JP6013734B2 - キノロン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
別の実施形態では、本発明は、前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフリン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、または過塩素酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記酸が硫酸である方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記反応が約15℃〜約25℃の温度で実施される方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記反応が、約13℃〜約21℃の温度で実施される方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、デスクロロキノロンに対するN−クロロスクシンイミドのモル比が約1.05〜約1.2である方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、デスクロロキノロンに対するN−クロロスクシンイミドのモル比が約1.04〜約1.07である方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、デスクロロキノロンに対する硫酸のモル比が約0.007〜約0.02である方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、デスクロロキノロンに対する硫酸のモル比が約0.008〜約0.012である方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記酢酸エステルが、酢酸メチル、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記酢酸エステルが酢酸メチルである方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記塩基が水酸化物塩基である方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記水酸化物塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記水酸化物塩基が水酸化カリウムである方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記C1−C6アルコールがイソプロパノールである方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記方法が商業規模の方法である方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記キノロン化合物が、1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−4−オキソ−l,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬剤的に許容可能な塩もしくはエステルである組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記組成物が商業規模の組成物である組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記二量体不純物が約0.30%未満である方法または組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記二量体不純物が約0.25%未満である方法または組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記二量体不純物が約0.15%未満である方法または組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記二量体不純物が約0.10%未満である方法または組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記二量体不純物が約0.05%未満である方法または組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記二量体不純物が約0.03%未満である方法または組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記二量体不純物が約0.02%未満である方法または組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記二量体不純物が約0.01%未満である方法または組成物に関する。
キノロン類
本発明の方法および組成物はキノロン化合物を含む。
Hanselmann,R.,et al.,’Identification and Suppression of a Dimer Impurity in the Development of Delafloxacin’,Organic Process Research&Development,vol.13,pages54−59(2009)を参照されたい。
分取HPLCを用いたこの新たな不純物を単離する多くの試みにもかかわらず、この不純物を単離することはできず、HPLC−MSにより分子量を880Daと立証できただけであった。この不純物の測定された分子量は酸3のちょうど2倍であり、この化合物の二量体誘導体であることを示唆した。塩素化反応の基質の純度プロフィールを厳密に調べても、二量体構造であると同様に特定できるいかなる不純物も検出することはできず、従ってその形成は塩素化−加水分解系列に起因した。この工程で生じる可能性のある、4を含む多くの二量体付加物を考慮したが、これは1単位の3中のアゼチジン部分が開裂し、別の単位中のヒドロキシル基と反応することに由来するのであろう。この可能性を更に検討するため、4の合成に着手した。
スキーム4:不純物4の反応機構案
実施例1:1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸、3、改善された手順:
1(3.1 kg、6.15mol)の酢酸メチル(8.6kg)中懸濁液に、H2SO4(5.9g、62mmol)とNCS(0.88kg、6.46mol)の酢酸メチル(14.4kg)中溶液を、10〜17℃にて45分以内で添加した。この溶液を13〜19℃で2時間撹拌し、1.6%NaHCO3水溶液(12.6kg)でクエンチし、有機層を11%Na2SO3水溶液(7kg)で洗浄した。酢酸メチル溶液を、50℃、減圧下にて2−プロパノールに溶媒交換し、次いでKOH(1.1kg、19.7mol)の水(24.8kg)溶液を添加し、この混合物を55℃で3時間撹拌した。13%酢酸水溶液(2.6kg)を40℃で添加し、この溶液に3(27g、61mmol)をシードした。この懸濁液を40℃で1時間撹拌し、次いで13%酢酸水溶液(11.7kg)をゆっくりと添加した。更に1時間40℃にて撹拌した後に、この懸濁液を室温まで冷却し、ろ過し、水(41kg)で洗浄し、60℃減圧下で乾燥して、3を黄色結晶(2.5kg、91%)として得た。単離した3は報告されたものと同一の分光学的特性を有していた。
アゼチジン−3−オール塩酸塩7(25g、0.23mol)の水(150mL)およびTHF(300mL)中溶液に、K2CO3(63.1g、0.46mol)を添加した。この混合物を20〜25℃で30分撹拌した。次いで、クロロギ酸ベンジル(40.9g、0.24mol)を0〜5℃にて30分以内で添加し、その後この混合物を20〜25℃で一晩撹拌した。THFをロータリー・エバポレータで30℃、減圧下にて除去し、この混合物を酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル−ヘプタン1:1および4:1で溶離させて精製し、8を透明オイル(47.3g、100%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.72(1H,d,J=6.2Hz),3.85(2H,dd,J=9.5,4.4Hz),4.17(2H,dd,J=9.5,6.7Hz),4.49−4.57(1H,m),5.06(2H,s),7.31−7.38(5H,m);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ59.2,61.6,66.9,127.9,128.1,128.5,136.5,156.6;IR:(薄膜)3406,1686,1438cm−1;ES−HRMS m/z:(M++1H)計算値 C11H14NO3 208.0968、測定値 208.0967
8(30g、0.15mol)のDMSO(250mL)中溶液に、NaOH(9.9g、0.25mol)の水(195mL)溶液を15〜25℃でゆっくりと添加した。エピクロロヒドリン(93.8g、1.01mol)を添加し、混合物を20〜25℃で24時間撹拌した。この混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル−ヘプタン3:2で溶離させて精製し、9を透明オイル(32.1g、84%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.60(1H,dd,J=4.8,2.6Hz),2.81(1H,dd,J=4.9,4.2Hz),3.09−3.16(1H,m),3.25(1H,dd,J=11.4,6.2Hz),3.68(1H,dd,J=11.5,2.5Hz),3.89−3.97(2H,m),4.15−4.24(2H,m),4.29−4.37(1H,m),5.09(2H,s),7.28−7.36(5H,m);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ44.2,50.4,56.7,56.9,66.7,68.6,70.0,128.0,128.1,128.5,136.6,156.5;IR:(薄膜)2951,1709,1420cm−1;ES−HRMS m/z:(M++1H)計算値 C14H18NO4 264.1230、測定値 264.1230
濃NH4OH(380mL)中の9(19g、72.2mmol)とMeOH(86mL)中の7M NH3の混合物を室温で5時間撹拌した。この透明溶液を濃縮し、トルエンで共沸乾燥した。残留した透明オイルと6(20g、48.1mmol)をNMP(150mL)に溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.4g、96.2mmol)を添加し、この溶液を70℃で3時間撹拌した。この溶液を1Nクエン酸/氷(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル−ヘプタン1:1で溶離させ、その後酢酸エチル−MeOH95:5で溶離させて精製し、11を黄色気泡(27.1g、83%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.35−3.52(4H,m),3.62−3.77(1H,m),3.84−3.91(2H,m),3.95−4.08(1H,m),4.15(2H,dd,J=9.3,6.5Hz),4.23−4.30(1H,m),4.35(2H,q,J=7.1Hz),4.85−5.13(3H,br.s),5.08(2H,s),7.18−7.25(1H,m),7.31−7.35(5H,m),7.99(1H,dd,J=13.7,3.1Hz),8.31(1H,s);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.4,48.5(d,JF=10Hz),56.6,61.1,66.9,68.6,69.3,70.8,107.2,111.5,112.6(d,JF=24Hz),113.2(m),120.6,128.0,128.1,128.5,134.1(d,JF=5Hz),134.7(m),136.5,139.2(d,JF=13Hz),144.9(d,JF=253Hz),144.4(d,JF=13Hz),145.6(dd,JF=262,4Hz),149.9(d,JF=246Hz),150.0,156.5,164.7,172.9;IR:(KBr)2949,1700,1615cm−1;ES−HRMS m/z:(M++1H)計算値 C31H30ClF3N5O7 676.1780、測定値 676.1762
10%パラジウム炭素(2.1g)のMeOH(20mL)中スラリーに、11(13.7g、20.3mmol)のMeOH(230mL)溶液を添加した。この混合物を1気圧で1時間水素化し、Hyfloを用いてろ過し、留去して12をベージュの結晶(10.3g、93%)として得た。Mp.148〜152℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.27(1H,d,J=5.0Hz),3.28−3.80(10H,m),4.19(1H,br.s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),5.86(1H,s),6.74(2H,s),7.84(1H,d,J=13.8Hz),7.94(1H,dd,J=9.7,9.0Hz),8.43(1H,s);13C NMR(75MHz,CDC13):δ14.1,48.4(d,JF=10Hz),53.6,60.2,68.4,70.4(d,JF=4Hz),72.1,106.4(d,JF=6Hz),111.0,111.3(d,JF=23Hz),113.6(dd,JF=23,21Hz),118.9(d,JF=6Hz),133.8(d,JF=13Hz),134.2,139.5(d,JF=12Hz),143.3(dd,JF=248,4Hz),145.0(dd,JF=259,5Hz),145.6(d,JF=14Hz),149.3(d,JF=245Hz),149.5,163.5,171.0;IR:(KBr)1697,1614,1496,1457cm−1;ES−HRMS m/z:(M++1H)計算値 C23H24ClF3N5O5 542.1413、測定値 542.1391
12(9.6g、17.7mmol)、6(7.8g、18.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.6g、35.4mmol)のNMP(150mL)中溶液を55℃で3時間撹拌した。この溶液を1Nクエン酸/氷(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル−MeOH95:5で溶離させて精製した。得られた黄色気泡をCH2Cl2−MeOH9:1(160mL)で結晶化し、13をベージュの結晶(11.8g、71%)として得た。Mp.184〜187℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.26(6H,t,J=7.1Hz),3.29−3.48(3H,m),3.49−3.62(1H,m),3.73−3.82(1H,m),4.12−4.30(3H,m),4.21(4H,q,J=7.1Hz),4.52−4.65(2H,m),5.13−5.22(1H,m),5.83−5.92(1H,m),6.72(4H,s),7.73(1H,d,J=13.9Hz),7.82(1H,d,J=13.9Hz),7.92(1H,t,J=9.6Hz),7.93(1H,t,J=8.7Hz),8.41(2H,s);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ12.3(2x),46.4(d,JF=11Hz),58.4(2x),61.9(2x),66.7,67.3(d,JF=4Hz),69.1,103.4(d,JF=6Hz),104.6(d,JF=6Hz),108.7(d,JF=23Hz),109.2,109.4(d,JF=23Hz),109.5,111.7(dd,JF=25,24Hz),111.8(dd,JF=25,24Hz),117.1(d,JF=7Hz),117.8(d,JF=6Hz),132.1(dd,JF=17,4Hz),132.2,132.5,133.5,137.7(d,JF=12Hz),139.4(d,JF=12Hz),141.0(dd,JF=247,5Hz),141.5(dd,JF=248,5Hz),143.0(dd,JF=259,5Hz),143.3(dd,JF=259,5Hz),143.8(2x,d,JF=15Hz),147.5(d,JF=245Hz),147.7,147.8,148.1(d,JF=247Hz),161.7(2x),169.1,169.2;IR:(KBr)1728,1615,1491,1448cm−1;ES−HRMS m/z:(M++1H)計算値 C40H33Cl2F6N8O8 937.1697、測定値 937.1696
13(17.0g、18.1mmol)の2−プロパノール(75mL)中懸濁液に1NKOH溶液(127mL、126.7mmol)を添加した。この混合物を55℃で3.5時間撹拌後、溶液を30℃まで冷却し、水(94mL)に溶解させたAcOH(12.4g、206.5mmol)溶液を1時間以内で添加した。この懸濁液を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水(3x40mL)で洗浄して、50℃/減圧下で乾燥して4を黄色結晶(15.7g、98%)として得た。Mp.198〜205℃(分解);1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ3.28−3.45(2H,m),3.45−3.78(2H,m),3.79−3.88(1H,m),4.16−4.33(3H,m),4.61−4.75(2H,m),5.25(1H,br.s),6.23−6.35(1H,m),6.76(4H,s),7.79(1H,d,J=13.7Hz),7.90(1H,d,J=13.8Hz),7.93(2H,dd,J=9.7,2.4Hz),8.70(1H,s),8.71(1H,s),14.59(2H,br.s);13C NMR(75MHz,CDC13):□48.1(d,JF=11Hz),63.8,68.4,69.0(d,JF=5Hz),70.6(d,JF=6Hz),104.5(d,JF=6Hz),105.9(d,JF=7Hz),107.8,108.2,109.8(d,JF=23Hz),110.8(d,JF=23Hz),113.4(d,JF=23Hz),113.7(d,JF=23Hz),115.8(d,JF=8Hz),116.6(d,JF=8Hz),133.3(dd,JF=14,3Hz),133.5(dd,JF=14,4Hz),134.8,135.9,141.0(d,JF=12Hz),142.1(d,JF=12Hz),142.8(dd,JF=249,5Hz),143.3(dd,JF=249,5Hz),145.1(dd,JF=259,5Hz),145.4(dd,JF=260,5Hz),145.6(2x,d,JF=15Hz),149.5(d,JF=248Hz),150.1(2x),150.2(d,JF=249Hz),164.7,164.8,175.8(d,JF=3Hz),175.9(d,JF=3Hz);IR:(KBr)1727,1622,1489,1439cm−1;ES−HRMS m/z:(M++1H)計算値 C36H25Cl2F6N8O8 881.1071、測定値 881.1090
DoEによる検討の実験テーブルおよび分析法を図4、図5a、5b、5c、5d、5eおよび5f、図6aおよび6b、図7、ならびに図8a、8b、8c、8d、8e、8fおよび8gに更に提示する。
任意の適切な担体を用いて本発明の化合物を送達させることにより、本発明の化合物を実施することができる。活性化合物の投与量、投与方法および適切な担体の使用法は、目的とする患者または被験者および標的とする微生物、例えば標的細菌性生物に依存するであろう。本発明に係る化合物の、ヒト医学的用途および獣医学的用途の両方のための製剤には、典型的には、薬剤的に許容可能な担体と関連させた上記化合物が含まれる。
静脈内投与用の製剤
この製剤は、ボーラスまたは注入のいずれかで患者に静脈内投与するのに有用である。
これらの錠剤は患者に対する経口投与に有用である。
本明細書中で言及した訂正証明書、特許出願書面、科学論文、政府報告書、ウェブサイトおよび他の参考文献を含む各特許書面の全開示を、全ての目的に対してその全体を参照することにより取り込むものとする。用語が矛盾する場合には、本願明細書の記載が優先される。
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。従って、上述した実施形態は、全ての点において、本明細書中に記載した本発明を限定するというよりも例示するものと見なすべきである。故に、本発明の範囲は、上述した記載よりも添付した特許請求の範囲により示されるものであり、請求の範囲の均等物の意味および範囲内に入る全ての変更は、その中に包含されることを意図する。
Claims (11)
- デスクロロキノロン化合物またはその薬剤的に許容可能な塩もしくはエステルを、塩素化剤および硫酸と反応させる工程を含む、キノロン化合物の調製方法であって、
前記塩素化剤がN−クロロスクシンイミドであって、前記デスクロロキノロン化合物に対する前記N−クロロスクシンイミドのモル比は1より大きく、
デスクロロキノロン化合物またはその薬剤的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記硫酸のモル比が、0.008〜0.012であり、
前記キノロン化合物が、1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬剤的に許容可能な塩もしくはエステルであり、
前記デスクロロキノロン化合物が、1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−6−フルオロ−7−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−l−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬剤的に許容可能な塩もしくはエステルであり、
前記キノロンの面積パーセント基準で0.40%未満の二量体不純物が生成するキノロン化合物の調製方法。 - 前記二量体不純物が、下記の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩もしくはエステルである請求項1記載の方法。
- 前記反応が0℃〜30℃の温度で実施される請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 溶媒として酢酸エステルを使用する請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酢酸エステルが、酢酸メチル、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項4記載の方法。
- 前記酢酸エステルが酢酸メチルである請求項4記載の方法。
- 前記キノロン化合物を塩基と反応させる工程を更に含む請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化物塩基である請求項7記載の方法。
- 前記水酸化物塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項8記載の方法。
- 前記水酸化物塩基が水酸化カリウムである請求項9記載の方法。
- 溶媒としてイソプロパノールと水の混合物を使用する請求項7に記載の方法。
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