收过量的氯化亚砜，残留物经减压精馏，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品38.3克，纯度99.5%。
实施例9：
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250 mL三口烧瓶中，加入实施例6所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）62.5克，双（三氯甲基）碳酸酯40.0克，N,N-二甲基甲酰胺1.5克，1,2-二氯乙烷200克，搅拌升温回流反应8小时，反应体系常压蒸馏回收1,2-二氯乙烷，残留物经减压精馏，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品59.2克，纯度99.3 %。
实施例10：
5000 L搪瓷反应釜中，加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）800千克，三甲苯3200千克，三正丙胺20千克，搅拌升温至150 oC反应16小时，反应体系冷却至20～30 oC，压滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）673千克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例11：
3000 L搪瓷反应釜中，加入实施例10中所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）673千克，氯化亚砜1500千克，N,N-二甲基甲酰胺10千克，搅拌升温回流反应8小时，反应体系常压蒸馏回收过量的氯化亚砜，残留物经减压精馏，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品657千克，纯度99.6 %。
实施例12：
5000 L搪瓷反应釜中，加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸（I）800千克，吸入实施例10回收的三甲苯，并补加新三甲苯至3200千克，加入三正丙胺20千克，搅拌升温至150oC反应17小时，反应体系冷却至20～30oC，压滤，得2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）703千克，滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例13：
3000 L搪瓷反应釜中，加入实施例12中所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸（II）703千克，氯化亚砜1500千克，N,N-二甲基甲酰胺10千克，搅拌升温回流反应8小时，反应体系常压蒸馏回收过量的氯化亚砜，残留物经减压精馏，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品679千克，纯度99.5 %。
Claims (2)
1.一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸为原料，在芳烃类溶剂中，在催化剂有机三级胺存在下，于120～160 oC下脱羧反应10～30小时，反应完全后，反应体系降温至20～30oC，过滤，滤液套用于下批次脱羧反应，滤出的2,3,4,5-四氟苯甲酸固体中直接加入酰氯化试剂和有机酰胺类催化剂，升温反应3～15小时，酰氯化反应完全后，反应体系蒸除低沸物，经减压精馏，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品；
所述的脱羧反应中，反应至3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸含量小于1%时，反应体系降温至20～30oC；
所述的芳烃类溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的任意一种或几种，溶剂用量为3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸质量的1～20倍；
所述的有机三级胺选自三正丙胺、三异丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基哌嗪、N-甲基吡咯烷的任意一种或几种，有机三级胺与3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸物质的量之比为0.005:1～0.2:1；
所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、双（三氯甲基）碳酸酯的一种或两种，酰氯化试剂与2,3,4,5-四氟苯甲酸的物质的量之比为0.33:1～10:1；
所述的有机酰胺类催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、Merrifield树脂负载的1-N-哌嗪基-4-甲醛的一种或几种，有机酰胺类催化剂与2,3,4,5-四氟苯甲酸的物质的量之比为0.01:1～0.1:1；
所述酰氯化反应在溶剂环境下进行，溶剂选自三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的一种或几种，溶剂用量为2,3,4,5-四氟苯甲酸质量的1～10倍。
2.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法，其特征在于：所述的芳烃类溶剂的用量为3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸质量的2～10倍。
3.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法，其特征在于：所述的有机三级胺与3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸物质的量之比为0.01:1 ～ 0.1:1。
4.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法，其特征在于：所述的脱羧反应，反应压力为常压、加压或减压。
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