ES2200439T3 - Intermedios para utilizar en la preparacion de nuevos derivados del acido piridonocarboxilico o sus sales. - Google Patents
Intermedios para utilizar en la preparacion de nuevos derivados del acido piridonocarboxilico o sus sales.Info
- Publication number
- ES2200439T3 ES2200439T3 ES99111114T ES99111114T ES2200439T3 ES 2200439 T3 ES2200439 T3 ES 2200439T3 ES 99111114 T ES99111114 T ES 99111114T ES 99111114 T ES99111114 T ES 99111114T ES 2200439 T3 ES2200439 T3 ES 2200439T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- chloroform
- amino
- solution
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- -1 AMINO GROUP Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 91
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 184
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- LZMXLCPYJNRWNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chloro-2,4,5-trifluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1F LZMXLCPYJNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- AYGUFALOIKVSIX-UHFFFAOYSA-N 2-n-tert-butyl-3-fluoropyridine-2,6-diamine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(N)=CC=C1F AYGUFALOIKVSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSICFDWRHQPJJR-UHFFFAOYSA-N 6-n-tert-butyl-3,5-difluoropyridine-2,6-diamine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(N)=C(F)C=C1F ZSICFDWRHQPJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HWIPMBCMGVXOKN-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoropyridine Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)N=C1F HWIPMBCMGVXOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKEJHBNYXQTAKY-UHFFFAOYSA-N 3,5,6-trifluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(F)=C(F)C=C1F NKEJHBNYXQTAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038807 Oligopeptides Chemical group 0.000 description 4
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940073640 magnesium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYFACLYPXMPWPT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-6-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(N)=C(F)C=C1F ZYFACLYPXMPWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPDPFHLDUCRKHG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)pyridine-2,6-diamine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)NC1=CC=C(F)C(N)=N1 YPDPFHLDUCRKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTIYGNABPHKGGS-UHFFFAOYSA-N 6-n-tert-butyl-3-chloro-5-fluoropyridine-2,6-diamine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(N)=C(Cl)C=C1F BTIYGNABPHKGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPXCZKPWEZVAJE-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(F)=NC=C1F RPXCZKPWEZVAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBQZALKPPLUCQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 QBQZALKPPLUCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKBXXZFEESUACW-UHFFFAOYSA-N 2-n-benzyl-4-n-tert-butyl-5-fluoropyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(F)C(NC(C)(C)C)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKBXXZFEESUACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSZAOBGKOMBABA-UHFFFAOYSA-N 2-n-benzyl-5-fluoropyridine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 KSZAOBGKOMBABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTIMGPLWJABCPT-UHFFFAOYSA-N 2-n-benzyl-6-n-tert-butyl-3,5-difluoropyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=C(F)C(NC(C)(C)C)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1F KTIMGPLWJABCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWJIZPGVIZWQRE-UHFFFAOYSA-N 2-n-tert-butyl-3-fluoro-5-methyl-6-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)pyridine-2,6-diamine Chemical compound CC1=CC(F)=C(NC(C)(C)C)N=C1NC(C)(C)CC(C)(C)C JWJIZPGVIZWQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYTXSCIGYSUSBW-UHFFFAOYSA-N 3,5,6-trifluoro-n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=NC(F)=C(F)C=C1F GYTXSCIGYSUSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIHQANVISNLNRO-UHFFFAOYSA-N 3,5,6-trifluoro-n-propan-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound CC(C)NC1=NC(F)=C(F)C=C1F VIHQANVISNLNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEWXMHUMCCIKAQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-2-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-n-propan-2-ylpyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(NC(C)C)=C(F)C=C1F MEWXMHUMCCIKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLKAFGEUTZNTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=C(F)C=C1F YWLKAFGEUTZNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VURMJJWEBBJHAK-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-6-n-methylpyridine-2,6-diamine Chemical compound CNC1=NC(N)=C(F)C=C1F VURMJJWEBBJHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLNUMANNDQLWLK-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-6-n-propan-2-ylpyridine-2,6-diamine Chemical compound CC(C)NC1=NC(N)=C(F)C=C1F BLNUMANNDQLWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IERILMYMYAYSFI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-5-fluoro-2-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)pyridine-2,6-diamine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)NC1=NC(N)=C(F)C(Br)=C1Cl IERILMYMYAYSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJMZIBPZPGPUEE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(F)=C(Cl)C(Br)=C1F GJMZIBPZPGPUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYWZOHCKVLPGO-UHFFFAOYSA-N 4-n-tert-butyl-5-fluoropyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(N)=NC=C1F NYYWZOHCKVLPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIQFERERRHHFS-UHFFFAOYSA-N 6-n-benzyl-3,5-difluoro-2-n-methylpyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=C(F)C(NC)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1F NTIQFERERRHHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N carbane Chemical compound [10CH4] VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IEUHWNLWVMLHHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)N=C1Cl IEUHWNLWVMLHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SQLHZGDULCBCHC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,5,6-trifluoro-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=C(F)C(F)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1F SQLHZGDULCBCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHLIZFGDNXKGMX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,5,6-trifluoropyridin-2-amine Chemical compound N1=C(F)C(F)=CC(F)=C1NCC1=CC=CC=C1 KHLIZFGDNXKGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMKLKWMUMXYKM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3,5,6-trifluoropyridin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(F)=C(F)C=C1F TYMKLKWMUMXYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- HSDNTVXSHYVLEZ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=O)OC(C=C)=O)C=C(C1F)F)F HSDNTVXSHYVLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMJPFTHPDLREJZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F VMJPFTHPDLREJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRWYMWUPLJQQY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3,6-difluoropyridin-4-amine Chemical compound NC1=C(F)C(Cl)=NC(F)=C1Cl FVRWYMWUPLJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYLOQSQIOWVWSC-UHFFFAOYSA-N 2-n-benzyl-6-n-tert-butyl-3-chloro-5-fluoropyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=C(F)C(NC(C)(C)C)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl IYLOQSQIOWVWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KKEUEZSKEAHFPG-UHFFFAOYSA-N 3,5,6-trifluoro-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=C(F)C(N)=NC(F)=C1F KKEUEZSKEAHFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKIACJHELVWOS-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-6-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(N)=C(F)C(C)=C1F KRKIACJHELVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRQBCXSMTBONCN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-2,5,6-trifluoropyridine Chemical compound FC1=NC(F)=C(Cl)C(Br)=C1F XRQBCXSMTBONCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDZCNQIORBLPX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoro-6-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)pyridine-2,6-diamine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)NC1=CC(Br)=C(F)C(N)=N1 GYDZCNQIORBLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFONXGZAYUSRPH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=C(F)C=N1 WFONXGZAYUSRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXOGNGIQMQSTPB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-2,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(N)=C(F)C=N1 IXOGNGIQMQSTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFGIDNTMDXQGA-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-3,5-difluoropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(=C(C(=C1F)N)F)C(C)(C)C VDFGIDNTMDXQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZBFQPZRHULYBAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-8-chloro-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC(N)=C(F)C=C1C ZBFQPZRHULYBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGEXVRSFERFLPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(tert-butylamino)-5-fluoropyrimidin-2-yl]-8-chloro-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC=C(F)C(NC(C)(C)C)=N1 MGEXVRSFERFLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUYCTGOKFYOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[6-(tert-butylamino)-3,5-difluoropyridin-2-yl]-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC(NC(C)(C)C)=C(F)C=C1F KGUYCTGOKFYOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJPBVHMPOHRLGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[6-(tert-butylamino)-3,5-difluoropyridin-2-yl]-8-chloro-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC(NC(C)(C)C)=C(F)C=C1F WJPBVHMPOHRLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSYJWPDPBRWIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[6-(tert-butylamino)-5-fluoropyridin-2-yl]-8-chloro-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C(NC(C)(C)C)=N1 CDSYJWPDPBRWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKALLHLEBYAROM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F QKALLHLEBYAROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSMCLGNJHSWEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chloro-2,4,5-trifluoro-6-nitrophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C(Cl)=C(F)C(F)=C1[N+]([O-])=O MZSMCLGNJHSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDVJYLIAJHEOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F KWDVJYLIAJHEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEXMJKNOFCACT-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-1-[6-(tert-butylamino)-3,5-difluoropyridin-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Br)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC(NC(C)(C)C)=C(F)C=C1F NXEXMJKNOFCACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGZVIDSIYUVTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-1-[6-(tert-butylamino)-5-fluoropyridin-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Br)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C(NC(C)(C)C)=N1 FTGZVIDSIYUVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTSRWFKBHXZSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-1-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC(OC)=C(F)C=C1F DTTSRWFKBHXZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQHNLBKJAATNG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-1-[3,5-difluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC(NC)=C(F)C=C1F LPQHNLBKJAATNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNIPWORNGPFDAV-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-1-[3,5-difluoro-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-4-methylpyridin-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C(C(=C(C)C=1F)F)=NC=1NCC1=CC=C(OC)C=C1 YNIPWORNGPFDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCBBQKDMXIPTDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-1-[3,5-difluoro-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyridin-2-yl]-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C(C(=CC=1F)F)=NC=1NCC1=CC=C(OC)C=C1 GCBBQKDMXIPTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNRHKYRMUFWOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-6,7-difluoro-1-[3-fluoro-6-(2,4,4-trimethylpentan-2-ylamino)pyridin-2-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1F JKNRHKYRMUFWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZIKDTRNHWOQPHE-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F ZIKDTRNHWOQPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
UN COMPUESTO INTERMEDIO UTIL EN LA PREPARACION DE NUEVOS DERIVADOS DE ACIDO PIRIDONACARBOXILICO O SUS SALES, ESTANDO EL COMPUESTO INTERMEDIO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA GENERAL (C): EN LA QUE X REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO, Y REPRESENTA CH= O - CR 7 = (EN LA QUE R 7 REPRESENTA UN GR UPO ALQUILO INFERIOR O UN ATOMO DE HALOGENO), Z REPRESENTA - CH=, R 2A REPRESENTA UN GRUPO AMINO SUSTITUIDO O NO SUSTIT UIDO, SUSTITUIDO POR UN GRUPO PROTECTOR Y R 3 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ATOMO DE HALOGENO.
Description
Intermedios para utilizar en la preparación de
nuevos derivados del ácido piridonocarboxílico o sus sales.
La presente invención hace referencia a nuevos
intermediarios para utilizar en la preparación de derivados del
ácido piridona-carboxílico o sales de lo mismo con
excelentes propiedades antibacterianas y absorción oral.
Muchos de los componentes que tienen un esqueleto
básico de ácido piridona-carboxílico son conocidos
por su utilización como agentes sintéticos antibacterianos gracias
a sus propiedades antibacterianas excelentes y su amplio espectro
antibacteriano. Entre estos compuestos, la norfoflaxina (solicitud
de Patente Japonesa de N°. de publicación
53-141286), la enoxacina (solicitud de patente
Japonesa de N°. de publicación 55-31042), la
ofloxacina (solicitud de patente Japonesa de N°. de publicación
57-46986), la ciprofloxacina (solicitud de patente
Japonesa de N°. de publicación 58-76667), la
tosufloxacina (solicitud de patente Japonesa de N°. de publicación
60-228479) y similares son ampliamente utilizados en
la práctica clínica para el tratamiento de las infecciones. Estos
compuestos, sin embargo, necesitan mejoras adicionales enrelación
con sus actividades antibacterianas, absorción intestinal,
estabilidad metabólica y efectos secundarios y en particular
respecto a su fototoxicidad y citotoxicidad.
Según ello, la descripción de la presente
invención proporciona nuevos compuestos que cumplen de forma
suficiente dichos aspectos.
La presente invención es un intermediario de
utilidad en la fabricación de dichos compuestos y es un compuesto
amino representado por la fórmula general siguiente (C):
en donde, X representa un átomo de nitrógeno, Y
representa -CH= o CR^{7}= (R^{7} representa un alquilo de
C_{1-7} o un flúor), Z representa -CH=, R^{2a}
representa un grupo amino sustituido o no sustituido o un grupo
amino sustituido con un grupo protector y R^{3} representa
hidrógeno o fluoruro, con la condición de que R^{3} represente
flúor cuando Y sea CH= y cuando Y sea -CR^{7}-, siendo R^{7} un
alquilo
C_{1-7}.
Procedimiento en donde el compuesto amino de
utilidad se describe más adelante bajo el encabezado
"Procedimiento 1".
Los compuestos del producto correspondiente se
representan mediante la fórmula general (1) y tienen buenas
propiedades antibacterianas contra las bacterias Gram negativas y
las Gram positivas, así como una toxicidad extremadamente baja y en
consecuencia podrían ser un antibacteriano sintético muy útil.
En la fórmula, R_{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo carboxilo protector; R^{2} representa un
grupo amino sustituido o no sustituido; R^{3} representa un átomo
de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{4} representa un átomo de
hidrógeno o un átomo de un halógeno; R^{5} representa un átomo de
halógeno; R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo nitro o un grupo amino protegido opcionalmente;
X es un átomo de nitrógeno; Z es -CH= e Y es -CH= o -CR^{7}= (en
donde R^{7} representa un grupo alquilo de
C_{1-7} o un flúor), sometido a las condiciones
anteriores y W representa un átomo de nitrógeno o -CR^{8}= (en
donde R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alquilo inferior). Los nuevos derivados del
ácido piridona-carboxílico se representan mediante
la fórmula general (1), tal como se mostró anteriormente y el
término "inferior" utilizado para los sustituyentes de los
derivados del ácido piridona-carboxílico
representados por la fórmula general (1), en donde el sustituyente
comprende los átomos de carbono 1 a 7 y preferentemente los átomos
de carbono 1 a 5 en el caso de un sustituyente lineal, incluyendo
dicho sustituyente los átomos de carbono de 3 a 7 en el caso de un
sustituyente cíclico.
En la fórmula general (1), R^{1} representa el
átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo aquil (el
término "grupo protector carboxilo" hace referencia aquí a un
residuo éster de un éster carboxilato y el grupo protector
carboxilo puede ser cualquier residuo del éster carboxilato que se
corte de forma relativamente fácil para generar el correspondiente
grupo carboxilo libre), p.ej., el grupo metilo, grupo etilo, grupo
n-propilo, grupo i-propilo, grupo
n-butilo, grupo i-butilo, grupo
t-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo y grupo
heptilo.
Se debería remarcar que R^{1} es
preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula general (1), R^{2} representa un
grupo amino sustituido o no sustituido. Ejemplos de sustituyentes
para el grupo amino sustituido incluyen los grupos alquilo
inferiores como el grupo metilo, grupo etilo, grupo
n-propilo, grupo i-propilo, grupo
n-butilo, grupo i-butilo, grupo
t-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo y grupo
heptilo; los grupos alquenilo inferiores como el grupo vinilo,
grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo butenilo,
grupo pentenilo, grupo hexenilo y grupo heptenilo; los grupos
aralquilos como el grupo bencilo y el grupo
1-feniletil; los grupos arilos como el grupo fenilo
y el naftilo; los grupos alcanoilos inferiores como el grupo
formilo, el grupo acetilo, el grupo propionilo, el grupo butililo y
el grupo isobutililo; los grupos alcoxicarbonilos inferiores como
el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo; los grupos
aroilo como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo; los residuos
aminoacídicos o los residuos oligopeptídicos como el glicil,
leucil, valil, fenilalanil, alanil-alanil,
glicil-valil y
glicil-glicil-valil y los residuos
aminoacídicos o los residuos oligopeptídicos en donde el grupo
funcional está protegido con un grupo acilo, un aralquilo inferior
u otro grupo protector utilizado comúnmente en la química de
péptidos; y el grupo amino cíclico. Uno o dos de los sustituyentes
que pueden ser iguales o distintos se puede seleccionar de entre
los sustituyentes descritos anteriormente. Se espera que el
compuesto protegido con el residuo aminoacídico o con el residuo
oligopeptídico tenga una mejor solubilidad en agua.
Preferentemente, R^{2} es un grupo amino, un
grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino
inferior, un grupo alcanoilamino, un grupo amino sustituido por un
aminoácido o un grupo amino sustituido por un oligopéptido.
Ejemplos más preferidos de R^{2} incluyen el grupo amino, el
grupo metilamino, el grupo etilamino y el grupo dimetilamino, siendo
el grupo amino el más preferido.
En la fórmula general (1), R^{3} representa un
átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{4} representa un átomo
de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{5} representa un átomo
de halógeno; R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
nitro o un grupo amino protegido opcionalmente; X es un átomo de
nitrógeno; Z es -CH= e Y es -CH= o -CR^{7}= (en donde R^{7}
representa un grupo alquilo de C_{1-7} o un flúor)
sometido a las anteriores condiciones y W representa un átomo de
nitrógeno o -CR^{8}= (en donde R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un átomo de halógeno).
Los átomos de halógenos representados por
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} incluyen el átomo de flúor, el
átomo de bromo y el átomo de yodo. Entre ellos, son preferibles los
átomos de cloro y flúor y en particular R^{4} a R^{6} son
preferentemente átomos de flúor y R^{8} es preferentemente un
átomo de cloro o de bromo.
Los grupos alquilo inferiores representados por
R^{7} y R^{8} contienen de 1 a 7 átomos de carbono como el
grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo butilo,
el grupo pentilo, el grupo hexilo y el grupo heptilo, siendo el
grupo metilo el preferido.
También debería remarcarse que el compuesto de
fórmula (1) tiene un esqueleto de naftilidina si W representa un
nitrógeno y un esqueleto de quinolina si W representa -CR^{8}=,
siendo este último el más preferido (en donde R^{8} representa un
átomo halógeno o un grupo alquilo inferior).
El grupo amino protegido opcionalmente y
representado por R^{6} incluye un grupo amino así como también un
grupo protegido por un grupo protector adecuado. Ejemplos de dichos
grupos amino protegidos incluyen el grupo amino protegido con un
grupo alcanoilo inferior como el formilo, acetilo, propionilo,
pivalioilo, hexaloilo, o similares; un grupo alcoxicarbonilo
inferior como el metoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo,
t-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, o
similares; un aroilo como el benzoilo, touloilo, naftoilo, o
similares; un grupo aril alcanoilo inferior como el fenilacetilo,
fenilpropionilo, o similares; un grupo ariloxicarbonilo como el
fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, o similares; un grupo ariloxi
alcanoilo inferior como el fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, o
similares; un grupo aralquiloxicarbonilo como el benciloxicarbonilo,
fenotiloxicarbonilo, o similares; o un grupo aralquilo como el
bencilo, fenotilo, bencidrilo, tritilo, o similares.
La combinación preferida de las R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6} y W es que R^{1} sea un átomo de
hidrógeno, R^{2} un grupo amino, un grupo alquilamino inferior o
un grupo di-alquilamino inferior, R^{3} sea un
átomo de flúor, R^{4} un átomo de halógeno, W sea -CR^{8}=
(siendo R^{8} un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior) y
R^{6} un átomo de hidrógeno. La combinación más preferible de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y W es que R^{1} sea
un átomo de hidrógeno, R^{2} un grupo amino, R^{3} un átomo de
flúor, R^{4} un átomo de flúor, W sea -CCI=, -CBr= o -CCH_{3}=
y R^{6} sea un átomo de hidrógeno.
Las sales de los derivados del ácido
piridona-carboxílico de la fórmula (1), tal como se
describe más adelante, pueden ser sales de productos adicionales de
ácidos o bases. El término sales, tal como se utiliza aquí,
incluye las sales de quelatos con un compuesto de
boro. Ejemplos de sales de productos adicionales
de ácidos incluyen (i) las sales con un ácido mineral como el ácido
clorhídrico o el ácido sulfúrico; (ii) las sales con un ácido
carboxílico orgánico como el ácido fórmico, el ácido cítrico, el
ácido tricloroacético, el ácido trifluoroacético, el ácido fumárico
o el ácido maleico; y (iii) las sales con un ácido sulfónico como el
metanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido
p-toluensulfónico, el ácido metilenosulfónico o el
ácido naftalenosufónico; y las sales de productos adicionales de
bases incluyen (i') las sales con un metal alcalino como el sodio o
el potasio; (ii') las sales con un metal
alcalino-térreo como el calcio o el magnesio; (iii')
las sales de amonio; (iv') las sales con una base orgánica que
contenga nitrógeno como la trimetilamina, trietilamida,
tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,
N'-metilpiperidina,
N-metilmorfolina, dietilamina, ciclohexilamina,
procaina, dibencilamina,
N-bencil-R-fenotilamina,
1-efenammina, o
N,N'-dibenciletileno-diamina.
Ejemplos de compuestos de boro incluyen los halogenuros de boro
como el fluoruro de boro y los aciloxiboros inferiores como el
acetoxiboro.
Además de la forma no solvatada, los derivados
del ácido piridoncarboxílico y de las sales de lo mismo también
pueden hallarse en forma de un hidrato o en forma solvatada. Según
ello, el compuesto incluye todas las formas cristalinas, la forma
hidratada y la forma solvatada. Además, los derivados del ácido
piridoncarboxílico y de las sales de lo mismo pueden estar
presentes en la forma de una sustancia activa ópticamente,
hallándose también dicha sustancia activa ópticamente dentro del
ámbito de la presente invención. Además, el derivado del ácido
piridoncarboxílico puede estar presente en la forma de un
estereoisómero (cis o trans), hallándose dicho estereroisómero
dentro del ámbito de la presente invención.
Los derivados del ácido piridoncarboxílico y las
sales de lo mismo representados por la fórmula (1), tal como se
describió anteriormente, pueden producirse mediante cualquier
procedimiento adecuadamente seleccionado de acuerdo con dichos
factores, como por ejemplo el tipo de sustituyentes. Un ejemplo de
procedimiento utilizado se describe a continuación.
De los compuestos representados por la fórmula
general (1), los compuestos (la) en donde R1 es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior y R5 es un átomo de halógeno
pueden producirse, por ejemplo, mediante el procedimiento 1
representado por el esquema de la reacción tal como se describe a
continuación:
[en donde R^{1a} representa un grupo alquilo
inferior; R^{10} un grupo alquilo inferior; L^{1} representa un
átomo de halógeno; R^{5a} representa un átomo halógeno; R^{2a}
representa un grupo amino sustituido o no sustituido o un grupo
amino protegido; R^{6a} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, o un grupo nitro; R^{6b} representa un grupo
amino sustituido opcionalmente; y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{6}, X, Y, Z y W son las definidas
anteriormente.]
De forma más ilustrativa, el compuesto (1a) se
produce haciendo reaccionar el compuesto (A) con un ortoformato,
como el metil ortoformato o el etil ortoformato para producir el
derivado de acrilato (B); haciendo reaccionar el derivado acrilato
(B) con un compuesto amino (C) de la presente invención para
producir un compuesto (D); produciendo la formación de anillos en
el compuesto (D) para producir el compuesto (E); e hidrolizando el
compuesto (E) para obtener el compuesto (1a).
La reacción entre el compuesto (A) y el
ortoformato se lleva a cabo generalmente de 0 a 160°C y
preferentemente de 50 a 150°C, generalmente, durante un período de
reacción de 10 minutos a 48 horas y preferentemente durante 1 a 10
horas. El ortoformato se utiliza en cantidades equimolares o más en
relación con el compuesto (A), y preferentemente a una
concentración de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto
(A).
La reacción con el compuesto (C) puede efectuarse
con o sin solvente. El solvente utilizado en esta reacción puede
ser cualquier solvente siempre que la reacción no se vea afectada
por el solvente. Ejemplos de solventes incluyen los hidrocarburos
aromáticos como el benceno, tolueno y xileno; los éteres como el
dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; los
hidrocarburos alifáticos como el pentano, hexano, heptano y
ligroina; los hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno,
cloroformo y el tetracloruro de carbono; los solventes polares no
protónicos como la dimetilformamida y el dimetilsulfóxido; y los
alcoholes como el metanol, etanol y propanol. Esta reacción se
realiza generalmente de 0 a 150°C y preferentemente de 0 a 100°C,
generalmente durante un periodo de reacción de 10 minutos a 48
horas. El compuesto (C) se utiliza a una cantidad equimolar o
superior a la del compuesto (A) y preferentemente a una cantidad de
1 a 2 veces la cantidad molar del compuesto (A).
Alternativamente, el compuesto (A) puede
reaccionar con un acetal como el
N-N-dimetilformamida dimetilacetal o
el N-dimetilformamida dietilacetal y luego con un
compuesto (C) para producir el compuesto (D). El solvente utilizado
en la reacción con un acetal puede ser cualquier solvente siempre
que la reacción no se vea afectada por el solvente. Ejemplos de
solventes son los descritos anteriormente. Esta reacción se lleva a
cabo generalmente de 0 a 150°C y preferentemente de temperatura
ambiente a 100°C y generalmente durante un período de 10 minutos a
48 horas y más preferentemente de 1 a 10 horas.
\newpage
La formación de anillos en el compuesto (D) para
producir el compuesto (E) se lleva a cabo en un solvente adecuado
en presencia o ausencia de un compuesto básico. El solvente
utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente siempre que
la reacción no se vea afectada por el solvente. Ejemplos de
solventes incluyen los hidrocarburos aromáticos como el benceno,
tolueno y el xileno; los éteres como el dietiléter,
tetrahidrofurano, dioxano y monoglima; los hidrocarburos
halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y el
tetracloruro de carbono; los alcoholes como el metanol, etanol,
propanol y butanol, y los solventes polares no protónicos como la
dimetilformamida y el dimetilsulfóxido. Ejemplos de compuestos
básicos utilizados son los metales alcalinos como el metal sodio y
el metal potasio; los hidruros metálicos como el hidruro sódico y
el hidruro cálcico; las sales inorgánicas como el hidróxido sódico,
el hidróxido potásico, el carbonato sódico y el carbonato potásico;
los alcóxidos como el metóxido de sodio, el etóxido de sodio y el
t-butóxido de potasio; los fluoruros metálicos como
el fluoruro sódico y el fluoruro potásico; las sales orgánicas
como la trietilamina y el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano (DBU).
Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 0 a
200°C y preferentemente de temperatura ambiente a 180°C,
completándose la reacción generalmente en 5 minutos a 24 horas. El
compuesto básico se utiliza a una cantidad equimolar o superior a
la del compuesto (D) y preferentemente, a una cantidad molar de 1 a
2 veces la del compuesto (D).
El compuesto (D) se somete a hidrólisis para
eliminar el grupo protector carboxilo R^{1a} y/o el grupo
protector amino R^{2a} para obtener el compuesto (1a).
La hidrólisis se puede llevar a cabo en las
condiciones utilizadas generalmente en la hidrólisis, por ejemplo,
en presencia de un compuesto básico como el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, el carbonato sódico y el carbonato potásico, un
ácido mineral como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y el ácido
bromúrico, o un ácido orgánico como el ácido
p-toluensulfónico y un solvente como el agua, un
alcohol como el metanol, eletanol o el propanol o un éter como el
tetrahidrofurano o el dioxano, una cetona como la acetona o la
metiletilcetona, el ácido acético o una mezcla de dichos solventes.
La reacción se lleva a cabo generalmente de temperatura ambiente a
180°C y preferentemente desde temperatura ambiente a 140°C y
durante, generalmente, un período de 1 a 24 horas.
Debería remarcarse que en el caso de producirse
un compuesto en donde R^{6} en la fórmula (1) sea un grupo amino
protegido opcionalmente, el compuesto (E) se produce en primer
lugar mediante las reacciones descritas anteriormente utilizando un
compuesto (A), en donde R^{6a} es un átomo de halógeno o un grupo
nitro en el material de partida y a continuación se produce el
compuesto (E^{1a}) mediante aminación del mencionado átomo de
halógeno o reduciendo el grupo nitro; y el compuesto (1a) se deriva
del compuesto (E^{1a}) mediante eliminación del grupo protector
amino si es necesario y eliminación del grupo carboxilo
protector.
Cuando el grupo amino, el grupo imino, el grupo
hidroxi, el grupo mercapto, el grupo carboxilo o similar, no
implicados en la reacción, se hallan presentes en los materiales de
partida del Procedimiento 1, tal como se describió anteriormente,
dicho grupo puede ser protegido durante la reacción y el grupo
protector puede eliminarse después de finalizar la reacción
mediante cualquier método convencional. El grupo protector
utilizado en dicho caso puede ser cualquier grupo, siempre y cuando
el compuesto de la presente invención producido por la reacción
pueda ser desprotegido sin descomponer su estructura, utilizándose
preferentemente cualquier grupo utilizado comúnmente en el campo de
la química de péptidos, amino-azúcares y ácidos
nucleicos ("Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª
Edición, T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc.,
1991).
- 1)
- J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985)
- 2)
- Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)
- 3)
- J. Med. Chem. 31, 991 (1988)
- 4)
- J. Org. Chem. 35, 939 (1970)
- 5)
- Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 62-24654
- 6)
- Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 62-26272
- 7)
- Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 63-145268
- 8)
- J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)
- 9)
- J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985)
- 10)
- Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 63-198664
- 11)
- Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 63-264461
- 12)
- Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 63-104974
- 13)
- Solicitud de patente europea N° 230948
- 14)
- Solicitud de Patente Japonesa de N° de publicación 2-282384
- 15)
- Traducción japonesa publicada de la publicación de patente internacional PCT para la solicitud de patente N° 3-502452
- 16)
- J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)
El compuesto de partida (C) de la invención puede
producirse mediante cualquier proceso. Un ejemplo de proceso de
producción se describe más adelante.
El compuesto de partida (C) puede obtenerse
reemplazando el átomo de halógeno unido al átomo de carbono que
constituye el anillo de 6 vértices con una amina, como, por
ejemplo, el amoníaco, una alquilamina, como la benzilamina, o
similares, mediante una reacción de sustitución
halógeno-amina conocida. Se debería remarcar que
cuando se utiliza una amina sustituida como la alquilamina o la
bencilamina, el sustituyente del grupo amino sustituido debería
eliminarse adecuadamente mediante cualquier procedimiento
convencional, tal como se muestra en el siguiente esquema de la
reacción. Cuando R^{2} es un grupo amino sustituido o no, o un
grupo amino sustituido por un grupo protector, se puede realizar
una reacción de sustitución halógeno-amina
similar.
\newpage
[En la fórmula, Hal representa un átomo de
halógeno como el F o el Cl; Hc\cdotNH y Hc'\cdotNH son
respectivamente un grupo amino sustituido o un grupo amino
sustituido por un grupo protector; Hc\cdotNH_{2} y
Hc'\cdotNH_{2} son respectivamente una amina de lo mismo.
R^{2b} representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior.
R^{3}, X, Y y Z son las definidas
anteriormente.]
Cuando no existe un material de partida candidato
fácilmente disponible, es decir, el compuesto de un anillo de seis
vértices que contiene nitrógeno sustituido
di-halógeno que tenga los sustituyentes
correspondientes con
los sustituyentes (R^{3}, X, Y y Z) en el
anillo de seis vértices que contiene nitrógeno de la sustancia
diana, se puede producir la sustancia diana utilizando un compuesto
de anillo de seis vértices que contenga nitrógeno sustituido
di-halógeno más fácilmente disponible para el
material de partida. Por ejemplo, una reacción de sustitución del
sustituyente adecuado puede realizarse simultáneamente con la
reacción de sustitución halógeno-amina por el grupo
amino sustituido. Ejemplos de reacciones con sustituyentes útiles
incluyen el proceso en donde el átomo de halógeno se sustituye por
el grupo amino y el grupo amino se sustituye posteriormente por
otro átomo de halógeno o por un grupo ciano mediante una reacción
como, por ejemplo, la reacción de Sandmeyer o la reacción de
Schiemann; el proceso en el cual el átomo de halógeno se sustituye
por grupos hidroxilos y el grupo hidroxilo se sustituye
posteriormente por otro átomo de halógeno utilizando un halogenuro
de fósforo o un oxihaluro de fósforo; el proceso en donde el átomo
de bromo o el de cloro se sustituyen por un átomo de flúor
utilizando un reactivo como el fluoruro de potasio; el proceso en
donde el átomo de halógeno se sustituye por un átomo de hidrógeno
mediante hidrogenación; el proceso en donde el grupo
alcoxicarbonilo o el grupo acilo se reducen a un grupo alquilo
inferior utilizando un compuesto híbrido; el proceso en donde el
grupo carboxilo se sustituye por un átomo de hidrógeno mediante
descarboxilación; y una combinación de procesos anteriormente
mencionados. Se debería remarcar que, cuando el compuesto, que
tiene el grupo amino o el grupo hidroxilo así introducidos, se
somete a otra reacción de sustitución del sustituyente, a veces es
necesario la protección del grupo amino o del grupo hidroxilo. En
tal caso, la protección puede lograrse mediante ftalimidación en
el caso del grupo amino y mediante benciloxidación en el caso del
grupo hidroxilo. El grupo protegido puede así desprotegerse en la
siguiente etapa. El átomo de halógeno implicado en la reacción de
sustitución halógeno-amina, representado por Hal en
el esquema de reacción, tal como se mostró anteriormente, no se
limita a cualquier tipo en particular. El átomo de halógeno, sin
embargo, es preferentemente un átomo de flúor con una alta
reactividad. En dicho caso, si el átomo de flúor está presente como
un sustituyente en cualquiera de los sitios altamente reactivos,
dicho sitio puede desprotegerse sustituyendo el átomo de flúor con
otro átomo de halógeno, como por ejemplo un átomo de bromo o de
cloro, mediante la reacción descrita anteriormente.
Alternativamente, se puede producir el compuesto
de partida (C) reduciendo el grupo nitro en un grupo amino
mediante un proceso normal, tal como se muestra en el esquema de
reacción siguiente.
[En la fórmula, R^{2b}, R^{3}, X, Y y Z son
las definidas
anteriormente].
El compuesto representado por la fórmula general
(1), anterior o la sal de lo mismo puede formularse en una
composición antibacteriana con un vehículo aceptable
farmacéuticamente y adaptado para la administración parenteral como
la inyección, la administración transrectal, o en gotas oculares, o
mediante la administración oral en forma sólida.
La fabricación y utilización del compuesto de la
presente invención se describe con mayor detalle mediante ejemplos,
ejemplos de referencia y ejemplos de utilización, sin ánimo de
limitar el ámbito de la presente invención.
Ejemplo de referencia
1
A 40 ml de acetonitrilo, se añadieron 11,0 g de
2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 18,5 g de
t-butilamina, la mezcla se agitó a 60°C durante 3
días y se destilaron el solvente y similares. Al residuo, se
añadieron 100 de cloroformo y la mezcla se lavó con 50 ml de agua
destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 9,7 g del
compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,45(s, 9H), 4,40 (brs, 1H), 7,16 (ddd,
J=7Hz, 8Hz, 9Hz, 1H)
Ejemplo de referencia
2
A 20 ml de N-metilpirrolidona se
añadieron 9,7 g de
2-(t-butilamino)-3,5,6-trifluoropiridina
junto con 15,5 g de bencilamina y la mezcla se agitó a 160°C
durante 1 día y luego se enfrió. Después de añadir 50 ml de
cloroformo, la mezcla se lavó tres veces con 500 ml de agua
destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 16,5 g del
compuesto del título como un aceite verde oscuro.
A 60 ml de metanol se añadieron 10,7 g de
2-bencilamino-6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridina
cruda tal como se describió anteriormente junto con 1,10 g de
carbono de paladio y 3,8 g de ácido clorhídrico concentrado y se
dejó la mezcla hidrogenando durante un día. El catalizador se
separó mediante filtración y el solvente y similares se destilaron
a presión reducida. Al residuo se añadieron 150 ml de cloroformo y
la mezcla se lavó con 80 ml de solución acuosa de carbonato sódico
al 10%, extrayéndose los lavados de nuevo con 50 ml de cloroformo.
Las capas de cloroformo se combinaron y secaron sobre sulfato
magnésico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía (gel de sílice, 100 g; eluyente:
cloroformo:n-hexano, 2:1 y luego cloroformo) para
obtener 3,3 g del compuesto del título como un aceite marrón
pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,43(s, 9H), 4,11 (brs, 2H),
6,94(t, J=10Hz, 1H)
Ejemplo de utilización
1
A 15 ml de solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 4,20 g de etil
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadieron a 3,30 g de
2-amino-6-(t-butilamino)-3,
5-difluoropiridina. La solución se concentró a
presión reducida para obtener un residuo sólido de color naranja.
A este residuo se añadieron 4,0 g de carbonato potásico anhidro y 8
ml de N,N'-dimetilformamida y la mezcla se agitó a
90°C durante 10 minutos y luego se dejó enfriar. La solución se
separó añadiendo 50 ml de cloroformo y 500 ml de agua destilada y
luego la capa de cloroformo se lavó dos veces con 500 ml de agua
destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a
presión reducida, dejándose reposar. El precipitado se recogió
mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y
diisopropiléter para obtener 4,67 g del compuesto del título como
un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 203 a 205°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,39 (s, 9H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,40(1,
J=7Hz, 2H), 4,70(brs, 1H), 7,21 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,31
(dd, J=8Hz, 10H), 8,50 (s, 1H)
Ejemplo de utilización
2
A 5 ml de solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 1,32 g de etil
3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadió
2-amino-6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridina
hasta que la finalización de la conversión en la forma de
metacrilato se confirmara mediante control de la reacción por TLC.
La solución se concentró a presión reducida para obtener un residuo
sólido amarillo. A este residuo se añadieron 1,2 g de carbonato
potásico anhidro y 2 ml de N,N'-dimetilformamida,
la mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos y se dejó enfriar. La
solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua
destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de
agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
concentró a presión reducida y se dejó reposar. El precipitado se
recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y
diisopropiléter para obtener 1,41 g del compuesto del título como
un polvo incoloro.
\newpage
Temperatura de fusión: 198 a 203°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,38 (s, 9H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,40(q,
J=7Hz, 2H), 4,71(brs, 1H), 7,20 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,36
(dd, J=9Hz, 10H), 8,54 (s, 1H)
Ejemplo de utilización
3
A 1 ml de solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 0,27g de etil
2,3,4,5-tetrafluorobenzoilacetato mediante un
proceso normal se añadió
2-amino-6-(t-butilamino)-3,
5-difluoropiridina hasta que la finalización de la
conversión en la forma de metacrilato se confirmara mediante
control de la reacción por TLC. La solución se concentró a presión
reducida. A este residuo se añadieron 0,6 g de carbonato potásico
anhidro y 1 ml de N,N'-dimetilformamida, la mezcla
se agitó a 90°C durante 15 minutos y se dejó enfriar. La solución
se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada.
La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua
destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a
presión reducida y se dejó reposar. El precipitado se recogió
mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y
diisopropiléter para obtener 0,15 g del compuesto del título como
un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 174 a 178°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (t, J=7Hz, 3H),1,42 (s, 9H), 4,40(q,
J=7Hz, 2H), 4,71(brs, 1H), 7,25 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,16
(ddd, J=2Hz, 8Hz, 10H), 8,48 (s, 1H)
Ejemplo de utilización
4
A 1 ml de la solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(2,6-dicloro-5-fluoronicotinoil)acrilato
preparado a partir de 0,27 g de etil
2,6-dicloro-5-fluoronicotinoilacetato
mediante un proceso normal se añadió
2-amino-6-(t-butil)amino-3,5-difluoropiridin
hasta que la finalización de la conversión en la forma de
metacrilato se confirmara mediante control de la reacción por TLC.
La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se
añadieron 0,5 g de carbonato potásico anhidro y 1 ml de
N,N'-dimetilformamida, la mezcla se agitó a 90°C
durante 15 minutos y se dejó enfriar. La solución se separó
añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa
de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión
reducida y se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante
filtración, se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para
obtener 0,19 g del compuesto del título como cristales
amarillos.
Temperatura de fusión: 158 a 160°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,39 (t, J=7Hz, 3H),l,45 (s, 9H), 4,40(q,
J=7Hz, 2H), 4,68(brs, 1H), 7,27 (t, J=9Hz, 1H), 8,48 (d,
J=7Hz), 8,75 (s, 1H)
Ejemplo de referencia
3
A 50 ml de acetonitrilo se añadieron 12,0 g de
2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 18,0 g de bencilamina,
la mezcla se agitó en condiciones de reflujo durante 2 horas,
destilándose el solvente y similares. Al residuo se añadió 150 mol
de etil acetato y la mezcla se lavó dos veces con 150 ml de agua
destilada y 150 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La
capa de etil acetato se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró a presión reducida para obtener 16,0 g del compuesto del
título como un aceite amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
4,58 (d, J=6Hz, 2H),4,81 (brs, 1H),
7,23(m, 1H), 7,35(m, 5H)
\newpage
Ejemplo de referencia
4
A 40 ml de metanol se añadieron 7,60 g de
2-bencilamino-3,5,6-trifluoropiridina
cruda, tal como se describió anteriormente, junto con 0,55 g de
paladio al 10% sobre carbono y 2 ml de ácido acético y la mezcla se
hidrogenó a 50°C durante un día. Se separó el catalizador mediante
filtración y el solvente y similares se destilaron a presión
reducida. El precipitado se dispersó en n-hexano y
se recogió mediante filtración para obtener 3,85 g del compuesto
del título como un sólido incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
4,53 (brs, 2H), 7,27(m, 1H)
A 10 ml de N-metilpirrolidona se
añadieron 3,90 g de
2-amino-3,5,6-trifluoropiridina
y 7,60 g de p-metoxibencilamino y la mezcla se
agitó en atmósfera de nitrógeno a 140°C durante 1 día y luego se
dejó enfriar. Se añadieron 50 ml de cloroformo a la solución y
luego se lavó ésta tres veces con 500 ml de agua destilada. La capa
de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
(gel de sílice, 32 g; eluyente:cloroformo) para obtener 4,50 g del
compuesto del título como un aceite crudo amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
3,80 (s, 3H),4,18 (brs, 1H), 4,49(brs,
3H), 6,87(d, J=9Hz, 2H), 6,99(t, J=10Hz, 1H),
7,28(t, J=10Hz,2H)
Ejemplo de utilización
5
A 18 ml de la solución de cloroformo de
etil-etoxi-2-3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 2,52 g de etil
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadieron 2,65 g de
2-amino-3,5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino)
piridina. La solución se concentró a presión reducida y al residuo
se añadieron 2,5 g de carbonato potásico anhidro y 6 ml de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C
durante 15 min y luego se dejó enfriar. La solución se separó
añadiendo 50 ml de cloroformo y 500 ml de agua destilada y luego la
capa de cloroformo se lavó dos veces con 500 ml de agua destilada,
se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión
reducida, dejándose reposar. El precipitado se dispersó en etanol,
se recogió mediante filtración, se lavó con etanol para obtener
3,20 g del compuesto del título como un polvo amarillo.
Temperatura de fusión: 197 a 200°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (t, J=7Hz, 3H),3,80 (s, 3H), 4,41(q,
J=7Hz, 2H), 4,48(m, 2H) 5,10(brs, 1H), 6,83(d,
J=7Hz, 2H),7,20(d, J=7Hz,2H), 7,25 (dd, J=8Hz, 9Hz, 1H),
8,31 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,47 (s, 1H)
Ejemplo de referencia
5
A 10 ml de acetonitrilo se añadieron 4,5 de
2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 10 ml de metilamina
(solución acuosa al 10%) y la mezcla se agitó a 50% durante 2
horas. A la solución se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla
se lavó cuatro veces con 250 ml de agua destilada. La capa de
cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a
presión reducida para obtener el compuesto del título como un
aceite crudo marrón pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
2,99(d, J=5Hz,3H), 4,53 (brs,
1H),7,20(ddd, J=7Hz, 8Hz,9Hz, 1H)
Ejemplo de referencia
6
A 20 ml de N-metilpirrolidona se
añadió toda la cantidad de
3,5,6-trifluoro-2-(metilamino)piridina
descrita anteriormente junto con 10 g de bencilamina. La mezcla se
agitó a 140°C durante 19 horas y luego se dejó enfriar. A la
solución se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó seis
veces con 200 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida
para obtener el compuesto del título como un aceite crudo.
A una solución mezclada de 10 ml de metanol y 1
ml de ácido clorhídrico concentrado se añadió toda la cantidad de
2-bencilamino-3,5-difluoro-6-(metilamino)
piridina descrita anteriormente, junto con 0,55 g de carbono de
paladio al 10%. Y la mezcla se hidrogenó a 50°C durante toda la
noche. El catalizador se separó mediante filtración y el solvente y
similares se destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron
50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó con 50 ml de solución
acuosa de carbonato sódico al 5%. La capa de cloroformo se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida.
El precipitado sólido se recogió mediante filtración para obtener
el compuesto del título como un sólido gris claro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
2,95(d, J=5Hz,3H), 4,19 (brs,
3H),6,98(t, J=10Hz,1H)
Ejemplo de utilización
6
A 5 ml de la solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 0,70 g de etil
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadieron 430 mg de
2-amino-3,5-difluoro-6-(metilamino)piridina.
La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se
añadieron 0,3 g de carbonato potásico anhidro y 2 ml de
N,N-dimetilformamida, la mezcla se agitó a 90°C
durante 10 minutos y dejó enfriar. La solución se separó añadiendo
30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa de
cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida y
se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante filtración, se
lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 784 mg
del compuesto del título como un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 207 a 209°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,41 (t, J=7Hz, 3H),2,98 (d, J=5Hz,3H),
4,41(q, J=7Hz, 2H), 4,85 (brs, 1H), 7,23(dd, J=8Hz,
9Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,50 (s, 1H)
Ejemplo de referencia
7
A 2 ml de N-metilpirrolidona se
añadieron 1,65 g de
2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilpiridina
y 2,30 g de benzilamida, la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas
y luego se dejó enfriar. Después de añadir 25 ml de cloroformo, la
mezcla se lavó tres veces con 300 ml de agua destilada. La capa de
cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a
presión reducida para obtener el compuesto del título en la forma
cruda.
Ejemplo de referencia
8
A 4 ml de metanol se añadió toda la cantidad de
2-bencilamino-3,5,6-trifluoro-4-metilpiridina
cruda, tal como se describió anteriormente, junto con 0,18 g de
carbono de paladio al 10% y 2 ml de ácido acético. Y la mezcla se
hidrogenó a 50°C durante un día. El catalizador se separó mediante
filtración y el solvente y similares se destilaron a presión
reducida para obtener 1,35 g del compuesto del título como un
sólido incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
2,26 (t, J=2Hz, 3H), 4,40(brs, 2H)
\newpage
A 3 ml de N-metilpirrolidona se
añadieron 1,53 g de
2-amino-3,5,6-trifluoropiridina
junto con 3,0 g de p-metoxibencilamina, la mezcla
se agitó en atmósfera de nitrógeno a 140°C durante 18°C y luego se
enfrió. Después de añadir 30 ml de cloroformo, la mezcla se lavó
tres veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice,
20g; eluyente:cloroforomo:n-hexano, 1:1, y luego
cloroformo) para obtener 0,90 g del compuesto del título como un
aceite crudo amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
2,15 (t, J=2Hz, 3H),3,80 (s,3H), 4,11(brs,
1H), 4,48(m, 2H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,27 (d, J=8Hz,
2H)
Ejemplo de utilización
7
A 3 ml de la solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-tifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 0,78 g de etil
3-cloro-2,4,
5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal
se añadieron 0,90 g de 2-amino-3,
5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino)-4-metilpiridina.
La solución se concentró a presión reducida y al residuo se
añadieron 1,3 g de carbonato potásico anhidro y 3 ml de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C
durante 15 minutos y luego se dejo enfriar. La solución se separó
añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, lavándose
la capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua
destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a
presión reducida para obtener el compuesto del título como un
aceite crudo marrón.
Ejemplo de referencia
9
A 5 ml de N-metilpirrolidona se
añadieron 1,8 g de
4-(t-butilamino)-2-cloro-5-fluoropirimidina
y 4,0 g de bencilamina. La mezcla se agitó a 140°C durante 17 horas
y se separó añadiendo 300 ml de agua destilada y 40 ml de
cloroformo. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de
agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró a presión reducida. Los cristales amarillo pálido del
precipitado se dispersaron en diisopropiléter y se recogieron
mediante filtración para obtener 1,9 g del compuesto del
título.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (s,9H), 4,54(d, J=6Hz, 2H),
4,71(brs, 1H), 5,06(brs, 1H), 7,33 (m,5H),
7,65(d, J=3Hz, 1H)
A 8 ml de ácido acético se añadieron 1,00 g de
2-benzilamino-4-(t-butilamino)-5-fluoropirimidina
junto con 215 mg de carbono de paladio al 10% y la mezcla se
hidrogenó a 60°C durante 10 días. El catalizador se separó mediante
filtración y el solvente y similares se destilaron a presión
reducida. El procedimiento de adición de 10 ml de etanol y de
concentración a presión reducida se repitió tres veces y el residuo
se separó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25 g;
eluyente:cloroformo y luego cloroformo:metanol, 200:1). Luego se
recogieron las fracciones y se concentraron a presión reducida para
obtener 360 mg del compuesto del título como un sólido gris
pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,47 (s, 9H), 4, 92 (brs, 1H), 5, 57 (brs, 2H),
7,51 (d, J=3Hz, 1H)
Ejemplo de utilización
8
A 3 ml de solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,
5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a
partir de 210 mg de etil
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadieron 340 mg de
2-amino-4-(t-butilamino)-5-fluoropirimidina.
La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se
añadieron 550 mg de carbonato potásico anhidro y 2 ml de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C
durante 1 hora y 10 minutos, dejándose enfriar a continuación. La
solución se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua
destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de
agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se separó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, 16 g; eluyente:
cloroformo:metanol, 200:1) y las fracciones correspondientes se
recogieron y concentraron a presión reducida. Al residuo se
añadieron 0,5 ml de etanol y el precipitado se recogió mediante
filtración y se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter
para obtener 98 mg del compuesto del título como un polvo
incoloro.
Temperatura de fusión: 201 a 205°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,38 (t, J=7Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 4,39(q,
J=7Hz, 2H), 5,30 (brs, 1H), 8,02 (d, J=3Hz,1H),8,24(t,
J=9Hz, 1H), 8,90 (s, 1H)
A 1 ml de metanol se añadieron 500 mg de
2-amino-3,5,6-trifluoropiridina
junto con 800 mg de solución de metóxido sódico al 28%/metanol y la
mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas y media, dejándose enfriar a
continuación.
Ejemplo de utilización
9
A 3 ml de la solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 0,78g de etil
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadió
2-amino-3,5-difluoro-6-metoxipiridina
hasta que la finalización de la conversión en la forma de
metacrilato se confirmara mediante control de la reacción por TLC.
La solución se concentró a presión reducida y al residuo se
añadieron 0,80 g de carbonato potásico anhidro y 2 ml de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C
durante 15 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución
se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada.
La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua
destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a
presión reducida, dejándose reposar. El precipitado se recogió
mediante filtración, se lavó con etanol para obtener 615 mg del
compuesto del título como un polvo marrón pálido.
Temperatura de fusión: 140 a 143°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,41 (t, J=7Hz, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,41(q,
J=7Hz, 2H), 7,44(t, J=8Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8Hz,lOHz), 8,45
(s, 1H)
Ejemplo de utilización
10
A 10 ml de solución de etil
3-etoxi-2-(2,6-dicloro-5-fluoronicotinoil)
acrilato preparado a partir de 1,25 g de etil
2,6-dicloro-5-fluoronicotinoilacetato
mediante un proceso normal se añadió el
2-amino-3,5-difluoro-6-
metoxipiridina cruda hasta que la finalización de la conversión en
la forma de metacrilato se confirmara mediante control de la
reacción por TLC. La solución se concentró a presión reducida y al
residuo se añadieron 2,0 g de carbonato potásico anhidro y 4 ml de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C
durante 20 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución
se separó añadiendo 50 ml de cloroformo y 300 ml de agua
destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de
agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró a presión reducida. El precipitado se dispersó en etanol,
se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol y
diisopropiléter para obtener 1010 mg del compuesto del título como
un polvo marrón pálido.
Temperatura de fusión: 208 a 212°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,42 (t, J=7Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,40(q,
J=7Hz, 2H), 7,50(t, J=8Hz, 1H), 8,48 (d, J=7Hz,lOHz), 8,69
(s, 1H)
A una solución mezclada de 18 ml de metanol y 1,4
g de ácido clorhídrico concentrado se añadieron 3,1 g de
2-bencilamino-6-(t-butilamino)-3-cloro-5-fluoropiridina
junto con 0, 33 g de carbono de paladio al 10%. La mezcla se
hidrogenó a 30°C durante 1 hora. El catalizador se separó mediante
filtración y el solvente y similares se destilaron a presión
reducida. Al residuo se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla
se lavó con 10 ml de solución acuosa de hidróxido sódico al 6%. La
capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
en columna (gel de sílice, 40 g; eluyente:
cloroformo:n-hexano, 3:1 y luego 1:1) para obtener
1,35 g de
2-amino-6-(t-butilamino)-3-cloro-5-fluoropiridina
como un aceite marrón pálido y 0,32 g de
2-amino-6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina
como un aceite marrón.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,44 (s, 9H), 4,32 (brs, 1H), 4,37 (brs, 1H),
7,02(d, J=10Hz, 1H)
^{1}HRMN (CDCl_{3});
1,46 (s, 9H), 3,99 (brs, 1H), 4,30 (brs, 1H),
5,61(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6,91(dd, J=8Hz, 11Hz,
1H)
Ejemplo de utilización
11
A 2 ml de solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,
5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a
partir de 0,56 g de etil 3-cloro-2,
4, 5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso
normal se añadieron 0,42 g de
2-amino-6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina.
La solución se concentró a presión reducida para obtener un
residuo amarillo. A este residuo se añadieron 0,6 g de carbonato
potásico anhidro y 1,5 ml de N,N-dimetilformamida.
La mezcla se agitó a 90°C durante 20 minutos y luego se dejó
enfriar. La solución se separó añadiendo 40 ml de cloroformo y 300
ml de agua destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con
300 ml de agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro,
se concentró a presión reducida, se suplementó con 2 ml de etanol
y se dejó reposar. El precipitado se recogió mediante filtración,
se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener
0,48 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 207 a 210°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,37 (s, 9H), 1,40(t, J=7Hz,3H), 4,40 (q,
J=7Hz,2H), 4,82 (brs, 1H), 6,52(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7,25
(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,61(s,
1H)
Ejemplo de referencia
10
A 40 ml de metanol se añadieron 4,5 g de
4-amino-2,
5-dicloro-3,6-difluoropiridina
y 4,5 g de trietilamina junto con 0,40 g de carbono de paladio al
10% y la mezcla se hidrogenó a 50°C durante 12 días. El catalizador
se separó mediante filtración y el solvente y similares se
destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron 100 ml de
cloroformo y la mezcla se lavó dos veces con 10 ml de agua
destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron
1,5 g de trietilamina, 0,35 g de carbono de paladio al 10% y 300 ml
de metanol. La mezcla se hidrogenó a 50°C durante 41 horas. El
catalizador se separó mediante filtración y el solvente y similares
se destilaron a presión reducida. Al residuo se añadieron 100 ml de
cloroformo y la mezcla se lavó dos veces con 10 ml de agua
destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 2,67 g del
compuesto del título como un sólido incoloro.
Ejemplo de referencia
11
A 1 ml de metilpirrolidona se añadieron 410 mg de
4-amino-2,5-difluoropiridina
junto con 930 mg de bencilamina y la mezcla se dejó reaccionar en
atmósfera de nitrógeno a 150°C durante 3 días, enfriándose a
continuación. Después de añadir 30 ml de cloroformo, la mezcla se
lavó dos veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo
se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de
sílice, 15 g; cloroformo:metanol, 1:10 y luego 50:1) para obtener
400 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
4,06 (brs, 2H), 4,40(d, J=6Hz, 2H),
4,60(brs, 1H), 5,69 (d, J=6Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,75 (d,
J=3Hz, 1H)
A 4 ml de metanol a los que se había añadido 400
mg de ácido clorhídrico concentrado se añadieron además 350 mg de
2-bencilamino-4-amino-5-fluoropiridina
junto con 50 mg de carbono de paladio al 10% y la mezcla se
hidrogenó a 40°C durante 2 días. El catalizador se separó mediante
filtración y el solvente y similares se destilaron a presión
reducida. El proceso de adición de 10 ml de agua destilada al
residuo y su concentración a presión reducida se repitió 4 veces y
el proceso de adición de 10 ml de etanol y su concentración a
presión reducida se repitió 2 veces. Se obtuvieron 260 mg del
compuesto del título como un residuo en la forma de una pasta
naranja amarillenta.
Ejemplo de utilización
12
A 1,2 ml de solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 0,34 g de etil
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadieron 0,25 g de
2,4-diamino-5-fluoropiridina
junto con 0,28 g de N-metilpirrolidina. La solución
se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 0,52 g de
carbonato potásico anhidro y 0,8 ml de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C
durante 20 minutos y luego se dejó enfriar. La solución se separó
añadiendo 20 ml de cloroformo y 100 ml de agua. La capa de
cloroformo se lavó dos veces con 100 ml de agua destilada, se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida.
El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice,
14 g; eluyente:cloroformo:metanol, 1:0 y luego 100:1) y la
fracción que contenía el producto principal se concentró a presión
reducida. El precipitado se dispersó en etanol, se recogió mediante
filtración y se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter
para obtener 1,06 g de la mezcla del título (1:1 en RMN) como un
polvo marrón pálido.
Ejemplo de referencia
12
Se añadieron 850 mg de hidruro de aluminio en 20
ml de tetrahidrofurano y se dispersaron. La dispersión se enfrió
en agua y se agitó, añadiéndose simultáneamente gota a gota 2,80 g
de metil
6-t-butilamino-5-fluoro-2-(1,1,3,
3-tetrametilbutilamino)nicotinato disueltos
en 30 ml de tetrahidrofurano. El reactor se colocó en un baño de
aceite a 50°C y la mezcla se agitó durante 2 horas y media. El
reactor se enfrió a continuación en agua y se añadieron gota a gota
8 ml de etil acetato, agitándose de nuevo la mezcla durante 1 hora.
Se añadieron 8 ml de etanol gota a gota y la mezcla se agitó
durante 1 h. A continuación, se añadieron 8 ml de agua destilada
gota a gota y la mezcla se agitó durante toda la noche. El
precipitado se separó mediante filtración y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a una
cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g;
eluyente:cloroformo:n-hexano, 1:1) para obtener 1,67
g del compuesto del título como un residuo aceitoso incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
0,99 (s, 9H), 1,47(s, 9H), 1,52(s,
6H), 1,91(s, 3H), 3,73(brs, 1H), 4,11(brs, 1H),
6,81 (d, J=12Hz, 1H)
A 800 mg de ácido trifluoroacético se añadieron
340 mg de
2-t-butilamino-3-fluoro-5-metil-6-(1,1,3,
3-tetrametilbutilamino)piridina y la mezcla
se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
solución se concentró a presión reducida para obtener 2,
6-diamin-3-fluoro-5-metilpiridina
como un residuo sólido marrón pálido.
Ejemplo de utilización
13
A 1 ml de una solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 280 mg de etil
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadió todo el
2,6-amino-3-fluoro-5-metilpiridina
descrito anteriormente junto con 2 ml de metanol y 4 ml de
cloroformo. Después de reposar a temperatura ambiente durante 40
minutos, la solución se concentró a presión reducida. Al residuo se
añadieron 600 mg de carbonato potásico anhidro y 1 ml de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 85°C
durante 15 minutos, enfriándose a continuación. La solución se
separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La
capa de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada,
se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión
reducida. Al residuo se añadieron 0,5 ml de etanol y la mezcla se
dejó reposar durante toda la noche. El precipitado se dispersó en
etanol, se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con
etanol y diisopropiléter para obtener 171 mg del compuesto del
título como un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 198 a 202°C.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (t, J=7Hz, 3H), 2,02(s, 3H),
4,39(q, J=7Hz, 2H), 4,71(brs, 2H), 7,25 (d, J=10Hz,
1H), 8,34 (t, J=10Hz, 1H), 8,34(s, 1H)
Ejemplo de utilización
14
A 1 ml de solución de cloroformo de
etil-3-etoxi-2-(3-bromo-2,
4,5-trifluorobenzoil)acrilato preparado a
partir de 0,65 g de etil
3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadieron 0,3 g de
2-amino-6-(t-butilamino)-5-fluoropiridina.
La solución se concentró a presión reducida para obtener un residuo
sólido naranja amarillento. A este residuo se añadieron 0,4 g de
carbonato potásico anhidro y 2 ml de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C
durante 25 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución
se preparó añadiendo 25 ml de cloroformo y 400 ml de agua
destilada. La capa de cloroformo se lavó con 400 ml de agua
destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a
presión reducida. Después de añadir 2 ml de etanol a la solución,
ésta se dejó reposar. El precipitado se dispersó en etanol y se
recogió mediante filtración se lavó sucesivamente con etanol y
diisopropiléter para obtener 0,53 g del compuesto del título como
un polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 192 a 195°C.
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,37(s, 9H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H),
4,40(q, J=7Hz, 2H), 4,83(brs, 1H), 6,50 (dd, J=3Hz,
8Hz, 1H), 7,24(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,35 (t, J=9Hz, 1H),
8,65 (s, 1H)
Ejemplo de referencia
13
A 20 ml de acetonitrilo se añadieron 6,0 g de
2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 6,0 g de
isopropilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y se concentró a presión reducida. Después de añadir 40 ml
de cloroformo, la solución se lavó con 50 ml de agua solución
acuosa de carbonato potásico al 3%. La capa de cloroformo se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida
para obtener 1,9 g del compuesto del título como un aceite
incoloro.
Ejemplo de referencia
14
A 4,1 g de N-metilpirrolidona se
añadió toda la cantidad de
2,3,5-trifluoro-6-isopropilaminopiridina
descrito anteriormente junto con 3,1 g de
p-metoxibencilamina y la mezcla se agitó a 150°C
durante 15 horas, dejándose enfriar a continuación. Después de
añadir 50 ml de la solución mezclada de benceno y
n-hexano (1:1, v/v), la solución se lavó dos veces
con 400 ml de agua destilada. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para
obtener 3,9 g del compuesto del título como un aceite crudo
marrón.
A 1,9 g de
3,5-difluoro-2-isopropilamino-6-(p-metoxibencilamino)
piridina se añadieron 4 ml de trifluoroacético y la mezcla se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se
concentró a presión reducida y se añadieron 25 ml de cloroformo al
residuo. La solución se lavó con 25 ml de solución acuosa de
carbonato sódico al 5%. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g;
eluyente:cloroformo) para obtener 0,6 g del compuesto del título
como un aceite marrón.
Ejemplo de utilización
15
A 2,5 ml de solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 0,70 g de etil
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadieron 600 mg de
2-amino-3,5-difluoro-6-isopropilaminopiridina.
La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se
añadieron 600 mg de carbonato potásico anhidro y 2 ml de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C
durante 20 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución
se separó añadiendo 30 ml de cloroformo y 400 ml de agua destilada.
La capa de cloroformo se lavó dos veces con 400 ml de agua
destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a
presión reducida y se dejó reposar. El precipitado se recogió
mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y
diisopropiléter para obtener 620 mg del compuesto del título como
un polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 206 a 209°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,20(d, J=7Hz, 3H), 1,24(d, J=7Hz,
3H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,40(q, J=7Hz, 2H),
4,60(brs, 1H), 7,22 (dd, J=8Hz,9Hz, 1H), 8,32(dd,
J=8Hz,10Hz, 1H), 8,49(s, 1H)
Ejemplo de utilización
16
A 20 ml de solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-pentafluorobenzoilacrilato
preparado a partir de 5,6 g de etil
2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilacetato mediante un
proceso normal se añadió el
2-amino-3,5-difluoro-6-(p-metoxibencilamino)
piridina hasta que la desaparición de la mancha de etil acrilato en
el análisis de TLC. La solución se concentró a presión reducida .
Al residuo se añadieron 4,3 g de carbonato potásico anhidro y 15 ml
de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 90°C
durante 15 minutos, dejándose enfriar a continuación. La solución
se separó añadiendo 100 ml de cloroformo y 1 litro de agua
destilada. La capa de cloroformo se lavó dos veces con 1 litro de
agua destilada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró a presión reducida. El precipitado se dispersó en etanol,
se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol y
diisopropiléter para obtener 6,15 g del compuesto del título como
un polvo incoloro.
Temperatura de fusión: 203 a 208°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,40 (t, J=7Hz, 3H), 3,80(s, 3H),
4,40(d, J=7Hz, 2H), 4,42(q, J=7Hz, 2H),
5,46(brs, 1H), 6,83(d, J=9Hz, 2H), 7,18 (d, J=9Hz,
2H), 7,53(d, J=8Hz, 1H), 8,29(d, J=9Hz, 1H), 8,48 (s,
1H)
Ejemplo de utilización
17
A 10 ml de la solución de cloroformo de etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,-trifluoro-6-nitrobenzoil)acrilato
preparado a partir de 3,25 g de etil
3-cloro-2,4,
5-trifluoro-6-nitrobenzoilacetato
mediante un proceso normal se añadieron 2,14 g de
2-amino-3,5-difluoro-6-t-butilaminopiridina.
La solución se concentró a presión reducida y al residuo se
añadieron 2,7 g de carbonato potásico anhidro y 10 ml de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C
durante 15 minutos y a continuación se dejó enfriar. La solución se
separó añadiendo 100 ml de cloroformo y 500 ml de solución acuosa
de ácido cítrico al 2%. La capa de cloroformo se lavó dos veces con
500 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 2%, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El
precipitado se dispersó en etanol, se recogió mediante filtración,
se lavó sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener
3,13 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 215 a 217°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
1,37 (t, J=7Hz, 3H), 1,39(s, 9H),
4,39(q, J=7Hz, 2H), 4,77 (brs, 1H), 7,24(t, J=8Hz,
1H), 8,35 (t, J=9Hz, 1H), 8,52 (s, 1H)
Ejemplo de referencia
15
A 20 ml de acetonitrilo se añadieron 4,9 g de
4-bromo-3-cloro-2,5,6-trifluoropiridina
y 4 ml de solución acuosa de amoníaco al 25%. La mezcla se agitó a
55°C durante 2 horas. El solvente y similares se destilaron a
presión reducida. Se añadieron 50 ml de cloroformo al residuo,
lavándose la solución con 50 ml de agua destilada. La capa de
cloroformo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se dispersó en la solución mezclada de
diisopropiléter y n-hexano y se recogió mediante
filtración para obtener 3,8 g del compuesto del título como
cristales de aguja amarillo pálido.
Ejemplo de referencia
16
A 6 ml de N-metilpirrolidona se
añadieron 2,4 g de
2-amino-4-bromo-5-cloro-3,6-difluoropiridina
y 3,5 g de 1,1,3,3-tetrametilbutilamina y la mezcla
se agitó a 140°C durante 82 horas, dejándose enfriar a
continuación. Se añadieron 50 ml de la solución mezclada de benceno
y n-hexano (1:1, v/v) y la solución se lavó dos
veces con 400 ml de agua destilada. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo aceitoso de color marrón se sometió a una cromatografía en
columna (gel de sílice, 30g;
eluyente:cloroformo:n-hexano, 1:1) para obtener 1,6
g del compuesto del título como un residuo aceitoso incoloro.
A 10 ml de metanol se añadieron 1,6 g de
2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluoro-6-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)
piridina junto con 0,47 g de trietilamina y 0,09 g de carbono de
paladio al 10% y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente
durante 39 horas. El catalizador se separó mediante filtración y el
solvente y similares se destilaron a presión reducida. Al residuo
se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó con 50 ml de
agua destilada. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía (gel de sílice, 25 g; eluyente:cloroformo)
para obtener 0,75 g de
2-amino-3-fluoro-6-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)
piridina como un aceite marrón pálido y 0,2 g de
2-amino-4-bromo-3-fluoro-6-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)
piridina como un aceite marrón.
Ejemplo de utilización
18
A 3 ml de la solución de cloroformo del etil
3-etoxi-2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoil)acrilato
preparado a partir de 0,84 g de etil
3-cloro-2,4,
5-trifluorobenzoilacetato mediante un proceso normal
se añadieron 0,75 g de
2-amino-3-fluoro-6-(1,1,3,
3-tetrametilbutilamino)piridina. La solución
se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron 0,65 g de
carbonato potásico anhidro y 1,5 ml de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 90°C
durante 1 hora y luego se dejó enfriar. La solución se separó
añadiendo 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada. La capa
de cloroformo se lavó dos veces con 300 ml de agua destilada, se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión
reducida. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó
sucesivamente con etanol y diisopropiléter para obtener 0,45 g del
compuesto del título como polvo amarillo pálido.
Temperatura de fusión: 178 a 180°C
^{1}HRMN (CDCl_{3})\delta;
0,96(s, 9H), 1,41(m, 9H), 1,77 (dd,
J=15Hz,22Hz, 2H), 4,42(q, J=7Hz, 2H), 4,53 (brs, 1H),
6,44(dd, J=3Hz,9Hz, 1H), 7,30(t, J=9Hz, 1H), 8,30 (t,
J=9Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)
Claims (4)
1. Compuesto amino representado por la fórmula
general siguiente (C):
en donde X representa un átomo de nitrógeno, Y
representa -CH= o -CR^{7}= (R^{7} representa un alquilo de
C_{1-7} o un flúor), Z representa -CH=, R^{2a}
representa un grupo amino sustituido o no, o un grupo amino
sustituido por un grupo protector y R^{3} representa un hidrógeno
o un flúor; con la condición de que R^{3} represente flúor cuando
Y sea -CH= y cuando Y sea -CR^{7}, siendo R^{7} un alquilo
C_{1-7}.
2. Compuesto amino de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{3} representa un átomo de
flúor.
3. Compuesto amino de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Y representa -CH=
o -CR^{7} (R^{7} representa un grupo metilo o un flúor).
4. Compuesto amino de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2a} representa un grupo
amino no sustituido.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26928095 | 1995-09-22 | ||
JP26928095 | 1995-09-22 | ||
JP17846296 | 1996-06-19 | ||
JP17846296 | 1996-06-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2200439T3 true ES2200439T3 (es) | 2004-03-01 |
Family
ID=26498637
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99124494T Expired - Lifetime ES2183473T3 (es) | 1995-09-22 | 1996-09-20 | Derivados de acido piridonacarboxilico como agentes antibacterianos. |
ES99111114T Expired - Lifetime ES2200439T3 (es) | 1995-09-22 | 1996-09-20 | Intermedios para utilizar en la preparacion de nuevos derivados del acido piridonocarboxilico o sus sales. |
ES96931264T Expired - Lifetime ES2169811T3 (es) | 1995-09-22 | 1996-09-20 | Nuevos derivados del acido piridonacarboxilico o sus sales y agente antibacteriano que comprende el mismo como ingrediente activo. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99124494T Expired - Lifetime ES2183473T3 (es) | 1995-09-22 | 1996-09-20 | Derivados de acido piridonacarboxilico como agentes antibacterianos. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96931264T Expired - Lifetime ES2169811T3 (es) | 1995-09-22 | 1996-09-20 | Nuevos derivados del acido piridonacarboxilico o sus sales y agente antibacteriano que comprende el mismo como ingrediente activo. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5998436A (es) |
EP (3) | EP0911327B1 (es) |
JP (3) | JP3103380B2 (es) |
KR (2) | KR100299430B1 (es) |
CN (3) | CN1105715C (es) |
AT (3) | ATE241601T1 (es) |
AU (1) | AU721805B2 (es) |
BR (2) | BR9612862B8 (es) |
CA (3) | CA2232728C (es) |
DE (3) | DE69617750T2 (es) |
DK (3) | DK0992501T3 (es) |
ES (3) | ES2183473T3 (es) |
HK (2) | HK1016602A1 (es) |
HU (3) | HU225225B1 (es) |
PT (3) | PT952151E (es) |
RU (3) | RU2177945C1 (es) |
WO (1) | WO1997011068A1 (es) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0594379U (ja) * | 1992-05-11 | 1993-12-24 | 株式会社イナックス | 便器洗浄水タンクの手洗鉢 |
CN1158281C (zh) | 1997-08-06 | 2004-07-21 | 第一三得利制药株式会社 | 作为iv型磷酸二酯酶抑制剂的1-芳基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物 |
AU766014B2 (en) | 1999-07-01 | 2003-10-09 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof |
CA2383759A1 (en) * | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt |
JP2005097116A (ja) * | 1999-11-11 | 2005-04-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 |
JP2005232000A (ja) * | 2000-03-10 | 2005-09-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 |
BR0115326A (pt) * | 2000-11-20 | 2004-02-25 | Daiichi Seiyaku Co | Compostos dehalogenados |
MXPA03008056A (es) * | 2001-03-05 | 2004-10-15 | Johnson & Johnson | Composiciones farmaceuticas liquidas con sabor oculto. |
WO2003031443A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
DE602004014361D1 (de) | 2003-04-30 | 2008-07-24 | Morphochem Ag Komb Chemie | Verwendung von oxazolidinon-chinolin-hybrid-antibiotika zur behandlung von anthrax und anderen infektionen |
DE10340485B4 (de) | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
ATE401326T1 (de) | 2003-12-18 | 2008-08-15 | Morphochem Ag Komb Chemie | Oxazolidinon-chinolon hybrid antibiotika |
US8158797B2 (en) * | 2003-12-18 | 2012-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
US7576216B2 (en) | 2004-07-30 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
EP2305666B1 (en) * | 2004-07-30 | 2014-06-25 | AbbVie Inc. | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
US20090156577A1 (en) * | 2004-09-09 | 2009-06-18 | Benjamin Davis | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
EP1805142A4 (en) * | 2004-09-23 | 2009-06-10 | Reddy Us Therapeutics Inc | PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
LT3056492T (lt) * | 2004-10-08 | 2022-01-25 | Abbvie Inc. | Meglumino druska ir atitinkamos vaisto (delafloksacino) kristalinės formos |
DK1813610T3 (da) * | 2004-11-17 | 2010-12-06 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Nye pyridoncarboxylsyrederivater eller salte deraf |
US20080287399A1 (en) * | 2004-12-14 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Substituted Aminopyridines and Uses Thereof |
EP1848541A4 (en) * | 2005-02-07 | 2013-01-16 | Pharmalight Inc | METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS |
CA2603783C (en) * | 2005-04-11 | 2014-11-18 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs |
EP2001864A1 (en) * | 2006-03-16 | 2008-12-17 | Novartis Pharma AG | Heterocyclic organic compounds for the treatment of in particular melanoma |
US20100183513A1 (en) * | 2006-11-24 | 2010-07-22 | Wolfgang Froestl | N-(methyl) -1h-pyrazol-3-amine, n-(methyl)-pyridin-2-amine and n-(methyl)-thiazol-2-amine derivatives for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins, like e.g. alzheimer's |
US7902227B2 (en) | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
SI3214083T1 (sl) | 2008-09-24 | 2021-02-26 | Melinta Subsidiary Corp. | Postopek za izdelavo kinolonskih spojin |
EP2373166A4 (en) | 2008-11-15 | 2014-11-05 | Rib X Pharmaceuticals Inc | ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS |
DE102009021535B8 (de) | 2009-05-15 | 2012-12-13 | Stabilo International Gmbh | Verschlusskappe |
EP2311823A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-20 | AC Immune S.A. | 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases |
WO2011078303A1 (ja) * | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 宇部興産株式会社 | アミノピリジン化合物 |
CN103936717B (zh) * | 2013-01-22 | 2016-08-10 | 上海医药工业研究院 | 一种delafloxacin中间体及其制备方法 |
CN103936718B (zh) * | 2013-01-22 | 2016-06-29 | 上海医药工业研究院 | 一种高纯度delafloxacin的制备方法 |
CN104098548B (zh) * | 2013-04-11 | 2017-07-18 | 上海医药工业研究院 | 一种Delafloxacin的精制方法 |
TW201609652A (zh) * | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程(三) |
CN104876911A (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | 南京工业大学 | 一种简易的方法合成德拉沙星 |
TWI732337B (zh) | 2014-06-20 | 2021-07-01 | 美商梅琳塔有限責任公司 | 醫藥組成物及其用途 |
AU2015346023A1 (en) | 2014-11-14 | 2017-06-01 | Melinta Subsidiary Corp. | Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection |
JOP20170045B1 (ar) * | 2016-02-19 | 2021-08-17 | Novartis Ag | مركبات بيريدون رباعية الحلقة كمضادات فيروسية |
CN108084161A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-29 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 德拉沙星及其中间体的制备方法 |
CN108033948A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-15 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 一种德拉沙星及其中间体的制备 |
CN114507230B (zh) * | 2020-11-17 | 2023-07-21 | 西华大学 | 一种双环吡啶酮类衍生物、其合成方法及其用途 |
CN114539213A (zh) * | 2021-08-18 | 2022-05-27 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3776917A (en) * | 1972-06-05 | 1973-12-04 | Schering Corp | 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof |
US3849429A (en) * | 1973-03-30 | 1974-11-19 | Olin Corp | Halogenation of diaminopyridines in acidic media |
US4994599A (en) * | 1987-11-20 | 1991-02-19 | Abbott Laboratories | Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids |
JPS61152682A (ja) * | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
JPH03112966A (ja) * | 1989-09-26 | 1991-05-14 | Koei Chem Co Ltd | 3―アルキル―2,6―ジアミノピリジンの製造法 |
JPH03112919A (ja) * | 1989-09-26 | 1991-05-14 | Kao Corp | 角質繊維染色剤組成物 |
NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
JP2993316B2 (ja) * | 1992-05-27 | 1999-12-20 | 宇部興産株式会社 | アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤 |
CA2168764C (en) * | 1993-08-13 | 2000-01-18 | Sung June Yoon | Novel quinolone carboxylic acid derivatives |
DE4425647A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren |
DE4425659A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren |
EP0775114B1 (en) * | 1994-08-02 | 2000-03-22 | The Procter & Gamble Company | Process for making antimicrobial compounds |
JPH0848252A (ja) * | 1994-08-04 | 1996-02-20 | Otec Japan:Kk | 荷 車 |
WO1996012704A1 (fr) * | 1994-10-20 | 1996-05-02 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif |
KR100499366B1 (ko) * | 1995-01-30 | 2005-09-08 | 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 | 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제 |
NL1000360C2 (nl) * | 1995-05-15 | 1996-11-18 | Akzo Nobel Nv | Werkwijze ter bereiding van pyridine-2, 6-diamines |
-
1996
- 1996-09-20 RU RU2000113595/04A patent/RU2177945C1/ru active
- 1996-09-20 EP EP96931264A patent/EP0911327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 DK DK99124494T patent/DK0992501T3/da active
- 1996-09-20 CA CA002232728A patent/CA2232728C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 JP JP09512602A patent/JP3103380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 BR BRPI9612862-3B8D patent/BR9612862B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 RU RU98107259/04A patent/RU2167873C2/ru active
- 1996-09-20 CA CA002290712A patent/CA2290712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 AT AT99111114T patent/ATE241601T1/de active
- 1996-09-20 KR KR1019980702128A patent/KR100299430B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 RU RU99117921/04A patent/RU2171252C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 PT PT99111114T patent/PT952151E/pt unknown
- 1996-09-20 US US09/043,472 patent/US5998436A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 AT AT99124494T patent/ATE222906T1/de active
- 1996-09-20 BR BRPI9610485-6B8A patent/BR9610485B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 ES ES99124494T patent/ES2183473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 PT PT96931264T patent/PT911327E/pt unknown
- 1996-09-20 AT AT96931264T patent/ATE210129T1/de active
- 1996-09-20 EP EP99124494A patent/EP0992501B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 CN CN96198104A patent/CN1105715C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 KR KR1020007009581A patent/KR100343331B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 HU HU9904389A patent/HU225225B1/hu unknown
- 1996-09-20 DE DE69617750T patent/DE69617750T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 DK DK99111114T patent/DK0952151T3/da active
- 1996-09-20 HU HU9904390A patent/HUP9904390A3/hu unknown
- 1996-09-20 PT PT99124494T patent/PT992501E/pt unknown
- 1996-09-20 CA CA002290709A patent/CA2290709C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-20 DE DE69623358T patent/DE69623358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 ES ES99111114T patent/ES2200439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 HU HU9902714A patent/HU225224B1/hu unknown
- 1996-09-20 DK DK96931264T patent/DK0911327T3/da active
- 1996-09-20 EP EP99111114A patent/EP0952151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 DE DE69628466T patent/DE69628466T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 ES ES96931264T patent/ES2169811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 WO PCT/JP1996/002710 patent/WO1997011068A1/ja active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-15 JP JP10767199A patent/JP3304311B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 HK HK99101731A patent/HK1016602A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 AU AU31227/99A patent/AU721805B2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 US US09/329,336 patent/US6156903A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 US US09/329,246 patent/US6133284A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-06 JP JP28523599A patent/JP3187795B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 CN CNB991233107A patent/CN1196683C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-22 CN CNB991233115A patent/CN1136216C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-17 HK HK00107356A patent/HK1028032A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2200439T3 (es) | Intermedios para utilizar en la preparacion de nuevos derivados del acido piridonocarboxilico o sus sales. | |
AU2023270195A1 (en) | 2,3-dihydroquinazolin compounds as NAV1.8 inhibitors | |
EP2408739B1 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
IL128049A (en) | Derivatives 6, 6 - Transformed heterozygosides, pharmaceutical preparations containing them, and their use in the preparation of drugs for the treatment of CRF-related disorders | |
CA2271136C (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient | |
AU2005307447B2 (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof | |
JP2005097116A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 | |
JPS62198680A (ja) | 1,6−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
EP1193266B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof | |
HU222621B1 (hu) | Piridin-karbonsav-amidok és -észterek, valamint eljárás elõállításukra | |
KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
KR100287984B1 (ko) | 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제 | |
Sanchez et al. | The synthesis of a series of 7‐amino‐1‐cyclopropyl‐8‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐1, 6‐naphthyridine‐3‐carboxylic acids as potential antibacterial agents | |
AU727457B2 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative | |
AU646096B2 (en) | Method for the preparation of 5,11-dihydro-6H-dipyrido (3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepines | |
JPH0616678A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
JPH0959277A (ja) | 6−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 | |
KR20000010540A (ko) | 신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염 및 그물질을 유효성분으로 하는 항균제 | |
KR20060111428A (ko) | 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물 |