ES2200439T3 - Intermedios para utilizar en la preparacion de nuevos derivados del acido piridonocarboxilico o sus sales. - Google Patents

Intermedios para utilizar en la preparacion de nuevos derivados del acido piridonocarboxilico o sus sales.

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ES2200439T3
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Yoshiko Wakunaga Pharm. Co. Ltd. Niino
Yoshihiro Wakunaga Pharm. Co. Ltd. Ohshita
Yuzo Wakunaga Pharm. Co. Ltd. Hirao
Hirotaka Wakunaga Pharm. Co. Ltd. Amano
Norihiro Wakunaga Pharm. Co. Ltd. Hayashi
Yasuhiro Wakunaga Pharm. Co. Ltd. Kuramoto
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Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

UN COMPUESTO INTERMEDIO UTIL EN LA PREPARACION DE NUEVOS DERIVADOS DE ACIDO PIRIDONACARBOXILICO O SUS SALES, ESTANDO EL COMPUESTO INTERMEDIO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA GENERAL (C): EN LA QUE X REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO, Y REPRESENTA CH= O - CR 7 = (EN LA QUE R 7 REPRESENTA UN GR UPO ALQUILO INFERIOR O UN ATOMO DE HALOGENO), Z REPRESENTA - CH=, R 2A REPRESENTA UN GRUPO AMINO SUSTITUIDO O NO SUSTIT UIDO, SUSTITUIDO POR UN GRUPO PROTECTOR Y R 3 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ATOMO DE HALOGENO.

Description

Intermedios para utilizar en la preparación de nuevos derivados del ácido piridonocarboxílico o sus sales.
Campo de la técnica
La presente invención hace referencia a nuevos intermediarios para utilizar en la preparación de derivados del ácido piridona-carboxílico o sales de lo mismo con excelentes propiedades antibacterianas y absorción oral.
Antecedentes de la técnica
Muchos de los componentes que tienen un esqueleto básico de ácido piridona-carboxílico son conocidos por su utilización como agentes sintéticos antibacterianos gracias a sus propiedades antibacterianas excelentes y su amplio espectro antibacteriano. Entre estos compuestos, la norfoflaxina (solicitud de Patente Japonesa de N°. de publicación 53-141286), la enoxacina (solicitud de patente Japonesa de N°. de publicación 55-31042), la ofloxacina (solicitud de patente Japonesa de N°. de publicación 57-46986), la ciprofloxacina (solicitud de patente Japonesa de N°. de publicación 58-76667), la tosufloxacina (solicitud de patente Japonesa de N°. de publicación 60-228479) y similares son ampliamente utilizados en la práctica clínica para el tratamiento de las infecciones. Estos compuestos, sin embargo, necesitan mejoras adicionales enrelación con sus actividades antibacterianas, absorción intestinal, estabilidad metabólica y efectos secundarios y en particular respecto a su fototoxicidad y citotoxicidad.
Según ello, la descripción de la presente invención proporciona nuevos compuestos que cumplen de forma suficiente dichos aspectos.
La presente invención es un intermediario de utilidad en la fabricación de dichos compuestos y es un compuesto amino representado por la fórmula general siguiente (C):
1
en donde, X representa un átomo de nitrógeno, Y representa -CH= o CR^{7}= (R^{7} representa un alquilo de C_{1-7} o un flúor), Z representa -CH=, R^{2a} representa un grupo amino sustituido o no sustituido o un grupo amino sustituido con un grupo protector y R^{3} representa hidrógeno o fluoruro, con la condición de que R^{3} represente flúor cuando Y sea CH= y cuando Y sea -CR^{7}-, siendo R^{7} un alquilo C_{1-7}.
Procedimiento en donde el compuesto amino de utilidad se describe más adelante bajo el encabezado "Procedimiento 1".
Los compuestos del producto correspondiente se representan mediante la fórmula general (1) y tienen buenas propiedades antibacterianas contra las bacterias Gram negativas y las Gram positivas, así como una toxicidad extremadamente baja y en consecuencia podrían ser un antibacteriano sintético muy útil.
2
En la fórmula, R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo protector; R^{2} representa un grupo amino sustituido o no sustituido; R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de un halógeno; R^{5} representa un átomo de halógeno; R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo amino protegido opcionalmente; X es un átomo de nitrógeno; Z es -CH= e Y es -CH= o -CR^{7}= (en donde R^{7} representa un grupo alquilo de C_{1-7} o un flúor), sometido a las condiciones anteriores y W representa un átomo de nitrógeno o -CR^{8}= (en donde R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior). Los nuevos derivados del ácido piridona-carboxílico se representan mediante la fórmula general (1), tal como se mostró anteriormente y el término "inferior" utilizado para los sustituyentes de los derivados del ácido piridona-carboxílico representados por la fórmula general (1), en donde el sustituyente comprende los átomos de carbono 1 a 7 y preferentemente los átomos de carbono 1 a 5 en el caso de un sustituyente lineal, incluyendo dicho sustituyente los átomos de carbono de 3 a 7 en el caso de un sustituyente cíclico.
En la fórmula general (1), R^{1} representa el átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo aquil (el término "grupo protector carboxilo" hace referencia aquí a un residuo éster de un éster carboxilato y el grupo protector carboxilo puede ser cualquier residuo del éster carboxilato que se corte de forma relativamente fácil para generar el correspondiente grupo carboxilo libre), p.ej., el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo y grupo heptilo.
Se debería remarcar que R^{1} es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula general (1), R^{2} representa un grupo amino sustituido o no sustituido. Ejemplos de sustituyentes para el grupo amino sustituido incluyen los grupos alquilo inferiores como el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo y grupo heptilo; los grupos alquenilo inferiores como el grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo butenilo, grupo pentenilo, grupo hexenilo y grupo heptenilo; los grupos aralquilos como el grupo bencilo y el grupo 1-feniletil; los grupos arilos como el grupo fenilo y el naftilo; los grupos alcanoilos inferiores como el grupo formilo, el grupo acetilo, el grupo propionilo, el grupo butililo y el grupo isobutililo; los grupos alcoxicarbonilos inferiores como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo; los grupos aroilo como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo; los residuos aminoacídicos o los residuos oligopeptídicos como el glicil, leucil, valil, fenilalanil, alanil-alanil, glicil-valil y glicil-glicil-valil y los residuos aminoacídicos o los residuos oligopeptídicos en donde el grupo funcional está protegido con un grupo acilo, un aralquilo inferior u otro grupo protector utilizado comúnmente en la química de péptidos; y el grupo amino cíclico. Uno o dos de los sustituyentes que pueden ser iguales o distintos se puede seleccionar de entre los sustituyentes descritos anteriormente. Se espera que el compuesto protegido con el residuo aminoacídico o con el residuo oligopeptídico tenga una mejor solubilidad en agua.
Preferentemente, R^{2} es un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo alcanoilamino, un grupo amino sustituido por un aminoácido o un grupo amino sustituido por un oligopéptido. Ejemplos más preferidos de R^{2} incluyen el grupo amino, el grupo metilamino, el grupo etilamino y el grupo dimetilamino, siendo el grupo amino el más preferido.
En la fórmula general (1), R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{5} representa un átomo de halógeno; R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitro o un grupo amino protegido opcionalmente; X es un átomo de nitrógeno; Z es -CH= e Y es -CH= o -CR^{7}= (en donde R^{7} representa un grupo alquilo de C_{1-7} o un flúor) sometido a las anteriores condiciones y W representa un átomo de nitrógeno o -CR^{8}= (en donde R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno).
Los átomos de halógenos representados por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} incluyen el átomo de flúor, el átomo de bromo y el átomo de yodo. Entre ellos, son preferibles los átomos de cloro y flúor y en particular R^{4} a R^{6} son preferentemente átomos de flúor y R^{8} es preferentemente un átomo de cloro o de bromo.
Los grupos alquilo inferiores representados por R^{7} y R^{8} contienen de 1 a 7 átomos de carbono como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo butilo, el grupo pentilo, el grupo hexilo y el grupo heptilo, siendo el grupo metilo el preferido.
También debería remarcarse que el compuesto de fórmula (1) tiene un esqueleto de naftilidina si W representa un nitrógeno y un esqueleto de quinolina si W representa -CR^{8}=, siendo este último el más preferido (en donde R^{8} representa un átomo halógeno o un grupo alquilo inferior).
El grupo amino protegido opcionalmente y representado por R^{6} incluye un grupo amino así como también un grupo protegido por un grupo protector adecuado. Ejemplos de dichos grupos amino protegidos incluyen el grupo amino protegido con un grupo alcanoilo inferior como el formilo, acetilo, propionilo, pivalioilo, hexaloilo, o similares; un grupo alcoxicarbonilo inferior como el metoxicarbonilo, propoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, o similares; un aroilo como el benzoilo, touloilo, naftoilo, o similares; un grupo aril alcanoilo inferior como el fenilacetilo, fenilpropionilo, o similares; un grupo ariloxicarbonilo como el fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, o similares; un grupo ariloxi alcanoilo inferior como el fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, o similares; un grupo aralquiloxicarbonilo como el benciloxicarbonilo, fenotiloxicarbonilo, o similares; o un grupo aralquilo como el bencilo, fenotilo, bencidrilo, tritilo, o similares.
La combinación preferida de las R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y W es que R^{1} sea un átomo de hidrógeno, R^{2} un grupo amino, un grupo alquilamino inferior o un grupo di-alquilamino inferior, R^{3} sea un átomo de flúor, R^{4} un átomo de halógeno, W sea -CR^{8}= (siendo R^{8} un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior) y R^{6} un átomo de hidrógeno. La combinación más preferible de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y W es que R^{1} sea un átomo de hidrógeno, R^{2} un grupo amino, R^{3} un átomo de flúor, R^{4} un átomo de flúor, W sea -CCI=, -CBr= o -CCH_{3}= y R^{6} sea un átomo de hidrógeno.
Las sales de los derivados del ácido piridona-carboxílico de la fórmula (1), tal como se describe más adelante, pueden ser sales de productos adicionales de ácidos o bases. El término sales, tal como se utiliza aquí, incluye las sales de quelatos con un compuesto de
boro. Ejemplos de sales de productos adicionales de ácidos incluyen (i) las sales con un ácido mineral como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico; (ii) las sales con un ácido carboxílico orgánico como el ácido fórmico, el ácido cítrico, el ácido tricloroacético, el ácido trifluoroacético, el ácido fumárico o el ácido maleico; y (iii) las sales con un ácido sulfónico como el metanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluensulfónico, el ácido metilenosulfónico o el ácido naftalenosufónico; y las sales de productos adicionales de bases incluyen (i') las sales con un metal alcalino como el sodio o el potasio; (ii') las sales con un metal alcalino-térreo como el calcio o el magnesio; (iii') las sales de amonio; (iv') las sales con una base orgánica que contenga nitrógeno como la trimetilamina, trietilamida, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N'-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, ciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N-bencil-R-fenotilamina, 1-efenammina, o N,N'-dibenciletileno-diamina. Ejemplos de compuestos de boro incluyen los halogenuros de boro como el fluoruro de boro y los aciloxiboros inferiores como el acetoxiboro.
Además de la forma no solvatada, los derivados del ácido piridoncarboxílico y de las sales de lo mismo también pueden hallarse en forma de un hidrato o en forma solvatada. Según ello, el compuesto incluye todas las formas cristalinas, la forma hidratada y la forma solvatada. Además, los derivados del ácido piridoncarboxílico y de las sales de lo mismo pueden estar presentes en la forma de una sustancia activa ópticamente, hallándose también dicha sustancia activa ópticamente dentro del ámbito de la presente invención. Además, el derivado del ácido piridoncarboxílico puede estar presente en la forma de un estereoisómero (cis o trans), hallándose dicho estereroisómero dentro del ámbito de la presente invención.
Los derivados del ácido piridoncarboxílico y las sales de lo mismo representados por la fórmula (1), tal como se describió anteriormente, pueden producirse mediante cualquier procedimiento adecuadamente seleccionado de acuerdo con dichos factores, como por ejemplo el tipo de sustituyentes. Un ejemplo de procedimiento utilizado se describe a continuación.
Procedimiento 1
De los compuestos representados por la fórmula general (1), los compuestos (la) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior y R5 es un átomo de halógeno pueden producirse, por ejemplo, mediante el procedimiento 1 representado por el esquema de la reacción tal como se describe a continuación:
3
30
[en donde R^{1a} representa un grupo alquilo inferior; R^{10} un grupo alquilo inferior; L^{1} representa un átomo de halógeno; R^{5a} representa un átomo halógeno; R^{2a} representa un grupo amino sustituido o no sustituido o un grupo amino protegido; R^{6a} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo nitro; R^{6b} representa un grupo amino sustituido opcionalmente; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, X, Y, Z y W son las definidas anteriormente.]
De forma más ilustrativa, el compuesto (1a) se produce haciendo reaccionar el compuesto (A) con un ortoformato, como el metil ortoformato o el etil ortoformato para producir el derivado de acrilato (B); haciendo reaccionar el derivado acrilato (B) con un compuesto amino (C) de la presente invención para producir un compuesto (D); produciendo la formación de anillos en el compuesto (D) para producir el compuesto (E); e hidrolizando el compuesto (E) para obtener el compuesto (1a).
La reacción entre el compuesto (A) y el ortoformato se lleva a cabo generalmente de 0 a 160°C y preferentemente de 50 a 150°C, generalmente, durante un período de reacción de 10 minutos a 48 horas y preferentemente durante 1 a 10 horas. El ortoformato se utiliza en cantidades equimolares o más en relación con el compuesto (A), y preferentemente a una concentración de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto (A).
La reacción con el compuesto (C) puede efectuarse con o sin solvente. El solvente utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente siempre que la reacción no se vea afectada por el solvente. Ejemplos de solventes incluyen los hidrocarburos aromáticos como el benceno, tolueno y xileno; los éteres como el dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; los hidrocarburos alifáticos como el pentano, hexano, heptano y ligroina; los hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y el tetracloruro de carbono; los solventes polares no protónicos como la dimetilformamida y el dimetilsulfóxido; y los alcoholes como el metanol, etanol y propanol. Esta reacción se realiza generalmente de 0 a 150°C y preferentemente de 0 a 100°C, generalmente durante un periodo de reacción de 10 minutos a 48 horas. El compuesto (C) se utiliza a una cantidad equimolar o superior a la del compuesto (A) y preferentemente a una cantidad de 1 a 2 veces la cantidad molar del compuesto (A).
Alternativamente, el compuesto (A) puede reaccionar con un acetal como el N-N-dimetilformamida dimetilacetal o el N-dimetilformamida dietilacetal y luego con un compuesto (C) para producir el compuesto (D). El solvente utilizado en la reacción con un acetal puede ser cualquier solvente siempre que la reacción no se vea afectada por el solvente. Ejemplos de solventes son los descritos anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo generalmente de 0 a 150°C y preferentemente de temperatura ambiente a 100°C y generalmente durante un período de 10 minutos a 48 horas y más preferentemente de 1 a 10 horas.
\newpage
La formación de anillos en el compuesto (D) para producir el compuesto (E) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia o ausencia de un compuesto básico. El solvente utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente siempre que la reacción no se vea afectada por el solvente. Ejemplos de solventes incluyen los hidrocarburos aromáticos como el benceno, tolueno y el xileno; los éteres como el dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano y monoglima; los hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y el tetracloruro de carbono; los alcoholes como el metanol, etanol, propanol y butanol, y los solventes polares no protónicos como la dimetilformamida y el dimetilsulfóxido. Ejemplos de compuestos básicos utilizados son los metales alcalinos como el metal sodio y el metal potasio; los hidruros metálicos como el hidruro sódico y el hidruro cálcico; las sales inorgánicas como el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, el carbonato sódico y el carbonato potásico; los alcóxidos como el metóxido de sodio, el etóxido de sodio y el t-butóxido de potasio; los fluoruros metálicos como el fluoruro sódico y el fluoruro potásico; las sales orgánicas como la trietilamina y el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano (DBU). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 0 a 200°C y preferentemente de temperatura ambiente a 180°C, completándose la reacción generalmente en 5 minutos a 24 horas. El compuesto básico se utiliza a una cantidad equimolar o superior a la del compuesto (D) y preferentemente, a una cantidad molar de 1 a 2 veces la del compuesto (D).
El compuesto (D) se somete a hidrólisis para eliminar el grupo protector carboxilo R^{1a} y/o el grupo protector amino R^{2a} para obtener el compuesto (1a).
La hidrólisis se puede llevar a cabo en las condiciones utilizadas generalmente en la hidrólisis, por ejemplo, en presencia de un compuesto básico como el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, el carbonato sódico y el carbonato potásico, un ácido mineral como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y el ácido bromúrico, o un ácido orgánico como el ácido p-toluensulfónico y un solvente como el agua, un alcohol como el metanol, eletanol o el propanol o un éter como el tetrahidrofurano o el dioxano, una cetona como la acetona o la metiletilcetona, el ácido acético o una mezcla de dichos solventes. La reacción se lleva a cabo generalmente de temperatura ambiente a 180°C y preferentemente desde temperatura ambiente a 140°C y durante, generalmente, un período de 1 a 24 horas.
Debería remarcarse que en el caso de producirse un compuesto en donde R^{6} en la fórmula (1) sea un grupo amino protegido opcionalmente, el compuesto (E) se produce en primer lugar mediante las reacciones descritas anteriormente utilizando un compuesto (A), en donde R^{6a} es un átomo de halógeno o un grupo nitro en el material de partida y a continuación se produce el compuesto (E^{1a}) mediante aminación del mencionado átomo de halógeno o reduciendo el grupo nitro; y el compuesto (1a) se deriva del compuesto (E^{1a}) mediante eliminación del grupo protector amino si es necesario y eliminación del grupo carboxilo protector.
Cuando el grupo amino, el grupo imino, el grupo hidroxi, el grupo mercapto, el grupo carboxilo o similar, no implicados en la reacción, se hallan presentes en los materiales de partida del Procedimiento 1, tal como se describió anteriormente, dicho grupo puede ser protegido durante la reacción y el grupo protector puede eliminarse después de finalizar la reacción mediante cualquier método convencional. El grupo protector utilizado en dicho caso puede ser cualquier grupo, siempre y cuando el compuesto de la presente invención producido por la reacción pueda ser desprotegido sin descomponer su estructura, utilizándose preferentemente cualquier grupo utilizado comúnmente en el campo de la química de péptidos, amino-azúcares y ácidos nucleicos ("Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición, T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991).
1)
J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985)
2)
Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)
3)
J. Med. Chem. 31, 991 (1988)
4)
J. Org. Chem. 35, 939 (1970)
5)
Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 62-24654
6)
Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 62-26272
7)
Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 63-145268
8)
J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)
9)
J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985)
10)
Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 63-198664
11)
Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 63-264461
12)
Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 63-104974
13)
Solicitud de patente europea N° 230948
14)
Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 2-282384
15)
Traducción japonesa publicada de la publicación de patente internacional PCT para la solicitud de patente N° 3-502452
16)
J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)
El compuesto de partida (C) de la invención puede producirse mediante cualquier proceso. Un ejemplo de proceso de producción se describe más adelante.
El compuesto de partida (C) puede obtenerse reemplazando el átomo de halógeno unido al átomo de carbono que constituye el anillo de 6 vértices con una amina, como, por ejemplo, el amoníaco, una alquilamina, como la benzilamina, o similares, mediante una reacción de sustitución halógeno-amina conocida. Se debería remarcar que cuando se utiliza una amina sustituida como la alquilamina o la bencilamina, el sustituyente del grupo amino sustituido debería eliminarse adecuadamente mediante cualquier procedimiento convencional, tal como se muestra en el siguiente esquema de la reacción. Cuando R^{2} es un grupo amino sustituido o no, o un grupo amino sustituido por un grupo protector, se puede realizar una reacción de sustitución halógeno-amina similar.
4 
\newpage
[En la fórmula, Hal representa un átomo de halógeno como el F o el Cl; Hc\cdotNH y Hc'\cdotNH son respectivamente un grupo amino sustituido o un grupo amino sustituido por un grupo protector; Hc\cdotNH_{2} y Hc'\cdotNH_{2} son respectivamente una amina de lo mismo. R^{2b} representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior. R^{3}, X, Y y Z son las definidas anteriormente.]
Cuando no existe un material de partida candidato fácilmente disponible, es decir, el compuesto de un anillo de seis vértices que contiene nitrógeno sustituido di-halógeno que tenga los sustituyentes correspondientes con
los sustituyentes (R^{3}, X, Y y Z) en el anillo de seis vértices que contiene nitrógeno de la sustancia diana, se puede producir la sustancia diana utilizando un compuesto de anillo de seis vértices que contenga nitrógeno sustituido di-halógeno más fácilmente disponible para el material de partida. Por ejemplo, una reacción de sustitución del sustituyente adecuado puede realizarse simultáneamente con la reacción de sustitución halógeno-amina por el grupo amino sustituido. Ejemplos de reacciones con sustituyentes útiles incluyen el proceso en donde el átomo de halógeno se sustituye por el grupo amino y el grupo amino se sustituye posteriormente por otro átomo de halógeno o por un grupo ciano mediante una reacción como, por ejemplo, la reacción de Sandmeyer o la reacción de Schiemann; el proceso en el cual el átomo de halógeno se sustituye por grupos hidroxilos y el grupo hidroxilo se sustituye posteriormente por otro átomo de halógeno utilizando un halogenuro de fósforo o un oxihaluro de fósforo; el proceso en donde el átomo de bromo o el de cloro se sustituyen por un átomo de flúor utilizando un reactivo como el fluoruro de potasio; el proceso en donde el átomo de halógeno se sustituye por un átomo de hidrógeno mediante hidrogenación; el proceso en donde el grupo alcoxicarbonilo o el grupo acilo se reducen a un grupo alquilo inferior utilizando un compuesto híbrido; el proceso en donde el grupo carboxilo se sustituye por un átomo de hidrógeno mediante descarboxilación; y una combinación de procesos anteriormente mencionados. Se debería remarcar que, cuando el compuesto, que tiene el grupo amino o el grupo hidroxilo así introducidos, se somete a otra reacción de sustitución del sustituyente, a veces es necesario la protección del grupo amino o del grupo hidroxilo. En tal caso, la protección puede lograrse mediante ftalimidación en el caso del grupo amino y mediante benciloxidación en el caso del grupo hidroxilo. El grupo protegido puede así desprotegerse en la siguiente etapa. El átomo de halógeno implicado en la reacción de sustitución halógeno-amina, representado por Hal en el esquema de reacción, tal como se mostró anteriormente, no se limita a cualquier tipo en particular. El átomo de halógeno, sin embargo, es preferentemente un átomo de flúor con una alta reactividad. En dicho caso, si el átomo de flúor está presente como un sustituyente en cualquiera de los sitios altamente reactivos, dicho sitio puede desprotegerse sustituyendo el átomo de flúor con otro átomo de halógeno, como por ejemplo un átomo de bromo o de cloro, mediante la reacción descrita anteriormente.
Alternativamente, se puede producir el compuesto de partida (C) reduciendo el grupo nitro en un grupo amino mediante un proceso normal, tal como se muestra en el esquema de reacción siguiente.
5
[En la fórmula, R^{2b}, R^{3}, X, Y y Z son las definidas anteriormente].
El compuesto representado por la fórmula general (1), anterior o la sal de lo mismo puede formularse en una composición antibacteriana con un vehículo aceptable farmacéuticamente y adaptado para la administración parenteral como la inyección, la administración transrectal, o en gotas oculares, o mediante la administración oral en forma sólida.
La fabricación y utilización del compuesto de la presente invención se describe con mayor detalle mediante ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de utilización, sin ánimo de limitar el ámbito de la presente invención.
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de 2-(t-butilamino)-3,5,6-trifluoropiridina
A 40 ml de acetonitrilo, se añadieron 11,0 g de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 18,5 g de t-butilamina, la mezcla se agitó a 60°C durante 3 días y se destilaron el solvente y similares. Al residuo, se añadieron 100 de cloroformo y la mezcla se lavó con 50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 9,7 g del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,45(s, 9H), 4,40 (brs, 1H), 7,16 (ddd, J=7Hz, 8Hz, 9Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de 2-bencilamino6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridina
A 20 ml de N-metilpirrolidona se añadieron 9,7 g de 2-(t-butilamino)-3,5,6-trifluoropiridina junto con 15,5 g de bencilamina y la mezcla se agitó a 160°C durante 1 día y luego se enfrió. Después de añadir 50 ml de cloroformo, la mezcla se lavó tres veces con 500 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 16,5 g del compuesto del título como un aceite verde oscuro.
Ejemplo 1 Síntesis de 2-amino-6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridina
A 60 ml de metanol se añadieron 10,7 g de 2-bencilamino-6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridina cruda tal como se describió anteriormente junto con 1,10 g de carbono de paladio y 3,8 g de ácido clorhídrico concentrado y se dejó la mezcla hidrogenando durante un día. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron 150 ml de cloroformo y la mezcla se lavó con 80 ml de solución acuosa de carbonato sódico al 10%, extrayéndose los lavados de nuevo con 50 ml de cloroformo. Las capas de cloroformo se combinaron y secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, 100 g; eluyente: cloroformo:n-hexano, 2:1 y luego cloroformo) para obtener 3,3 g del compuesto del título como un aceite marrón pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,43(s, 9H), 4,11 (brs, 2H), 6,94(t, J=10Hz, 1H)
Ejemplo de utilización 1
Síntesis de etil 1-[6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridin-2-yl]-8-cloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 15 ml de solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 4,20 g de etil 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron a 3,30 g de 2-amino-6-(t-butilamino)-3, 5-difluoropiridina. La solución se concentró a presión reducida para obtener un residuo sólido de color naranja. A este residuo se añadieron 4,0 g de carbonato potásico anhidro y 8 ml de N,N'-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C durante 10 minutos y luego se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 50 ml de cloroformo y 500 ml de agua destilada y luego la capa de cloroformo se lavó dos veces con 500 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida, dejándose reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 4,67 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 203 a 205°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,39 (s, 9H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,40(1, J=7Hz, 2H), 4,70(brs, 1H), 7,21 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8Hz, 10H), 8,50 (s, 1H)
Ejemplo de utilización 2
Síntesis de etil 8-bromo-1-[6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridina-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 5 ml de solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 1,32 g de etil 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadió 2-amino-6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridina hasta que la finalización de la conversión en la forma de metacrilato se confirmara mediante control de la reacción por TLC. La solución se concentró a presión reducida para obtener un residuo sólido amarillo. A este residuo se añadieron 1,2 g de carbonato potásico anhidro y 2 ml de N,N'-dimetilformamida, la mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos y se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida y se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 1,41 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
\newpage
Temperatura de fusión: 198 a 203°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,38 (s, 9H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,40(q, J=7Hz, 2H), 4,71(brs, 1H), 7,20 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,36 (dd, J=9Hz, 10H), 8,54 (s, 1H)
Ejemplo de utilización 3
Síntesis de etil 1-[6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridin-2-yl]-6, 7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 1 ml de solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,27g de etil 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadió 2-amino-6-(t-butilamino)-3, 5-difluoropiridina hasta que la finalización de la conversión en la forma de metacrilato se confirmara mediante control de la reacción por TLC. La solución se concentró a presión reducida. A este residuo se añadieron 0,6 g de carbonato potásico anhidro y 1 ml de N,N'-dimetilformamida, la mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos y se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida y se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 0,15 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 174 a 178°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (t, J=7Hz, 3H),1,42 (s, 9H), 4,40(q, J=7Hz, 2H), 4,71(brs, 1H), 7,25 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,16 (ddd, J=2Hz, 8Hz, 10H), 8,48 (s, 1H)
Ejemplo de utilización 4
Síntesis de etil 1-6(t-butilamino)-3, 5-difluoropiridin-2-yl]-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1, 8-naftilidina-3-carboxilato
A 1 ml de la solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(2,6-dicloro-5-fluoronicotinoil)acrilato preparado a partir de 0,27 g de etil 2,6-dicloro-5-fluoronicotinoilacetato mediante un proceso normal se añadió 2-amino-6-(t-butil)amino-3,5-difluoropiridin hasta que la finalización de la conversión en la forma de metacrilato se confirmara mediante control de la reacción por TLC. La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron 0,5 g de carbonato potásico anhidro y 1 ml de N,N'-dimetilformamida, la mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos y se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida y se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 0,19 g del compuesto del título como cristales amarillos.
Temperatura de fusión: 158 a 160°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,39 (t, J=7Hz, 3H),l,45 (s, 9H), 4,40(q, J=7Hz, 2H), 4,68(brs, 1H), 7,27 (t, J=9Hz, 1H), 8,48 (d, J=7Hz), 8,75 (s, 1H)
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de 2-bencilamino-3,5,6-trifluoropiridina
A 50 ml de acetonitrilo se añadieron 12,0 g de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 18,0 g de bencilamina, la mezcla se agitó en condiciones de reflujo durante 2 horas, destilándose el solvente y similares. Al residuo se añadió 150 mol de etil acetato y la mezcla se lavó dos veces con 150 ml de agua destilada y 150 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa de etil acetato se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 16,0 g del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
4,58 (d, J=6Hz, 2H),4,81 (brs, 1H), 7,23(m, 1H), 7,35(m, 5H)
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Ejemplo de referencia 4
Síntesis de 2-amino-3,5,6-trifluoropiridina
A 40 ml de metanol se añadieron 7,60 g de 2-bencilamino-3,5,6-trifluoropiridina cruda, tal como se describió anteriormente, junto con 0,55 g de paladio al 10% sobre carbono y 2 ml de ácido acético y la mezcla se hidrogenó a 50°C durante un día. Se separó el catalizador mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. El precipitado se dispersó en n-hexano y se recogió mediante filtración para obtener 3,85 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
4,53 (brs, 2H), 7,27(m, 1H)
Ejemplo 2 Síntesis de 2-amino-3,5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino)-piridina
A 10 ml de N-metilpirrolidona se añadieron 3,90 g de 2-amino-3,5,6-trifluoropiridina y 7,60 g de p-metoxibencilamino y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 140°C durante 1 día y luego se dejó enfriar. Se añadieron 50 ml de cloroformo a la solución y luego se lavó ésta tres veces con 500 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, 32 g; eluyente:cloroformo) para obtener 4,50 g del compuesto del título como un aceite crudo amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
3,80 (s, 3H),4,18 (brs, 1H), 4,49(brs, 3H), 6,87(d, J=9Hz, 2H), 6,99(t, J=10Hz, 1H), 7,28(t, J=10Hz,2H)
Ejemplo de utilización 5
Síntesis de etil 8-cloro-1-[3,5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino) piridina-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 18 ml de la solución de cloroformo de etil-etoxi-2-3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 2,52 g de etil 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 2,65 g de 2-amino-3,5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino) piridina. La solución se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 2,5 g de carbonato potásico anhidro y 6 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C durante 15 min y luego se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 50 ml de cloroformo y 500 ml de agua destilada y luego la capa de cloroformo se lavó dos veces con 500 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida, dejándose reposar. El precipitado se dispersó en etanol, se recogió mediante filtración, se lavó con etanol para obtener 3,20 g del compuesto del título como un polvo amarillo.
Temperatura de fusión: 197 a 200°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (t, J=7Hz, 3H),3,80 (s, 3H), 4,41(q, J=7Hz, 2H), 4,48(m, 2H) 5,10(brs, 1H), 6,83(d, J=7Hz, 2H),7,20(d, J=7Hz,2H), 7,25 (dd, J=8Hz, 9Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,47 (s, 1H)
Ejemplo de referencia 5
Síntesis de 3,5,6-trifluoro-2-(metilamino)piridina
A 10 ml de acetonitrilo se añadieron 4,5 de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 10 ml de metilamina (solución acuosa al 10%) y la mezcla se agitó a 50% durante 2 horas. A la solución se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó cuatro veces con 250 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite crudo marrón pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
2,99(d, J=5Hz,3H), 4,53 (brs, 1H),7,20(ddd, J=7Hz, 8Hz,9Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 6
Síntesis de 2-bencilamino-3,5-difluoro-6-(metilamino)piridina
A 20 ml de N-metilpirrolidona se añadió toda la cantidad de 3,5,6-trifluoro-2-(metilamino)piridina descrita anteriormente junto con 10 g de bencilamina. La mezcla se agitó a 140°C durante 19 horas y luego se dejó enfriar. A la solución se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó seis veces con 200 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite crudo.
Ejemplo 3 Síntesis de 2-amino-3,5-difluoro-6-(metilamino)piridina
A una solución mezclada de 10 ml de metanol y 1 ml de ácido clorhídrico concentrado se añadió toda la cantidad de 2-bencilamino-3,5-difluoro-6-(metilamino) piridina descrita anteriormente, junto con 0,55 g de carbono de paladio al 10%. Y la mezcla se hidrogenó a 50°C durante toda la noche. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó con 50 ml de solución acuosa de carbonato sódico al 5%. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El precipitado sólido se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título como un sólido gris claro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
2,95(d, J=5Hz,3H), 4,19 (brs, 3H),6,98(t, J=10Hz,1H)
Ejemplo de utilización 6
Síntesis de etil 8-cloro-6,7-difluoro-1-(3, 5-difluoro-6-metilaminopiridina-2-yl)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 5 ml de la solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,70 g de etil 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 430 mg de 2-amino-3,5-difluoro-6-(metilamino)piridina. La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron 0,3 g de carbonato potásico anhidro y 2 ml de N,N-dimetilformamida, la mezcla se agitó a 90°C durante 10 minutos y dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida y se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 784 mg del compuesto del título como un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 207 a 209°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,41 (t, J=7Hz, 3H),2,98 (d, J=5Hz,3H), 4,41(q, J=7Hz, 2H), 4,85 (brs, 1H), 7,23(dd, J=8Hz, 9Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,50 (s, 1H)
Ejemplo de referencia 7
Síntesis de 2-bencilamino-3,5,6-trifluoro-4-metilpiridina
A 2 ml de N-metilpirrolidona se añadieron 1,65 g de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilpiridina y 2,30 g de benzilamida, la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas y luego se dejó enfriar. Después de añadir 25 ml de cloroformo, la mezcla se lavó tres veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en la forma cruda.
Ejemplo de referencia 8
Síntesis de 2-amino-3,5,6-trifluoro-4-metilpiridina
A 4 ml de metanol se añadió toda la cantidad de 2-bencilamino-3,5,6-trifluoro-4-metilpiridina cruda, tal como se describió anteriormente, junto con 0,18 g de carbono de paladio al 10% y 2 ml de ácido acético. Y la mezcla se hidrogenó a 50°C durante un día. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida para obtener 1,35 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
2,26 (t, J=2Hz, 3H), 4,40(brs, 2H)
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Ejemplo 4 Síntesis de 2-amino-3,5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino)-4-metilpiridina
A 3 ml de N-metilpirrolidona se añadieron 1,53 g de 2-amino-3,5,6-trifluoropiridina junto con 3,0 g de p-metoxibencilamina, la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 140°C durante 18°C y luego se enfrió. Después de añadir 30 ml de cloroformo, la mezcla se lavó tres veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, 20g; eluyente:cloroforomo:n-hexano, 1:1, y luego cloroformo) para obtener 0,90 g del compuesto del título como un aceite crudo amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
2,15 (t, J=2Hz, 3H),3,80 (s,3H), 4,11(brs, 1H), 4,48(m, 2H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,27 (d, J=8Hz, 2H)
Ejemplo de utilización 7
Síntesis de etil 8-cloro-1-[3, 5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino)-4-metilpiridina-2-yl]-6, 7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 3 ml de la solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-tifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,78 g de etil 3-cloro-2,4, 5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 0,90 g de 2-amino-3, 5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino)-4-metilpiridina. La solución se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 1,3 g de carbonato potásico anhidro y 3 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos y luego se dejo enfriar. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, lavándose la capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite crudo marrón.
Ejemplo de referencia 9
Síntesis de 2-bencilamino-4-(t-butilamino)-5-fluoropirimidina
A 5 ml de N-metilpirrolidona se añadieron 1,8 g de 4-(t-butilamino)-2-cloro-5-fluoropirimidina y 4,0 g de bencilamina. La mezcla se agitó a 140°C durante 17 horas y se separó añadiendo 300 ml de agua destilada y 40 ml de cloroformo. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales amarillo pálido del precipitado se dispersaron en diisopropiléter y se recogieron mediante filtración para obtener 1,9 g del compuesto del título.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (s,9H), 4,54(d, J=6Hz, 2H), 4,71(brs, 1H), 5,06(brs, 1H), 7,33 (m,5H), 7,65(d, J=3Hz, 1H)
Ejemplo 5 Síntesis de 2-amino-4-(t-butilamino)-5-fluoropirimidina
A 8 ml de ácido acético se añadieron 1,00 g de 2-benzilamino-4-(t-butilamino)-5-fluoropirimidina junto con 215 mg de carbono de paladio al 10% y la mezcla se hidrogenó a 60°C durante 10 días. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. El procedimiento de adición de 10 ml de etanol y de concentración a presión reducida se repitió tres veces y el residuo se separó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25 g; eluyente:cloroformo y luego cloroformo:metanol, 200:1). Luego se recogieron las fracciones y se concentraron a presión reducida para obtener 360 mg del compuesto del título como un sólido gris pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,47 (s, 9H), 4, 92 (brs, 1H), 5, 57 (brs, 2H), 7,51 (d, J=3Hz, 1H)
Ejemplo de utilización 8
Síntesis de etil 1-[4-(t-butilamino)-5-fluoropirimidina-2-yl]-8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 3 ml de solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4, 5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 210 mg de etil 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 340 mg de 2-amino-4-(t-butilamino)-5-fluoropirimidina. La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron 550 mg de carbonato potásico anhidro y 2 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 hora y 10 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 16 g; eluyente: cloroformo:metanol, 200:1) y las fracciones correspondientes se recogieron y concentraron a presión reducida. Al residuo se añadieron 0,5 ml de etanol y el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 98 mg del compuesto del título como un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 201 a 205°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,38 (t, J=7Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 4,39(q, J=7Hz, 2H), 5,30 (brs, 1H), 8,02 (d, J=3Hz,1H),8,24(t, J=9Hz, 1H), 8,90 (s, 1H)
Ejemplo 6 Síntesis de 2-amino-3,5-difluoro-6-metoxipiridina
A 1 ml de metanol se añadieron 500 mg de 2-amino-3,5,6-trifluoropiridina junto con 800 mg de solución de metóxido sódico al 28%/metanol y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas y media, dejándose enfriar a continuación.
Ejemplo de utilización 9
Síntesis de etil 8-cloro-1-(3,5-difluoro-6-metoxipiridin-2-yl)-6, 7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 3 ml de la solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,78g de etil 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadió 2-amino-3,5-difluoro-6-metoxipiridina hasta que la finalización de la conversión en la forma de metacrilato se confirmara mediante control de la reacción por TLC. La solución se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 0,80 g de carbonato potásico anhidro y 2 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida, dejándose reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con etanol para obtener 615 mg del compuesto del título como un polvo marrón pálido.
Temperatura de fusión: 140 a 143°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,41 (t, J=7Hz, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,41(q, J=7Hz, 2H), 7,44(t, J=8Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8Hz,lOHz), 8,45 (s, 1H)
Ejemplo de utilización 10
Síntesis de etil 7-cloro-1-3-(3, 5-difluoro-6-metoxipiridin-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1, 8-naftilidina-3-carboxilato
A 10 ml de solución de etil 3-etoxi-2-(2,6-dicloro-5-fluoronicotinoil) acrilato preparado a partir de 1,25 g de etil 2,6-dicloro-5-fluoronicotinoilacetato mediante un proceso normal se añadió el 2-amino-3,5-difluoro-6- metoxipiridina cruda hasta que la finalización de la conversión en la forma de metacrilato se confirmara mediante control de la reacción por TLC. La solución se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 2,0 g de carbonato potásico anhidro y 4 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C durante 20 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución se separó añadiendo 50 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El precipitado se dispersó en etanol, se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 1010 mg del compuesto del título como un polvo marrón pálido.
Temperatura de fusión: 208 a 212°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,42 (t, J=7Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,40(q, J=7Hz, 2H), 7,50(t, J=8Hz, 1H), 8,48 (d, J=7Hz,lOHz), 8,69 (s, 1H)
Ejemplo 7 Síntesis de 2-amino-6-(t-butilamino)-3-cloro-5-fluoropiridina y 2-amino-6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina
A una solución mezclada de 18 ml de metanol y 1,4 g de ácido clorhídrico concentrado se añadieron 3,1 g de 2-bencilamino-6-(t-butilamino)-3-cloro-5-fluoropiridina junto con 0, 33 g de carbono de paladio al 10%. La mezcla se hidrogenó a 30°C durante 1 hora. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó con 10 ml de solución acuosa de hidróxido sódico al 6%. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g; eluyente: cloroformo:n-hexano, 3:1 y luego 1:1) para obtener 1,35 g de 2-amino-6-(t-butilamino)-3-cloro-5-fluoropiridina como un aceite marrón pálido y 0,32 g de 2-amino-6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina como un aceite marrón.
2-amino-6-(t-butilamino)-3-cloro-5-fluoropiridina
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,44 (s, 9H), 4,32 (brs, 1H), 4,37 (brs, 1H), 7,02(d, J=10Hz, 1H)
2-amino-6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina
^{1}HRMN (CDCl_{3});
1,46 (s, 9H), 3,99 (brs, 1H), 4,30 (brs, 1H), 5,61(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6,91(dd, J=8Hz, 11Hz, 1H)
Ejemplo de utilización 11
Síntesis de etil 1-[6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina-2-yl]8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 2 ml de solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4, 5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,56 g de etil 3-cloro-2, 4, 5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 0,42 g de 2-amino-6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina. La solución se concentró a presión reducida para obtener un residuo amarillo. A este residuo se añadieron 0,6 g de carbonato potásico anhidro y 1,5 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C durante 20 minutos y luego se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 40 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida, se suplementó con 2 ml de etanol y se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 0,48 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 207 a 210°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,37 (s, 9H), 1,40(t, J=7Hz,3H), 4,40 (q, J=7Hz,2H), 4,82 (brs, 1H), 6,52(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,61(s, 1H)
Ejemplo de referencia 10
Síntesis de 4-amino-2,5-difluoropiridina
A 40 ml de metanol se añadieron 4,5 g de 4-amino-2, 5-dicloro-3,6-difluoropiridina y 4,5 g de trietilamina junto con 0,40 g de carbono de paladio al 10% y la mezcla se hidrogenó a 50°C durante 12 días. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron 100 ml de cloroformo y la mezcla se lavó dos veces con 10 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron 1,5 g de trietilamina, 0,35 g de carbono de paladio al 10% y 300 ml de metanol. La mezcla se hidrogenó a 50°C durante 41 horas. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron 100 ml de cloroformo y la mezcla se lavó dos veces con 10 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 2,67 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
Ejemplo de referencia 11
Síntesis de 2-bencilamino-4-amino-5-fluoropiridina
A 1 ml de metilpirrolidona se añadieron 410 mg de 4-amino-2,5-difluoropiridina junto con 930 mg de bencilamina y la mezcla se dejó reaccionar en atmósfera de nitrógeno a 150°C durante 3 días, enfriándose a continuación. Después de añadir 30 ml de cloroformo, la mezcla se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 15 g; cloroformo:metanol, 1:10 y luego 50:1) para obtener 400 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
4,06 (brs, 2H), 4,40(d, J=6Hz, 2H), 4,60(brs, 1H), 5,69 (d, J=6Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,75 (d, J=3Hz, 1H)
Ejemplo 8 Síntesis de 2,4-diamino-5-fluoropiridina hidrocloruro
A 4 ml de metanol a los que se había añadido 400 mg de ácido clorhídrico concentrado se añadieron además 350 mg de 2-bencilamino-4-amino-5-fluoropiridina junto con 50 mg de carbono de paladio al 10% y la mezcla se hidrogenó a 40°C durante 2 días. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. El proceso de adición de 10 ml de agua destilada al residuo y su concentración a presión reducida se repitió 4 veces y el proceso de adición de 10 ml de etanol y su concentración a presión reducida se repitió 2 veces. Se obtuvieron 260 mg del compuesto del título como un residuo en la forma de una pasta naranja amarillenta.
Ejemplo de utilización 12
Síntesis de etil-3-(4-amino-f5-fluoropiridin-2-yl)amino-2 (3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato y etil 3-(2- amino-5-fluoropiridin-4-yl)amino-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
A 1,2 ml de solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,34 g de etil 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 0,25 g de 2,4-diamino-5-fluoropiridina junto con 0,28 g de N-metilpirrolidina. La solución se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 0,52 g de carbonato potásico anhidro y 0,8 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C durante 20 minutos y luego se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 20 ml de cloroformo y 100 ml de agua. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 100 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, 14 g; eluyente:cloroformo:metanol, 1:0 y luego 100:1) y la fracción que contenía el producto principal se concentró a presión reducida. El precipitado se dispersó en etanol, se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 1,06 g de la mezcla del título (1:1 en RMN) como un polvo marrón pálido.
Ejemplo de referencia 12
Síntesis de 2-t-butilamino-3-fluoro-5-metil-6-(1,1,3, 3-tetrametilbutilamino)piridina
Se añadieron 850 mg de hidruro de aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano y se dispersaron. La dispersión se enfrió en agua y se agitó, añadiéndose simultáneamente gota a gota 2,80 g de metil 6-t-butilamino-5-fluoro-2-(1,1,3, 3-tetrametilbutilamino)nicotinato disueltos en 30 ml de tetrahidrofurano. El reactor se colocó en un baño de aceite a 50°C y la mezcla se agitó durante 2 horas y media. El reactor se enfrió a continuación en agua y se añadieron gota a gota 8 ml de etil acetato, agitándose de nuevo la mezcla durante 1 hora. Se añadieron 8 ml de etanol gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, se añadieron 8 ml de agua destilada gota a gota y la mezcla se agitó durante toda la noche. El precipitado se separó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g; eluyente:cloroformo:n-hexano, 1:1) para obtener 1,67 g del compuesto del título como un residuo aceitoso incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
0,99 (s, 9H), 1,47(s, 9H), 1,52(s, 6H), 1,91(s, 3H), 3,73(brs, 1H), 4,11(brs, 1H), 6,81 (d, J=12Hz, 1H)
Ejemplo 9 Síntesis de 2,6-amino-3-fluoro-5-metilpiridina
A 800 mg de ácido trifluoroacético se añadieron 340 mg de 2-t-butilamino-3-fluoro-5-metil-6-(1,1,3, 3-tetrametilbutilamino)piridina y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida para obtener 2, 6-diamin-3-fluoro-5-metilpiridina como un residuo sólido marrón pálido.
Ejemplo de utilización 13
Síntesis de etil 1-(6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-yl)-8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 1 ml de una solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 280 mg de etil 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadió todo el 2,6-amino-3-fluoro-5-metilpiridina descrito anteriormente junto con 2 ml de metanol y 4 ml de cloroformo. Después de reposar a temperatura ambiente durante 40 minutos, la solución se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron 600 mg de carbonato potásico anhidro y 1 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 85°C durante 15 minutos, enfriándose a continuación. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron 0,5 ml de etanol y la mezcla se dejó reposar durante toda la noche. El precipitado se dispersó en etanol, se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 171 mg del compuesto del título como un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 198 a 202°C.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (t, J=7Hz, 3H), 2,02(s, 3H), 4,39(q, J=7Hz, 2H), 4,71(brs, 2H), 7,25 (d, J=10Hz, 1H), 8,34 (t, J=10Hz, 1H), 8,34(s, 1H)
Ejemplo de utilización 14
Síntesis de etil 8-bromo-1-[6-(t-butilamino)-5-fluoropiridin-2-yl]-6, 7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 1 ml de solución de cloroformo de etil-3-etoxi-2-(3-bromo-2, 4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,65 g de etil 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 0,3 g de 2-amino-6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina. La solución se concentró a presión reducida para obtener un residuo sólido naranja amarillento. A este residuo se añadieron 0,4 g de carbonato potásico anhidro y 2 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C durante 25 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución se preparó añadiendo 25 ml de cloroformo y 400 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó con 400 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. Después de añadir 2 ml de etanol a la solución, ésta se dejó reposar. El precipitado se dispersó en etanol y se recogió mediante filtración se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 0,53 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 192 a 195°C.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,37(s, 9H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,40(q, J=7Hz, 2H), 4,83(brs, 1H), 6,50 (dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7,24(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,35 (t, J=9Hz, 1H), 8,65 (s, 1H)
Ejemplo de referencia 13
Síntesis de 2,3,5-trifluoro-6-isopropilaminopiridina
A 20 ml de acetonitrilo se añadieron 6,0 g de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 6,0 g de isopropilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. Después de añadir 40 ml de cloroformo, la solución se lavó con 50 ml de agua solución acuosa de carbonato potásico al 3%. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 1,9 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 14
Síntesis de 3,5-difluoro-2-isopropilamino-6-(p-metoxibiencilamino)piridina
A 4,1 g de N-metilpirrolidona se añadió toda la cantidad de 2,3,5-trifluoro-6-isopropilaminopiridina descrito anteriormente junto con 3,1 g de p-metoxibencilamina y la mezcla se agitó a 150°C durante 15 horas, dejándose enfriar a continuación. Después de añadir 50 ml de la solución mezclada de benceno y n-hexano (1:1, v/v), la solución se lavó dos veces con 400 ml de agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3,9 g del compuesto del título como un aceite crudo marrón.
Ejemplo 10 Síntesis de 2-amino-3,5-difluoro-6-isopropilaminopiridina
A 1,9 g de 3,5-difluoro-2-isopropilamino-6-(p-metoxibencilamino) piridina se añadieron 4 ml de trifluoroacético y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se concentró a presión reducida y se añadieron 25 ml de cloroformo al residuo. La solución se lavó con 25 ml de solución acuosa de carbonato sódico al 5%. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g; eluyente:cloroformo) para obtener 0,6 g del compuesto del título como un aceite marrón.
Ejemplo de utilización 15
Síntesis de etil 8-cloro-6,7-difluoro-1 (3-5-difluoro-6-isopropilaminopiridin)-2yl)-4-oxo-1, 4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 2,5 ml de solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,70 g de etil 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 600 mg de 2-amino-3,5-difluoro-6-isopropilaminopiridina. La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron 600 mg de carbonato potásico anhidro y 2 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C durante 20 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 400 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 400 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida y se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 620 mg del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 206 a 209°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,20(d, J=7Hz, 3H), 1,24(d, J=7Hz, 3H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,40(q, J=7Hz, 2H), 4,60(brs, 1H), 7,22 (dd, J=8Hz,9Hz, 1H), 8,32(dd, J=8Hz,10Hz, 1H), 8,49(s, 1H)
Ejemplo de utilización 16
Síntesis de etil 1-[3,5-difluoro-6-p(p-metoxibenilamino)piridin-2-yl]-5,6,7, 8-tetrafluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 20 ml de solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-pentafluorobenzoilacrilato preparado a partir de 5,6 g de etil 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadió el 2-amino-3,5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino) piridina hasta que la desaparición de la mancha de etil acrilato en el análisis de TLC. La solución se concentró a presión reducida . Al residuo se añadieron 4,3 g de carbonato potásico anhidro y 15 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución se separó añadiendo 100 ml de cloroformo y 1 litro de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 1 litro de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El precipitado se dispersó en etanol, se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 6,15 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 203 a 208°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (t, J=7Hz, 3H), 3,80(s, 3H), 4,40(d, J=7Hz, 2H), 4,42(q, J=7Hz, 2H), 5,46(brs, 1H), 6,83(d, J=9Hz, 2H), 7,18 (d, J=9Hz, 2H), 7,53(d, J=8Hz, 1H), 8,29(d, J=9Hz, 1H), 8,48 (s, 1H)
Ejemplo de utilización 17
Síntesis de etil 1-6-butilamino-3,5-difluoropiridin-2-yl)-8-cloro-6, 7-difluoro-5-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 10 ml de la solución de cloroformo de etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,-trifluoro-6-nitrobenzoil)acrilato preparado a partir de 3,25 g de etil 3-cloro-2,4, 5-trifluoro-6-nitrobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 2,14 g de 2-amino-3,5-difluoro-6-t-butilaminopiridina. La solución se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 2,7 g de carbonato potásico anhidro y 10 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos y a continuación se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 100 ml de cloroformo y 500 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 2%. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 500 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 2%, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El precipitado se dispersó en etanol, se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 3,13 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 215 a 217°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,37 (t, J=7Hz, 3H), 1,39(s, 9H), 4,39(q, J=7Hz, 2H), 4,77 (brs, 1H), 7,24(t, J=8Hz, 1H), 8,35 (t, J=9Hz, 1H), 8,52 (s, 1H)
Ejemplo de referencia 15
Síntesis de 2-amino-4-bromo-5-cloro-3,6-difluoropiridina
A 20 ml de acetonitrilo se añadieron 4,9 g de 4-bromo-3-cloro-2,5,6-trifluoropiridina y 4 ml de solución acuosa de amoníaco al 25%. La mezcla se agitó a 55°C durante 2 horas. El solvente y similares se destilaron a presión reducida. Se añadieron 50 ml de cloroformo al residuo, lavándose la solución con 50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se dispersó en la solución mezclada de diisopropiléter y n-hexano y se recogió mediante filtración para obtener 3,8 g del compuesto del título como cristales de aguja amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 16
Síntesis de 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluoro-6-(1,1,3, 3-tetrametilbutilamino)piridina
A 6 ml de N-metilpirrolidona se añadieron 2,4 g de 2-amino-4-bromo-5-cloro-3,6-difluoropiridina y 3,5 g de 1,1,3,3-tetrametilbutilamina y la mezcla se agitó a 140°C durante 82 horas, dejándose enfriar a continuación. Se añadieron 50 ml de la solución mezclada de benceno y n-hexano (1:1, v/v) y la solución se lavó dos veces con 400 ml de agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso de color marrón se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, 30g; eluyente:cloroformo:n-hexano, 1:1) para obtener 1,6 g del compuesto del título como un residuo aceitoso incoloro.
Ejemplo 11 Síntesis de 2-amino-3-fluoro-6-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)piridina
A 10 ml de metanol se añadieron 1,6 g de 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluoro-6-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino) piridina junto con 0,47 g de trietilamina y 0,09 g de carbono de paladio al 10% y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 39 horas. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó con 50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, 25 g; eluyente:cloroformo) para obtener 0,75 g de 2-amino-3-fluoro-6-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino) piridina como un aceite marrón pálido y 0,2 g de 2-amino-4-bromo-3-fluoro-6-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino) piridina como un aceite marrón.
Ejemplo de utilización 18
Síntesis de etil 1-[3-fluoro-6-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino) piridin-2-yl]-8-cloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
A 3 ml de la solución de cloroformo del etil 3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a partir de 0,84 g de etil 3-cloro-2,4, 5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal se añadieron 0,75 g de 2-amino-3-fluoro-6-(1,1,3, 3-tetrametilbutilamino)piridina. La solución se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 0,65 g de carbonato potásico anhidro y 1,5 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C durante 1 hora y luego se dejó enfriar. La solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 0,45 g del compuesto del título como polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 178 a 180°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
0,96(s, 9H), 1,41(m, 9H), 1,77 (dd, J=15Hz,22Hz, 2H), 4,42(q, J=7Hz, 2H), 4,53 (brs, 1H), 6,44(dd, J=3Hz,9Hz, 1H), 7,30(t, J=9Hz, 1H), 8,30 (t, J=9Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)

Claims (4)

1. Compuesto amino representado por la fórmula general siguiente (C):
6
en donde X representa un átomo de nitrógeno, Y representa -CH= o -CR^{7}= (R^{7} representa un alquilo de C_{1-7} o un flúor), Z representa -CH=, R^{2a} representa un grupo amino sustituido o no, o un grupo amino sustituido por un grupo protector y R^{3} representa un hidrógeno o un flúor; con la condición de que R^{3} represente flúor cuando Y sea -CH= y cuando Y sea -CR^{7}, siendo R^{7} un alquilo C_{1-7}.
2. Compuesto amino de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{3} representa un átomo de flúor.
3. Compuesto amino de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Y representa -CH= o -CR^{7} (R^{7} representa un grupo metilo o un flúor).
4. Compuesto amino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2a} representa un grupo amino no sustituido.
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0594379U (ja) * 1992-05-11 1993-12-24 株式会社イナックス 便器洗浄水タンクの手洗鉢
EP0958297A1 (en) 1997-08-06 1999-11-24 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
CZ302033B6 (cs) 1999-07-01 2010-09-08 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát chinolinkarboxylové kyseliny a jeho soli, farmaceutický prostredek je obsahující, jejich použití
MXPA02002220A (es) * 1999-09-02 2002-09-02 Wakunaga Pharma Co Ltd Derivados de acido quinolincarboxilico o su sal.
JP2005097116A (ja) * 1999-11-11 2005-04-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法
JP2005232000A (ja) * 2000-03-10 2005-09-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
CN1269817C (zh) * 2000-11-20 2006-08-16 第一制药株式会社 脱卤代化合物
EP1372662A1 (en) * 2001-03-05 2004-01-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked liquid pharmaceutical compositions
WO2003031443A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
CA2529347C (en) 2003-04-30 2011-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
PT1709044E (pt) 2003-12-18 2008-10-27 Morphochem Aktiengese Fur Komb Antibióticos híbridos de oxazolidinona-quinolona
US8158797B2 (en) * 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US7576216B2 (en) 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
WO2006015194A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
AU2005286593A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
SI3056492T1 (sl) 2004-10-08 2022-03-31 Abbvie Inc. Sol meglumina in njene kristalinične oblike zdravila (delafloksacin)
BRPI0517643A (pt) * 2004-11-17 2008-10-14 Wakunaga Pharma Co Ltd derivados de ácido piridono-carboxìlico ou seus sais
US20080287399A1 (en) * 2004-12-14 2008-11-20 Astrazeneca Ab Substituted Aminopyridines and Uses Thereof
WO2006082588A2 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
MX2007012642A (es) 2005-04-11 2008-01-11 Abbott Lab Composiciones farmaceuticas que tienen perfiles mejorados de disolucion para farmacos poco solubles.
CN101563336A (zh) * 2006-03-16 2009-10-21 诺瓦提斯公司 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物
CN102838532A (zh) * 2006-11-24 2012-12-26 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病的吡唑胺和噻唑胺衍生物
US7902227B2 (en) 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
AU2009297085B2 (en) * 2008-09-24 2015-07-09 Melinta Subsidiary Corp. Process for making quinolone compounds
WO2010056872A2 (en) 2008-11-15 2010-05-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compositions
DE102009021535B8 (de) 2009-05-15 2012-12-13 Stabilo International Gmbh Verschlusskappe
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
CN102666490A (zh) * 2009-12-25 2012-09-12 宇部兴产株式会社 氨基吡啶化合物
CN103936718B (zh) * 2013-01-22 2016-06-29 上海医药工业研究院 一种高纯度delafloxacin的制备方法
CN103936717B (zh) * 2013-01-22 2016-08-10 上海医药工业研究院 一种delafloxacin中间体及其制备方法
CN104098548B (zh) * 2013-04-11 2017-07-18 上海医药工业研究院 一种Delafloxacin的精制方法
BR102014028162A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
CN104876911A (zh) * 2014-02-27 2015-09-02 南京工业大学 一种简易的方法合成德拉沙星
TWI732337B (zh) 2014-06-20 2021-07-01 美商梅琳塔有限責任公司 醫藥組成物及其用途
AU2015346023A1 (en) 2014-11-14 2017-06-01 Melinta Subsidiary Corp. Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection
JOP20170045B1 (ar) * 2016-02-19 2021-08-17 Novartis Ag مركبات بيريدون رباعية الحلقة كمضادات فيروسية
CN108033948A (zh) * 2017-12-28 2018-05-15 北京沃邦医药科技有限公司 一种德拉沙星及其中间体的制备
CN108084161A (zh) * 2017-12-28 2018-05-29 北京沃邦医药科技有限公司 德拉沙星及其中间体的制备方法
CN114507230B (zh) * 2020-11-17 2023-07-21 西华大学 一种双环吡啶酮类衍生物、其合成方法及其用途
CN114539213A (zh) * 2021-08-18 2022-05-27 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
US3849429A (en) * 1973-03-30 1974-11-19 Olin Corp Halogenation of diaminopyridines in acidic media
US4994599A (en) * 1987-11-20 1991-02-19 Abbott Laboratories Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
JPS61152682A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
JPH03112966A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Koei Chem Co Ltd ３―アルキル―２，６―ジアミノピリジンの製造法
JPH03112919A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Kao Corp 角質繊維染色剤組成物
JP2993316B2 (ja) * 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
BR9407283A (pt) * 1993-08-13 1996-10-01 Dong Wha Pharm Co Ltd Derivados do ácido carboxílico quinolônico e processo de preparação
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4425647A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren
WO1996004247A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 The Procter & Gamble Company Process for making antimicrobial compounds
JPH0848252A (ja) * 1994-08-04 1996-02-20 Otec Japan:Kk 荷 車
WO1996012704A1 (fr) * 1994-10-20 1996-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif
KR100499366B1 (ko) * 1995-01-30 2005-09-08 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제
NL1000360C2 (nl) * 1995-05-15 1996-11-18 Akzo Nobel Nv Werkwijze ter bereiding van pyridine-2, 6-diamines

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ATE210129T1 (de) 2001-12-15
BR9612862B8 (pt) 2014-08-05
WO1997011068A1 (fr) 1997-03-27
DE69617750T2 (de) 2002-08-08
HK1028032A1 (en) 2001-02-02
BR9610485B1 (pt) 2010-08-10
DE69628466T2 (de) 2004-04-01
AU7001696A (en) 1997-04-09
BR9610485B8 (pt) 2014-08-05

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