CN102603521A - 一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,属于化学合成技术领域,包括以下步骤:原料3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸在芳烃类溶剂中,在催化量的有机三级胺存在下,于120~160oC下反应至原料含量小于1%,反应体系降温至20~30oC,过滤,所得滤液套用于下批次脱羧反应,滤出固体2,3,4,5-四氟苯甲酸加入酰氯化试剂和有机酰胺类催化剂,升温反应至2,3,4,5-四氟苯甲酸含量小于0.5%,反应体系蒸除低沸物后,经减压精馏,得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。本发明具有步骤简单、生产效率和合成效率高等优点。
Description
技术领域:
本发明涉及一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,具体地说,涉及一种由3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸制备2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的方法,属于化学合成技术领域。
背景技术:
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯是一种重要的医药中间体,广泛应用于第三代含氟喹诺酮类抗菌药物的合成,如(左)氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星等,具有广阔的市场前景。
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的工业化合成主要有以下两条路线:1、以邻苯二腈为原料,经氯代、氟代、水解、脱羧和酰氯化反应,得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯;2、以苯酐为原料,经氯代、亚胺化、氟代、水解、脱羧和酰氯化反应,得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯。在上述两条合成路线中,都要经中间体3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸,通过脱羧和酰氯化反应得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯。
目前,从3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸制备2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的工艺过程采用分步法进行,首先3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸在溶剂中及催化剂存在下发生脱羧、然后将反应体系稀释至水中、经调碱成盐、溶剂回收、调酸游离、过滤、干燥等操作得到2,3,4,5-四氟苯甲酸粗品,或在后处理时,经调酸游离后采用溶剂萃取,再经干燥、浓缩脱溶得2,3,4,5-四氟苯甲酸粗品;所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸经酰氯化反应,在蒸除低沸物后,再经精馏得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。上述制备工艺存在操作过程烦琐,溶剂回收套用麻烦、生产周期较长,能耗较高,生产效率较低,后处理过程中产品损失较多等不足,极大地制约了2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的增产降耗。
鉴于上述从3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸制备2,3,4,5-四氟苯甲酸的工艺条件存在的不足,因此,如何在生产上实现快捷、高效地将3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸经脱羧、酰氯化反应制备高纯度的2,3,4,5-四氟苯甲酰氯,是本发明要解决的问题。
发明内容:
本发明目的是提供一种步骤简单、生产效率和合成效率高的2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法。
本发明采用的技术方案如下:
一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:以3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸为原料,在芳烃类溶剂中,在催化剂有机三级胺存在下,于120~160 oC下脱羧反应10~30小时,反应完全后,反应体系降温至20~30oC,过滤,滤液套用于下批次脱羧反应,滤出的2,3,4,5-四氟苯甲酸固体中直接加入酰氯化试剂和有机酰胺类催化剂,升温反应3~15小时,酰氯化反应完全后,反应体系蒸除低沸物,经减压精馏,得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。
进一步的设置在于:
所述的脱羧反应中,反应至原料3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸剩余含量(质量)小于1%时,反应体系降温至20~30oC。
所述的芳烃类溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的任意一种或几种,溶剂用量为3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸质量的1~20倍。优选地,所述的芳烃类溶剂的用量为3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸质量的2~10倍。
所述的有机三级胺选自三正丙胺、三异丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基哌嗪、N-甲基吡咯烷的任意一种或几种,有机三级胺与3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸物质的量之比为0.005:1~0.2:1。
所述的有机三级胺与3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸物质的量之比为0.01:1 ~ 0.1:1。
所述的脱羧反应,反应压力为常压、加压或减压。
所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、双(三氯甲基)碳酸酯的一种或两种,酰氯化试剂与2,3,4,5-四氟苯甲酸的物质的量之比为0.33:1~10:1。
所述的有机酰胺类催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、Merrifield树脂负载的1-N-哌嗪基-4-甲醛的一种或几种,有机酰胺类催化剂与2,3,4,5-四氟苯甲酸的物质的量之比为0.01:1~0.1:1。
所述酰氯化反应在溶剂环境下进行,溶剂选自三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的一种或几种,溶剂用量为2,3,4,5-四氟苯甲酸质量的1~10倍。
所述酰氯化反应,反应温度为50 oC至回流,反应时间为3~15小时,至2,3,4,5-四氟苯甲酸剩余含量(质量)小于0.5 %为反应终点。
本发明涉及的反应方程式如下:
本发明与现有技术相比,其有益的效果体现在:
1、实现了脱羧反应溶剂的简单回收与套用,避免了对溶剂进行干燥、蒸馏等回收操作,简化了操作过程,缩短了生产周期,节省了大量能耗;
2、过滤所得的脱羧产物直接用于酰氯化反应,减少原有技术中调碱成盐、溶剂分离、调酸游离、过滤、干燥等操作,简化了操作过程,缩短了生产周期;
3、通过减少生产过程中不必要的后处理操作,避免了在这些操作过程导致的产品损失,使两步反应总收率达95 %,较原有工艺提高5 %以上;
4、通过减少生产过程中不必要的后处理操作,大大缩短了生产周期,使单批生产时间减少15小时以上。
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
具体实施方式:
实施例1:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)47.6克,三甲苯285克,三正丙胺1.5克,搅拌升温至150 oC,反应15小时,反应体系冷却至20~30 oC,过滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)粗品39.5克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例2:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)47.6克,三正丙胺1.5克,加入实施例1中回收的三甲苯,并补加三甲苯至285克,搅拌升温至150 oC,反应15小时,反应体系冷却至20~30 oC,过滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)粗品42.2克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例3:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)35.7克,二甲苯320克,三正丁胺1.5克,搅拌升温至135 oC,反应22小时,反应体系冷却至20~30 oC,过滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)30.3克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例4:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)35.7克,三正丁胺1.5克,加入实施例3中回收的二甲苯,并补加二甲苯至320克,搅拌升温至至135 oC,反应22小时,反应体系冷却至20~30 oC,过滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)32.1克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例5:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)70克,二甲苯300克,三异丙胺2.2克,搅拌升温至140 oC,反应18小时,反应体系冷却至20~30 oC,过滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)59.3克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例6:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)70克,三异丙胺2.2克,加入实施例5中回收的二甲苯,并补加二甲苯至300克,搅拌升温至140 oC,反应18小时,反应体系冷却至20~30 oC,过滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)62.5克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例7:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)59.5克,三甲苯400.0克,二异丙基乙基胺1.0克,搅拌升温至150 oC,反应18小时,反应体系冷却至20~30oC,过滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)49.0克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例8:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250mL三口烧瓶中,加入实施例2所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)42.2克,氯化亚砜85.0克,N,N-二甲基甲酰胺1.0克,搅拌升温回流反应5小时,反应体系常压蒸馏回收过量的氯化亚砜,残留物经减压精馏,得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品38.3克,纯度99.5%。
实施例9:
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250 mL三口烧瓶中,加入实施例6所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)62.5克,双(三氯甲基)碳酸酯40.0克,N,N-二甲基甲酰胺1.5克,1,2-二氯乙烷200克,搅拌升温回流反应8小时,反应体系常压蒸馏回收1,2-二氯乙烷,残留物经减压精馏,得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品59.2克,纯度99.3 %。
实施例10:
5000 L搪瓷反应釜中,加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)800千克,三甲苯3200千克,三正丙胺20千克,搅拌升温至150 oC反应16小时,反应体系冷却至20~30 oC,压滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)673千克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例11:
3000 L搪瓷反应釜中,加入实施例10中所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)673千克,氯化亚砜1500千克,N,N-二甲基甲酰胺10千克,搅拌升温回流反应8小时,反应体系常压蒸馏回收过量的氯化亚砜,残留物经减压精馏,得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品657千克,纯度99.6 %。
实施例12:
5000 L搪瓷反应釜中,加入3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(I)800千克,吸入实施例10回收的三甲苯,并补加新三甲苯至3200千克,加入三正丙胺20千克,搅拌升温至150oC反应17小时,反应体系冷却至20~30oC,压滤,得2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)703千克,滤液套用于下批次脱羧反应。
实施例13:
3000 L搪瓷反应釜中,加入实施例12中所得的2,3,4,5-四氟苯甲酸(II)703千克,氯化亚砜1500千克,N,N-二甲基甲酰胺10千克,搅拌升温回流反应8小时,反应体系常压蒸馏回收过量的氯化亚砜,残留物经减压精馏,得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品679千克,纯度99.5 %。
Claims (10)
1.一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:以3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸为原料,在芳烃类溶剂中,在催化剂有机三级胺存在下,于120~160 oC下脱羧反应10~30小时,反应完全后,反应体系降温至20~30oC,过滤,滤液套用于下批次脱羧反应,滤出的2,3,4,5-四氟苯甲酸固体中直接加入酰氯化试剂和有机酰胺类催化剂,升温反应3~15小时,酰氯化反应完全后,反应体系蒸除低沸物,经减压精馏,得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。
2.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述的脱羧反应中,反应至3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸含量小于1%时,反应体系降温至20~30oC。
3.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述的芳烃类溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的任意一种或几种,溶剂用量为3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸质量的1~20倍。
4.根据权利要求3所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述的芳烃类溶剂的用量为3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸质量的2~10倍。
5.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述的有机三级胺选自三正丙胺、三异丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基哌嗪、N-甲基吡咯烷的任意一种或几种,有机三级胺与3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸物质的量之比为0.005:1~0.2:1。
6.根据权利要求5所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述的有机三级胺与3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸物质的量之比为0.01:1 ~ 0.1:1。
7.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述的脱羧反应,反应压力为常压、加压或减压。
8.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、双(三氯甲基)碳酸酯的一种或两种,酰氯化试剂与2,3,4,5-四氟苯甲酸的物质的量之比为0.33:1~10:1。
9.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述的有机酰胺类催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、Merrifield树脂负载的1-N-哌嗪基-4-甲醛的一种或几种,有机酰胺类催化剂与2,3,4,5-四氟苯甲酸的物质的量之比为0.01:1~0.1:1。
10.根据权利要求1所述的一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备方法,其特征在于:所述酰氯化反应在溶剂环境下进行,溶剂选自三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的一种或几种,溶剂用量为2,3,4,5-四氟苯甲酸质量的1~10倍。
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Address after: 312000 Hangzhou Bay Shangyu economic and Technological Development Zone, Zhejiang, Shaoxing Patentee after: ZHEJIANG ZHONGXIN FLUORINE MATERIALS CO., LTD. Address before: 312000, No. thirteen, No. five, Shangyu Industrial Park, Hangzhou Bay, Shaoxing, Zhejiang, Shangyu Patentee before: Zhejiang Zhongxin Chemical Co., Ltd. |