CN114315561A - 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.氟化；S2.脱羧；S3.酰氯化。本发明专利主要以四氯苯酐为原料，甲苯、二甲苯、氯苯或邻二氯苯为溶剂，以四甲基氯化铵为相转移催化剂，与碱金属盐氟化钾反应制得四氟苯酐，然后加入碳酸钠(或者碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾)水溶液，进行脱羧反应，反应完毕后静置分层分去水层去套用，有机甲苯层中滴加氯化亚砜反应得四氟苯甲酰氯。整个生产过程中，反应转化率高，且生产过程中基本无固废等产生，是一种绿色的合成方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种合成方法，尤其涉及一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法。
背景技术：
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，分子式C7HClF4O，分子量:212.5289，CAS号：94695-48-4，密度:1.601g/cm3沸点:174.4℃at 760mmHg，闪点:59.3℃，物化性质:无色透明液体，是一种重要的医药原料中间体，主要用途是生产左旋氧氟沙星。
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的工业化合成路线为：以苯酐为原料，经氯代、亚胺化、氟代、水解、脱羧和酰氯化反应，得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯。该工艺中，苯酐氯代生成四氯苯酐后，与一甲胺水溶液发生亚胺化反应生成胺化物后，降温后大部分物料析出，需要经过离心干燥处理，离心过程中使用水洗涤，离心后物料含有水，湿料经过干燥剂烘干得到干品，物料干燥无水是为了下一步反应，下一步反应无水反应；干燥后的胺化物与氟化钾发生氟代反应后以液体形式转至下一步进行水解开环、脱羧反应，经过后处理浓缩水析得中间体酰胺，酰胺在硫酸溶液中水解压滤得水解物，水解物使用甲苯萃取处理后经过酰氯化得产品。
整个过程中涉及反应5步，生产过程中使用溶剂多种，每步骤中需要进行后处理后才能得到产品，涉及到操作较多，且原工艺中使用浓硫酸进行水解反应，浓硫酸会使物料碳化，产生很多焦油物，生产收率低。
发明内容：
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种流程短，操作少，生产收率高的2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法。
本发明由如下技术方案实施：
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，包括如下步骤：S1.氟化；S2.脱羧；S3.酰氯化；具体的，
所述S1.氟化：将溶剂、氟化钾、催化剂四甲基氯化铵、原料四氟苯酐投入反应釜，溶剂与四氯苯酐的投入体积质量比为(3-5):1，氟化钾、催化剂四甲基氯化铵、原料四氟苯酐的投入质量比为(40-50):1:(40-60)，升温至100℃后密闭升温至120-150℃，充氮气使压力至0.4MPa以上，保温反应，取样进行液相色谱检测，图谱中显示原料四氯苯酐峰纯度≤1％视为反应完成，降温至≤50℃后过滤，得到甲苯母液，氟化反应方程式如下：
所述S2.脱羧：将所述S1.氟化中得到的甲苯母液转入脱羧反应釜，控制温度≤50℃，加入水和碳酸盐，甲苯母液、水和碳酸盐的投入质量比为(16-18)：(1.4-1.5)：1，升温至75-80℃保温并取样进行液相色谱检测，当原料图谱中显示原料四氟苯酐峰纯度≤1％，视为反应完毕，而后降温至≤30℃，过滤，滤液去静置分层，静置分层后的有机层水洗，水洗分层后得到的有机相甲苯层待用；脱羧反应方程式如下：
所述S3.酰氯化：将所述S2.脱羧中得到的水洗分层有机相转入酰氯化反应釜，调节温度至50-60℃，滴加氯化亚砜，氯化亚砜与水洗分层有机相甲苯层的投入质量体积比为(9-11)：1，滴加速度为(10-12)g/h，滴加完毕升温至75-80℃保温3小时，保温完毕，常压回收溶剂甲苯至120℃为止，改减压蒸馏至100℃为止，甲苯回收完毕，蒸馏产品，得四氟苯甲酰氯；酰氯化反应方程式如下
常压回收溶剂甲苯的过程为：保温完毕以后，将回流管线改为蒸馏管线，开始蒸出甲苯，初始温度为75-80℃，里面含有少量氯化亚砜，氯化亚砜沸点为78℃，随着蒸出温度上升蒸出甲苯，甲苯沸点为110℃，蒸馏至后期甲苯含量少沸点逐渐上升至120℃(里面剩余为四氟酰氯沸点高)。
减压蒸馏过程为：常压回收甲苯完毕后，切换至蒸馏产品，真空稳定至0.08MPa以上，首先全回流0.5小时，温控控制为120-150℃，然后切换蒸出前沸，气相色谱检测蒸出液含量≥99％时转为成品接收罐接产品，直至气相色谱检测蒸出液含量≤99％时直至蒸馏完毕为止。
本发明的优点：
1、本发明过程中试剂为甲苯，氟化反应后无需将溶剂分离，直接用于下步反应，后续酰氯化反应后溶剂可以继续套用到氟化反应中，简化了操作过程，提高了产品收率。
2、脱羧在碳酸钠等弱碱性物质脱羧，弱碱性物质不会使反应物料碳化，反应物料损坏较少，收率提高。
3、本发明不需要单独水解过程，本方案的S2.脱羧中，四氟苯酐在水中50℃以上很快分解，分解成3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸，一边进行水解，一边进行脱羧，同时都在进行。
具体实施方式：
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
将甲苯200ml投入反应釜中，投入氟化钾45g、催化剂四甲基氯化铵1g、四氯苯酐50g，升温至100℃，后密闭升温至120-150℃，充氮气压力至0.4MPa，进行保温反应5小时，取样进行液相色谱检测，图谱中显示原料四氯苯酐峰纯度≤1％，而后降温至50℃进行压滤除氯化钾，氯化钾烘干作为副产，甲苯母液去下一步反应。
将上步甲苯滤液转入脱羧反应釜，控制温度在45℃左右，加入水18g(一次分层水套用1批，补加水3.5g)、碳酸钠12.5g(套用碳酸钠1批，补加新碳酸钠1g)，升温至75-80℃保温5小时，取样进行液相色谱检测，原料图谱中显示原料四氟苯酐峰纯度≤1％，降温至30℃，压滤至干，固体碳酸钠去下批套用，滤液去静置分层，水相去套用，然后有机层加水洗，分层后甲苯层去下一步酰化反应。
将上述脱羧反应液转入酰氯化反应釜，降温至45℃左右，滴加氯化亚砜21.8g，滴加时间为2h，滴加完毕升温至75-80℃保温3小时，保温完毕，常压回收溶剂甲苯至120℃为止，改减压蒸馏至100℃为止，甲苯回收完毕，蒸馏产品，得四氟苯甲酰氯32.91g。回收甲苯需要水洗至中性后套用至氟化反应。
实施例2：
将甲苯150ml投入反应釜中，投入氟化钾50g、催化剂四甲基氯化铵1g、四氯苯酐50g，升温至100℃，后密闭升温至120-150℃，充氮气压力至0.4MPa，进行保温反应5小时，取样进行液相色谱检测，图谱中显示原料四氯苯酐峰纯度≤1％，而后降温至50℃进行压滤除氯化钾，氯化钾烘干作为副产，甲苯母液去下一步反应。
将上步甲苯滤液转入脱羧反应釜，控制温度在45℃左右，加入水17g(一次分层水套用1批，补加水3.0g)、碳酸钠12.5g(套用碳酸钠1批，补加新碳酸钠1g)，升温至75-80℃保温5小时，取样进行液相色谱检测，原料图谱中显示原料四氟苯酐峰纯度≤1％，降温至30℃，压滤至干，固体碳酸钠去下批套用，滤液去静置分层，水相去套用，然后有机层加水洗，分层后甲苯层去下一步酰化反应。
将上述脱羧反应液转入酰氯化反应釜，降温至45℃左右，滴加氯化亚砜20g，滴加时间为2h，滴加完毕升温至75-80℃保温3小时，保温完毕，常压回收溶剂甲苯至120℃为止，改减压蒸馏至100℃为止，甲苯回收完毕，蒸馏产品，得四氟苯甲酰氯32.81g。回收甲苯需要水洗至中性后套用至氟化反应。
实施例3：
将甲苯250ml投入反应釜中，投入氟化钾40g、催化剂四甲基氯化铵1g、四氯苯酐50g，升温至100℃，后密闭升温至120-150℃，充氮气压力至0.4MPa，进行保温反应5小时，取样进行液相色谱检测，图谱中显示原料四氯苯酐峰纯度≤1％，而后降温至50℃进行压滤除氯化钾，氯化钾烘干作为副产，甲苯母液去下一步反应。
将上步甲苯滤液转入脱羧反应釜，控制温度在45℃左右，加入水20g(一次分层水套用1批，补加水4.0g)、碳酸钠12.5g(套用碳酸钠1批，补加新碳酸钠1g)，升温至75-80℃保温5小时，取样进行液相色谱检测，原料图谱中显示原料四氟苯酐峰纯度≤1％，降温至30℃，压滤至干，固体碳酸钠去下批套用，滤液去静置分层，水相去套用，然后有机层加水洗，分层后甲苯层去下一步酰化反应。
将上述脱羧反应液转入酰氯化反应釜，降温至45℃左右，滴加氯化亚砜23g，滴加时间为2h，滴加完毕升温至75-80℃保温3小时，保温完毕，常压回收溶剂甲苯至120℃为止，改减压蒸馏至100℃为止，甲苯回收完毕，蒸馏产品，得四氟苯甲酰氯32.72g。回收甲苯需要水洗至中性后套用至氟化反应。
实施例4：
本实施例采用传统工艺生产，
将质量浓度为50％的二甲基亚砜DMSO水溶液200ml投入反应釜中，投入四氯苯酐50g，于50℃滴加质量浓度为39％的一甲胺水溶液14g，滴加完毕后升温至100-110℃保温反应5小时，取样进行液相色谱检测，图谱中显示原料四氯苯酐峰纯度≤1％，降温至30℃放料离心，离干后水析至中性为止，湿品料烘干后得胺化物，离心母液套用。
在氟化反应釜中投入二甲基亚砜DMSO 200ml，氟化钾46g，升温减压脱水至水分≤0.3％合格为止，降温至100℃以下后投入胺化物50g、催化剂四甲基氯化铵1g，升温至135-140℃保温2小时，检测原料点≤5％，降温至50℃以下，过滤得滤液，用于下一步反应，过滤除固体氯化钾作为副产处理。将氟化滤液转入脱羧反应釜中，加入水19g，氟化钾17.5g，升温至45-50℃一次保温4小时，再次升温至95-100℃保温4小时，保温完毕减压回收溶剂DMSO，回收完毕后将浓缩物料转移至水300ml中析晶，离心得酰胺物料。
在水解釜中加入60-65％硫酸200ml中，将酰胺50g投入升温至130-135℃保温18小时水解完毕后降温至30℃，加入甲苯100ml搅拌萃取，水相层再次套用至下批水解反应，甲苯转入酰化釜，控制温度50℃左右，滴加氯化亚砜50g，滴加时间为2小时，滴加完毕升温至75-80℃保温4小时，保温完毕，常压回收溶剂甲苯至120℃为止，改减压蒸馏至100℃为止，甲苯回收完毕，蒸馏产品，得最终产品26.54g。回收甲苯需要水洗至中性后套用至氟化反应。
上述实施例得到的产物进行气相色谱分析，分析结果见表1-4。
比对气相色谱分析图得到实施例1-4得到的均是2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，且从表1-4可知，2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的含量分别是99.85、99.88、99.76和99.63。
表1实施例1中产物色谱分析表
表2实施例2中产物色谱分析表
表3实施例3中产物色谱分析表
表4实施例4中产物色谱分析表
利用各实施例原料四氯苯酐摩尔量和产物摩尔量计算产物的收率，计算方法是，根据产物重量和含量，计算产物2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的摩尔量，产物2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的摩尔量占原料摩尔量的比值即为收率，收率汇总于表5。
表5实施例中产物质量和收率汇总表
从表5可知，实施例1-3的产品总收率比实施例4的高，且高出至少16％以上。
此外，此发明反应步骤短，由原来的5步简化为3步，缩短生产周期，生产经济效益更高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.氟化；S2.脱羧；S3.酰氯化；具体的，
所述S1.氟化：将溶剂、氟化钾、催化剂四甲基氯化铵、原料四氟苯酐投入反应釜，溶剂与四氯苯酐的投入体积质量比为(3-5):1，氟化钾、催化剂四甲基氯化铵、原料四氟苯酐的投入质量比为(40-50):1:(40-60)，升温至100℃后密闭升温至120-150℃，充氮气使压力至0.4MPa以上，保温反应，取样进行液相色谱检测，图谱中显示原料四氯苯酐峰纯度≤1％视为反应完成，降温至≤50℃后过滤，得到甲苯母液，氟化反应方程式如下：
所述S2.脱羧：将所述S1.氟化中得到的甲苯母液转入脱羧反应釜，控制温度≤50℃，加入水和碳酸盐，甲苯母液、水和碳酸盐的投入质量比为(16-18)：(1.4-1.5)：1，升温至75-80℃保温并取样进行液相色谱检测，当原料图谱中显示原料四氟苯酐峰纯度≤1％，视为反应完毕，而后降温至≤30℃，过滤，滤液去静置分层，静置分层后的有机层水洗，水洗分层后得到的有机相甲苯层待用；脱羧反应方程式如下：
所述S3.酰氯化：将所述S2.脱羧中得到的水洗分层有机相转入酰氯化反应釜，调节温度至50-60℃，滴加氯化亚砜，氯化亚砜与水洗分层有机相甲苯层的投入质量体积比为(9-11)：1，滴加速度为(10-12)g/h，滴加完毕升温至75-80℃保温3小时，保温完毕，常压回收溶剂甲苯至120℃为止，改减压蒸馏至100℃为止，甲苯回收完毕，蒸馏产品，得四氟苯甲酰氯；酰氯化反应方程式如下
2.根据权利要求1所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，其特征在于，所述S1.氟化中，所述溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯或邻二氯苯。
3.根据权利要求1所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，其特征在于，所述S1.氟化中，压滤得到的固体烘干得到氯化钾副产品。
4.根据权利要求1所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，其特征在于，所述S2.脱羧中，所述碳酸盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，其特征在于，所述S2.脱羧中，过滤后的固体返回碳酸盐中套用。
6.根据权利要求1所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，其特征在于，所述S2.脱羧中，滤液静置分层后的水相，以及有机相水洗后的水返回酰氯化反应釜套用。
7.根据权利要求1所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法，其特征在于，所述S3.酰氯化中，回收的甲苯经水洗至中性后套用到所述S1.氟化中，作为溶剂使用。
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