PT1572699E - Sais de cefedinir cristalinos. - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO «SAIS DE CEFEDINIR CRISTALINOS»
Campo da invenção A presente invenção diz respeito a sais de cefedinir cristalinos e ao processo para a sua preparação. Estes sais são produtos intermédios úteis na síntese e na purificação de cefedinir.
Antecedentes da invenção 0 cefedinir (II),
,OH
cuja designação química é ácido [(-)-(6R,7R)]-!-{[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) -2-hidroxiiminoacetamido}-8-oxo-3-vinil-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, é uma cefalosporina semissintética de terceira geração para utilização oral, caracterizada por um largo âmbito de actividade antibacteriana e por uma actividade antibiótica 2 contra bactérias gram-positivas e gram-negativas maior do que a de outros antibióticos para administração oral. 0 cefedinir apresenta, especialmente, uma excelente actividade antibacteriana contra estafilococos e estreptococos. 0 cefedinir é normalmente preparado através de processos que visam a protecção de uma ou mais das funções amino, hidroxiimino ou carbóxi primárias. Os grupos protectores são removidos no final da sintese através de hidrólise ácida. A patente norte-americana 4,559,334 descreve um método para a preparação de um éster de benzidrilo de cefedinir, que é hidrolisado com TFA em anisol ou com BF3-Et20. A patente WO 01/79211 ensina a preparar o cefedinir através da protecção das funções hidroxiimino e carbóxi com um grupo de benzidrilo e um grupo de p-metoxibenzilo respectivamente, que são subsequentemente removidos com ácido perclórico num solvente aprótico e na presença de um ácido orgânico. A patente WO 97/24358 descreve a preparação de um ácido de cefedinir com ácido p-toluenosulfónico em que a função hidroxiimino está protegida por um grupo tritilo.
Como o cefedinir é pouco estável a ácidos, os métodos previamente referidos dão por vezes rendimentos insatisfatórios e o grau de pureza não cumpre os padrões da farmacopeia. O produto resultante tem portanto de ser submetido a uma purificação adicional, por exemplo, ser 3 submetido a recristalização (de acordo com a patente norte-americana 4,935,507) ou submetido à formação de sais (de acordo com a patente norte-americana 6,350,869).
Descrição pormenorizada da invenção
Descobriu-se recentemente que os sais de cefedinir cristalinos da Fórmula (I)
OH
COOH em que n é 1 até 3, assim como hidratos e solvatos derivados, permitem superar os inconvenientes mencionados previamente e são produtos intermédios particularmente úteis na preparação e na purificação de cefedinir. O sal da Fórmula (I) em que n é 2, é particularmente preferido.
Os sais da Fórmula (I) são obtidos ao tratar com ácido fosfórico as formas protegidas de cefedinir da Fórmula (III) 4
em que
Ri é um grupo benzidrilo, tritilo ou p-metoxibenzilo, e R2 é um grupo benzidrilo, t-butilo ou p-metoxibenzilo. A reacção é levada a cabo num solvente prótico ou aprótico, polar ou apoiar, ou numa mistura derivada. Em particular, o solvente é seleccionado de entre nitrilos, preferencialmente acetonitrilo ou propionitrilo; ésteres, preferencialmente acetato de etilo, acetato de butilo, formiato de etilo e acetato de metilo; amidas, preferencialmente N,N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP); cetonas, preferencialmente acetona e metiletilcetona; éteres, preferencialmente tetrahidrofurano (THF) ou dioxano; sulfóxidos ou sulfonas, preferencialmente dimetilsulfóxido (DMSO) e sulfolano, ácidos carboxilicos, preferencialmente ácido fórmico e ácido acético; solventes clorados, preferencialmente cloreto de metileno e alcoóis, preferencialmente metanol, etanol e isopropanol.
De acordo com um modo de realização especialmente preferido da invenção, o solvente é acetonitrilo.
Adiciona-se ácido fosfórico, na forma sólida ou como uma 5 solução aquosa, em quantidades de 1 a 20 equivalentes, preferencialmente de 1 a 10 equivalentes. A temperatura da reacção é de -10 °C a 60 °C, mais preferencialmente de 0 °C a 45 °C.
Os sais (I) cristalizam normalmente na mistura de reacção e são recuperados através de filtração. Para obter uma precipitação completa, pode-se adicionar um solvente orgânico seleccionado de entre os que se seguem: nitrilos, preferencialmente acetonitrilo ou propionitrilo; ésteres, preferencialmente acetato de etilo, acetato de butilo, formiato de etilo e acetato de metilo; cetonas, preferencialmente acetona e metiletilcetona; éteres, preferencialmente éter dietílico, éter de diisopropilo e éter de tert-butilmetilo. A preparação dos sais (I) permite hidrolisar simultaneamente os grupos protectores e obter os produtos intermédios de cefedinir que são facilmente recuperados na forma cristalina, estável e com um elevado grau de pureza (o grau de pureza é normalmente superior a 98%) .
Os sais (I) podem ser facilmente convertidos em cefedinir, ou numa forma hidratada ou solvatada derivada, através de métodos convencionais, por exemplo através do tratamento com uma base orgânica, preferencialmente uma amina terciária, mais preferencialmente trietilamina, ou com uma base inorgânica, preferencialmente amónia, ou carbonatos, 6 bicarbonatos, hidróxidos ou fosfatos de metais alcalinos, preferencialmente sódio ou potássio e através do tratamento opcional dos sais resultantes com ácidos convencionais. 0 solvente de reacção pode ser água ou uma mistura de água e alcoóis, preferencialmente metanol, etanol, propanol ou butanol; cetonas, preferencialmente acetona e metiletilcetona, tetrahidrofurano ou acetonitrilo. As soluções resultantes são tratadas com ácidos convencionais; o cefedinir precipita normalmente como o solvato.
Os sais da Fórmula (I) podem ser, além disso, especialmente úteis para a purificação de cefedinir bruto obtido através de qualquer outro método sintético. Para este propósito, dissolve-se cefedinir bruto em água ou num solvente orgânico polar prótico ou aprótico ou em misturas derivadas, através da adição de ácido fosfórico na forma sólida ou como uma solução aquosa, em quantidades entre 1 a 20 equivalentes, preferencialmente entre 1 a 10 equivalentes, numa temperatura entre -10 °C a 60 °C, preferencialmente entre 0 a 30 °C. O solvente orgânico é seleccionado de entre nitrilos, preferencialmente acetonitrilo e propionitrilo; amidas, preferencialmente N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP); cetonas, preferencialmente acetona; éteres, preferencialmente tetrahidrofurano (THF); alcoóis, preferencialmente álcool metilico, etílico, propílico, álcool de isopropilo ou álcool de n-butilo.
Normalmente, os sais (I) cristalizam espontaneamente a partir 7 da mistura de reacção, mas a cristalização também pode ser desencadeada e completada pela adição de um solvente orgânico seleccionado de entre aqueles previamente indicados para este propósito.
Uma vez terminada a precipitação, os sais (I) são recuperados e convertidos em cefedinir como descrito acima. A invenção é agora ilustrada através dos exemplos que se seguem.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Fosfato de ácido 7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
Dissolveram-se 100 gramas de sal de diciclohexilamina de ácido 1-(7,)- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2- tritiloxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico numa solução de 67 ml de ácido fosfórico a 85% em 1000 ml de acetonitrilo. A mistura foi aquecida a 45 °C durante 2 horas, até à conversão total do produto inicial (HPLC). Após arrefecimento até 20 °C, o precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrilo. Após secagem, obtiveram-se 61 gramas de fosfato de cefedinir.
Pureza HPLC = 98% (de acordo com o método da XIV Farmacopeia
Japonesa). A análise 1H-NNM confirmou a estrutura do produto, enquanto a análise 31P-NMR confirmou a presença de ácido fosfórico, o que também era evidente a partir do espectro infravermelho, que mostrava bandas caracteristicas a 1115 e 970 cm’1. 1H-NMR(DMSO-dg, 300 MHz): 11,27 (1H, s largo), 9,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (2H, s largo), 6,93 (1H, dd, J=17,5 Hz e 11,5 Hz), 6,68 (1H, s), 5,80 (1H, dd, J=8,3 Hz e 5 Hz), 5,60 (1H, d, J=17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,5 Hz), 5,20 (1H, d, J=5 Hz); 3,80 e 3,57 (2H, sistema AB, J=17,9 Hz).
Exemplo 2
Fosfato de ácido 7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
Dissolveram-se 80 gramas de ácido 7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxilico numa solução de 60 ml de ácido fosfórico a 85% em 1000 ml de acetonitrilo. A mistura foi aquecida a 45 °C durante 2 horas, até à conversão total do produto inicial (HPLC). Após arrefecimento até 20 °C, o precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrilo e seco. Obtiveram-se 61 gramas de fosfato de cefedinir.
Exemplo 3
Fosfato de ácido 7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 9 hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
Adicionaram-se 10 gramas de éster de benzidrilo de ácido 7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (preparados como descrito na preparação A) a uma solução de 21 ml de ácido fosfórico a 85% em 106 ml de acetonitrilo. A mistura foi aquecida a 45 °C durante 6 horas, até à conversão total do produto inicial (HPLC). Após arrefecimento até 20 °C, o precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrilo e seco. Obtiveram-se 2,8 gramas de fosfato de cefedinir.
Pureza HPLC = 99% (de acordo com o método da XIV Japanese pharmacopeia).
Exemplo 4
Fosfato de ácido 7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
Dissolveram-se 10 gramas de cefedinir bruto (pureza HPLC de 94%) (preparado de acordo com a patente WO 98/45299) em 15 ml de ácido fosfórico a 85% e em 15 ml de acetonitrilo. A solução resultante foi aquecida a 30 °C e cristalizou-se fosfato de cefedinir através da adição de 230 ml de acetonitrilo. Após arrefecimento até 20 °C, o precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrilo e seco. Obtiveram-se 14 gramas de fosfato de cefedinir. 10
Pureza HPLC = 99% (de acordo com o método da XIV Japanese pharmacopeia).
Exemplo 5 Ácido 7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (cefedinir)
Dissolveram-se 10 gramas de fosfato de cefedinir em 200 ml de água, ajustou-se o pH a 6 através da adição de amónia diluída a 5 °C e a solução foi tratada com carvão activo. Após a remoção do carvão, ajustou-se o pH a 2,5 através da adição de ácido clorídrico diluído a 35 °C. Após 15 minutos a solução foi arrefecida até 5 °C e o produto cristalizado foi filtrado, lavado com água e seco. Obtiveram-se 6 gramas de cefedinir.
Pureza HPLC = 99,5% (de acordo com o método da XIV Japanese pharmacopeia). T(i%, 5io nm)= 99,0% (teste descrito na patente norte-americana 4,935,507)
Preparação A Éster de benzidrilo de ácido 7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
Tratou-se uma suspensão de 75 gramas de hidrocloreto de benzidrilo de 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxilato em 11 cloreto de metileno sob agitação com bis-trimetilsililacetamida (90 ml) para obter uma solução transparente. Adicionaram-se 60 gramas de éster de S-mercaptobenzotiazolilo de ácido 2-(Z)-(2-aminotiazol-4-il)-2-tritiloxiiminoacético e a continuou-se a agitar até ao fim da reacção. A mistura de reacção é deitada em água (1 litro) e as fases são separadas. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo é absorvido com cloreto de metileno e metanol (1:1) sob agitação. O sólido é filtrado e seco sob vácuo para obter aproximadamente 105 g do produto. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : 7,2-7,5 (26H, m) , 7,05 (1H, dd, J=17,6 Hz e 11,3 Hz), 6,99 (1H, s) , 6,74 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,67 (2H), 5,95 (1H, dd, J=8,5 Hz e 5,0 Hz), 5,44 (1H, d, J=17,9 Hz), 5,30 (1H, d, J=ll,6 Hz), 5,07 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,41 e 3,42 (2H, sistema AB, JAb=17,6 Hz).
Lisboa, 24/04/2007
Claims (8)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Sais de cefedinir cristalinos da Fórmula (I)
hHjP04 COOH em que n é 1 até 3, os hidratos e solvatos derivados.
2. Sais de cefedinir cristalinos de acordo com a reivindicação 1 em que n é 2.
3. Um procedimento para a preparação de sais da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2 que compreende o tratamento com ácido fosfórico de um composto da Fórmula (III)
(PD COORj em que 2 Ri é um grupo benzidrilo, tritilo ou p-metoxibenzilo, e R.2 é um grupo benzidrilo, t-butilo ou p-metoxibenzilo.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de ser utilizado um solvente orgânico seleccionado de entre: acetonitrilo, propionitrilo, acetato de etilo, acetato de butilo, formiato de etilo, acetato de metilo, N,N-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), acetona, metiletilcetona, tetrahidrofurano (THF) , dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO), sulfolano, ácido fórmico, ácido acético, cloreto de metileno, metanol, etanol e isopropanol.
5. Um procedimento de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo facto de o solvente ser acetonitrilo.
6. Um procedimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5 caracterizado pelo facto de ser utilizado 1 a 20 equivalentes de ácido fosfórico.
7. Um procedimento para a preparação de cefedinir (II) OH
COOH (Π) 3 compreendendo o tratamento de sais da Fórmula (I) com uma base orgânica ou inorgânica, em que a base orgânica é trietilamina e a base inorgânica é seleccionada de entre amónia, carbonato ou bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio ou fosfato de sódio ou de potássio, seguido do tratamento da solução resultante com ácidos convencionais.
8. Um procedimento de acordo com a reivindicação 7, em que o sal da Fórmula (I) é obtido ao fazer reagir cefedinir bruto com ácido fosfórico. Lisboa, 24/04/2007
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