WO1997011068A1 - Nouveaux derives de l'acide pyridone-carboxylique ou leurs sels et agent antibacterien les contenant comme ingredient actif - Google Patents

Nouveaux derives de l'acide pyridone-carboxylique ou leurs sels et agent antibacterien les contenant comme ingredient actif Download PDF

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Akira Yazaki
Yoshiko Niino
Yoshihiro Ohshita
Yuzo Hirao
Hirotaka Amano
Norihiro Hayashi
Yasuhiro Kuramoto
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Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridone carboxylic acid derivative or a salt thereof having excellent antibacterial activity and oral absorption, and an antibacterial agent containing the same.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound satisfying these points.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a compound that can be a clinically superior synthetic antibacterial agent.
  • the present invention has also been found to have excellent antibacterial properties against Gram-positive bacteria, has extremely low toxicity, and is extremely useful as a synthetic antibacterial agent, and has completed the present invention. You.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 2 represents a hydroxysyl group, a lower alkoxy group, or a substituted or unsubstituted amino group
  • R 3 represents R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 5 represents a halogen atom or a saturated cyclic amino group which may have a substituent
  • R 6 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X, Y and Z may be the same or different, and each represents a nitrogen atom.
  • the present invention provides a pyridone carboxylic acid derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a pyridone carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides an antibacterial agent as a component.
  • the novel pyridone carboxylic acid derivative of the present invention is represented by the above general formula (1), but is “lower” in the substituent of the pyridone carboxylic acid derivative represented by the above general formula (1).
  • the substituent is a chain, it means one having 1 to 7 carbon atoms, particularly preferably one having 1 to 5 carbon atoms, and when the substituent is cyclic, 3 to 7 carbon atoms Means things.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group.
  • the carboxyl protecting group is defined as an ester of a carboxylic acid ester. Refers to a ster residue, including any that cleaves relatively easily to yield the corresponding free carboxyl group. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, etc.
  • Lower alkenyl groups such as vinyl group, aryl group, 1-probenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group; aralkyl groups such as benzyl group; ⁇ Aliyl groups such as benzyl group, naphthyl group, etc.-Those which are eliminated by treatment under mild conditions such as hydrolysis or catalytic reduction such as alkenyl group, or acetoxime Lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as tyl group and pivalo-inoreoxymethyl group; lower alkoxy groups such as methoxycarboxylic olevonyloxymethyl group and 1-ethoxycarboxylic carbonyl Alkoxy Lower alkyl groups such as methoxymethyl groups; lactonyl groups such as phthalidyl groups; di-lower alkylamino groups such as 1-dimethylaminoethyl groups; (B) lower alkyl group; (5
  • R 2 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a substituted or unsubstituted amino group.
  • substituents include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, and phenyl.
  • Lower alkyl groups such as xyl group and heptyl group; lower alkenyl groups such as vinyl group, aryl group, 1-propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and heptenyl group; benzyl Aralkyl groups such as 1-phenylethyl group; aryl groups such as phenyl group and naphthyl group; formyl group, acetyl group, propionyl group and petityl group.
  • Lower alkanol groups such as a lilyl group and an isobutyl group; lower alkoxycarbonyl groups such as a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group; benzoyl Aryl group, naphthoinole, etc .; glycyl, mouth porcelain, parinole, arranil, feninole laninole, arraninolea Amino acid residues or oligopeptide residues such as lanyl, glycinol-valyl, glycyl-glycyl-paryl, and these Amino acid residue or oligopeptide residue whose functional group is protected with a commonly used protecting group in peptide chemistry such as acyl group or lower alkyl group, or cyclic amino group Mino groups and the like. These substituents can be arbitrarily selected from one or two same or different types. Compounds protected with such an amino acid residue or peptide residue
  • R 2 include an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxyamino group, an amino-substituted amino group and an oligo group. Peptide-substituted amino groups are mentioned. More preferred examples of R 2 include an amino group, a methinorea amino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, and the like. Groups are particularly preferred.
  • the lower alkoxy group used as R 2 includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group and the like having 1 to 4 carbon atoms. Lower alkoxy groups are exemplified, and among these, methoxy groups are preferably used.
  • R 3 has a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 has a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 5 has a halogen atom or a substituent.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or an amino group which may be protected
  • X, X represents a saturated cyclic amino group.
  • Halogen atoms represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 above Examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among them, a fluorine atom or a chlorine atom is preferable, and a fluorine atom is particularly preferable for R 3 to R 7 .
  • R 8 is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • lower alkyl group represented by R 7 and R 8 for example, main switch group, E Ji group, propyl group, butyl group, Pen ethyl group, the key sheet group, heptyl Examples thereof include those having 1 to 7 carbon atoms, such as a group, and are preferably a methyl group.
  • two or three of the above X, Y and Z may be the same or different, but at least one of X, Y and Z is a nitrogen atom.
  • R 7 represents a lower alkyl group, a halogen atom or a cyano group
  • the saturated cyclic amino group optionally having a substituent represented by R5 may further contain one or more hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a zeo atom in the ring. And it may contain a carbonyl carbon and may be monocyclic or bicyclic or tricyclic. Preferred is a 4- to 7-membered ring for a monocyclic ring, a 7 to 11-membered ring for a bicyclic ring, and a 9 to 15-membered ring for a tricyclic ring. Examples of such cyclic amino groups include aziridine—1—yl, azetidine—1—inole, pyrrolidine—1—inole, and piperidine.
  • a 7 to 7-membered cyclic amino group for example, a saturated 2- to 3-cyclic cyclic amino group such as tetrahydroquinoline—1—yl; for example, 2,8-dia
  • the atoms constituting the ring of these saturated cyclic amino groups may be substituted with a suitable substituent.
  • a suitable substituent include, for example, hydroxy.
  • the lower alkyl group that can be substituted for the saturated cyclic amino group includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a heptyl group.
  • lower alkoxy groups having 1 to 7 carbon atoms such as methoxyl groups, include methoxy, ethoxy, and n-propoxy groups.
  • halogen atoms 1 to 7 include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • the substituents on the saturated cyclic amino group are the same as those described for R 2 .
  • Particularly preferred examples of the substituted amino group and the substituted or unsubstituted amino lower alkyl group include a methylamino group, an ethylamino group, and a dimethylamino group.
  • Cylamino group aminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, 1-amino-1-ethyl group, methylaminomethyl group, ethylamino group Nomethyl group, dimethylamino group, glycylamino group, mouth ethyl group, valylamino group, aralanyl group And a mino group, an aranyl-aralanyl-amino group and the like.
  • R 5 particularly preferred as R 5 include those represented by the following formulas (a) and (b).
  • A represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 9 (where R 9 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), e represents a number of 3 to 5, and f represents 1 indicates the number of ⁇ 3, g is indicates the number of 0 ⁇ 2, J ', J 2 and J 3 is rather good be the same or Tsu different, a hydrogen atom, arsenic mud key sheet group, Lower alkyl, amino, lower alkyl, amino, lower alkylamino, lower alkoxy, halogenogen)
  • the lower alkyl group, amino lower alkyl group, lower alkylamino group, lower alkoxy group and halogen atom in the above formulas (a) and (b) are as defined above.
  • the same groups as the groups represented by R 2 to R 5 are exemplified.
  • Examples of the cyclic amino group represented by the above formula (a) include an azetidin-11-yl group, a pyrrolidine-11-yl group and a pyridin-11-yl group.
  • the cyclic amino group represented by the formula (b) is, for example, a pyrazine-11-inole group, a mono-olefin-14-yl group, or a thiomo group.
  • Ruholi Examples thereof include a 4-vinyl group, a methoxypyridinyl group, an N-thiazolidinyl group, and an N-oxazolidinyl group.
  • R 5 is a cyclic amino group
  • R 5 is more preferable than the cyclic amino group represented by the formula (a), and is preferably a azetidin-1-yl group or a pyrrolyl group.
  • a phenyl-1-yl group is particularly preferred.
  • Particularly preferred specific examples of the groups represented by formulas (a) and (b) are as follows. 3—Aminoazetidin-1—yl group, 3—Methylaminoazetidin-1—yl group, 3—Dimethylaminoazetidine 1 — yl group, 3 — aminomethylazetidine 1 1 — re group, 3 — amino 1 2 _ methylazetidine 1 1 — re group, 3 — Amino 3 — Methyl azetidin 1-yl group, 3 — Aryl alumino azetidin 1 1-yl group, 3 — Valinole 1 Aminoazetidine-1 -yl group, pyrrolidine-1 -yl group, 3-hydroxypropyl pyrrolidine-1 -yl group, 3, 4- Dihydroxy pyridine 1-yl group, 3 — methoxypyrrolidin — 1-yl group, 3 — Methyl phenol pyrrolidine
  • the optionally protected amino group represented by R 6 means, in addition to the amino group, an amino group protected with a suitable protecting group. That is, lower alcohol groups such as holmil, acetyl, propionyl, pinoycyl, and hexanol, methoxycarbonyl, ethoxy, etc. Low-grade aluminum, such as carbonyl, propoxy carbonyl, t-butoxycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. Alloy groups such as hydroxycarbonyl, benzoinole, toluene, naphthoinole, etc., phenylene acetyl, phenylpropionyl, etc.
  • Amino groups protected by aralkyl groups such as linole and trityl are exemplified.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X is a nitrogen atom
  • Or -CR 7 (where R 7 represents a lower alkyl group or a halogen atom)
  • R 6 is a hydrogen atom, and more preferred R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6, X, Y, a combination of Z ⁇ beauty W is, R 'is a
  • both an acid addition salt and a base addition salt can be formed.
  • this salt also includes those which form a chelate salt with a boron compound.
  • the acid addition salt include (ii) salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, (mouth) formic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid Salts with organic carboxylic acids such as acid and maleic acid, (c) methansulphonic acid, benzenesnolefonic acid, p-tonorensorenofonic acid, mesitic acid Salts with sulfonates such as lensulfonate and naphthalenesulfonate, and base addition salts include, for example, (ii) sodium, potassium Salt with alkaline metals such as calcium, salt with alkaline earth metals such as (mouth) calcium and magnesium, (c)
  • the pyridone carboxylic acid derivative or a salt thereof of the present invention can exist not only in an unsolvated form but also as a hydrate or solvate.
  • the compounds of the present invention include all crystalline forms and hydrates or solvates.
  • the pyridone carboxylic acid derivative or a salt thereof may exist as an optically active substance, and these optically active substances are also included in the compound of the present invention.
  • different stereoisomers cis type, trans type
  • these stereoisomers are also included in the compounds of the present invention.
  • the pyridone carboxylic acid derivative of the present invention represented by the above general formula (1) Alternatively, the salt thereof is produced by an arbitrary method corresponding to the type of the substituent and the like, and examples thereof are as follows. (Process 1)
  • the compound (la) in which R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group and R 5 is a halogen atom can be produced, for example, by the following reaction formula.
  • R 'a represents a lower A alkyl group
  • R 10 is shows the lower A alkyl group
  • teeth' is indicates Ha B gain down atom
  • R 5a is indicates halo gain down atoms
  • R 2a represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group or a protected amino group
  • R 6a represents a hydrogen atom, a halogen atom or R 6b represents an amino group which may be protected
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , X, Y, Z and W represent the same as above.
  • the compound (la) of the present invention is obtained by reacting a compound (A) with an ester of orthoformate such as ethyl orthoformate or methyl orthoformate.
  • the acrylate ester derivative (B) is reacted with an amino compound (C) to give a compound (D), which is then subjected to a cyclization reaction to give a compound (E).
  • Re The compound (la) can be obtained by hydrolyzing the compound.
  • the reaction between the compound (A) and the orthoformate is usually carried out at 0 to 160 ° C, preferably at 50 to 150 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes. ⁇ 48 hours, preferably 1-10 hours.
  • the amount of orthoformic acid ester used is preferably at least equimolar to compound (A), and more preferably about 1 to 10 moles. It is also desirable to add carboxylic anhydride such as acetic anhydride as a reaction aid.
  • the amount of the reaction aid is preferably at least equimolar to compound (A), particularly preferably about 1 to 10 times.
  • the reaction with compound (C) is carried out without a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent used here may be any solvent that does not affect the reaction, for example, aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene.
  • Hydrocarbons such ethers as methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, zigglyme, etc .; Aliphatic hydrocarbons such as tan, hexane, heptane, and rig-in; halogens such as methylene, chloro-form, and carbon tetrachloride
  • Non-protonic polar solvents such as dimethylhydroformamide, dimethyl sulfoxide, etc .
  • methanol, ethanol Examples include alcohols such as propanol.
  • This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the amount of compound (C) to be used is at least 1 mole, preferably 1 to 2 moles, per mole of Compound (A).
  • the compound (A) may be prepared by adding N, N—dimethylaminoamide methylaretacetal, and N—dimethylaminolemmodimethylacetate to compound (A). After reacting acetals such as a compound, the compound (C) can be reacted to lead to the compound (D).
  • the solvent used for the reaction with the acetals any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include those described above.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 150, preferably at room temperature to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours. is there .
  • the reaction of obtaining the compound (E) by subjecting the compound (D) to a cyclization reaction is carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • a suitable solvent any solvent can be used as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene.
  • Hydrocarbons such as methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and monogram; methylene chloride; Halogenated hydrocarbons such as form and carbon tetrachloride; such as methanol, ethanol, pronono, and butanol Norecols; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylethanol sulfoxide and the like.
  • the basic compound used include metal alloys such as metal sodium and metal rim; metal hydrides, hydrogen hydrides, and hydrogenated phenols.
  • Metal hydrides such as sodium; sodium hydroxide, hydroxide hydration, sodium carbonate, potassium carbonate, and other inorganic salts; sodium Alcoxides, such as methoxide, sodium ethoxide, potassium, etc .; Metal fluorides, such as aluminum and potassium fluoride; triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] Organic salts, such as indecene (DBU).
  • the reaction temperature of this reaction is usually 0 to 200 ° C, preferably room temperature to 180 ° C, and the reaction is usually completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the basic compound is used in an amount of at least equimolar to the compound (D), preferably from equimolar to 2 times the molar amount of the compound (D).
  • Compound (E) is hydrolyzed, for R 1 a month Ruboki emissions protecting groups and / or
  • the hydrolysis may be performed under any of the reaction conditions used in ordinary hydrolysis reactions.
  • Examples of the reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and carbon dioxide.
  • Basic compounds such as phenol; mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; or water, methanol in the presence of organic acids such as p-toluenesulfonic acid Such as ethanol, ethanol, propanol, etc., ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the reaction is carried out in a solvent such as aceton, methylethizoleketone or any other ketones, acetic acid, or a mixed solvent thereof. This reaction is carried out usually at room temperature to 180 ° C, preferably at room temperature to 140 ° C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • a compound in which R 5 is a saturated cyclic amino group which may have a substituent is represented, for example, by the following reaction formula. It is manufactured by the process 2 to be performed.
  • R 5b represents a saturated cyclic amino group which may have a substituent
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5a , R 6 , X, Y, Z and W Has the same meaning as above.
  • the compound (G) is obtained by aminating the compound (F) with a compound represented by the formula R 5b —H.
  • This reaction is carried out using aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol and ethanol Such ethers as tetrahydrofuran, dioxane and monoglyme; such as methylene chloride, black mouth foam, carbon tetrachloride and the like; Halogenated hydrocarbons; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone; acetate In a solvent that does not affect the reaction, such as sodium or pyridin, a deoxidizing agent, if necessary, such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, Liethinoreamin, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] dendecen (DBU) etc.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers as tetrahydrofur
  • R ′ b represents a carboxy protecting group
  • L 2 represents a halogen atom
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, Y, Z and W are as defined above. Has the same meaning
  • the compound (I) is halo Gen compound R 'b to the compound (H) - Ru obtained One by the and this is reacted with L 2.
  • the solvent used here include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenation such as methylene chloride and chloroform. Hydrocarbons; dimethyl-formamide, dimethylsulfoxide; non-protonic polar solvents; and inert solvents such as acetonitril. You.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to around 100 ° C.
  • This reaction can be carried out using any salt such as triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, DBU, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc. It is preferable to carry out in the presence of a basic compound.
  • Compound (H) can be obtained by the above (Step 1) or (Step 2).
  • the raw material compounds used in the above steps 1 to 3 do not participate in this reaction. If a amino group, an imino group, a hydroxy group, a mercapto group or a carboxyl group are present, these groups are used in a protected form, and the reaction is carried out. After completion, the protecting group can be removed by a conventional method. In this case, any protecting group can be used as long as it can be removed without destroying the structure of the compound of the present invention formed by the reaction. Groups commonly used in the field of chemistry of peptides, amino sugars, and nucleic acids are preferably used (see “Protective Groupsin Organic Synthesis” S Econd Editor, T.W. G. M. Wuts. John Wiley & Sons Inc. 1991).
  • the starting compound (A) can be produced by the method described in the following literature or a method analogous thereto.
  • the raw material compound (C) can be produced by an arbitrary method, and an example is as follows.
  • a halogen atom bonded to a carbon atom constituting a 6-membered ring is converted to an ammonia, alkylamine, or benzylamine. It can be obtained by substituting with amines such as.
  • a substituted amine such as anolequinoleamine or pentinoleamine
  • the amide is appropriately prepared by a conventional method as shown in the following reaction formula. What is necessary is just to remove the substituent of the substituted amino group. in this case,
  • R 2a is a substituted or unsubstituted amino group or an amino group substituted with a protecting group
  • the same halogen-amine substitution reaction may be performed sequentially.
  • H a1 is a halogen atom such as F, C 1, etc.
  • He, ⁇ , and He ', NH are each a substituted amino group or an amino group substituted with a protecting group.
  • Motodea Ri, H e 'NH 2 and H e' ⁇ ⁇ ⁇ 2 is Ru its ⁇ Mi Ndea.
  • R 2b represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • R 3 , X, Y and Z have the same meaning as above.
  • a halogen atom is substituted with an amino group, which is then converted to another halogen atom by a sandmirror reaction and a cisman reaction.
  • the halogen atom involved in the halogen-amine substitution reaction represented by Ha1 in the above reaction formula is not particularly limited, but is a highly reactive fluorine atom.
  • a fluorine atom such as a bromine atom or a chlorine atom is obtained by the above reaction. It can be replaced with another halogen atom to protect that site.
  • the above-mentioned raw material compound (C) can also be obtained by a method of reducing a nitro group to an amino group according to a conventional method.
  • the compound of the present invention thus obtained is isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions of isolation and purification, it can be obtained in the form of a salt, free carboxylic acid or free amide, which can be mutually converted as required to obtain the desired form of the present invention. Is produced.
  • the compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof of the present invention can be used as an antibacterial agent for parenteral administration such as injection, rectal administration, ophthalmic administration, etc., oral administration in solid or liquid form, etc.
  • the composition can be formulated with another pharmaceutically acceptable carrier.
  • the form of the antimicrobial composition of the present invention for injection includes pharmaceutically acceptable sterile water or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, e.g. Oils and injectable organic esters, for example, ethyl oleate.
  • Such compositions may also contain adjuvants, such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents.
  • These compositions may be in the form of a sterile solid composition, for example, filtered through a bacterial retention filter, or dissolved in a sterilizing agent or other sterile injectable medium immediately before use.
  • the bacteria can be sterilized by mixing a sterilizing agent with the above.
  • the preparation for ophthalmic administration may preferably contain, in addition to the compound of the present invention, a solubilizing agent, a preservative, an isotonic agent, a thickener and the like.
  • Solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the compound of the invention is generally admixed with at least one inert diluent, for example, sucrose, lactose or starch.
  • the formulations may also employ additional substances, other than inert diluents, such as lubricants (eg, magnesium stearate, etc.) in normal formulation.
  • a buffer may further be used. Tablets and pills may be provided with an enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include inert diluents commonly used by those skilled in the art, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing water. Agents.
  • the composition can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying, suspending, and sweetening, flavoring, and flavoring agents.
  • Formulations for rectal administration may preferably contain, in addition to the present compounds, excipients, for example, cocoa butter or a suppository box.
  • the dosage of the compound of the present invention will depend on the nature of the compound administered, the route of administration, the desired duration of the treatment and other factors, but is generally about 0.1 to 100 mg Zkg per day, In particular, about 0.5 to 100 mg / kg is preferable. If desired, the daily dose can be divided and administered in 2 to 4 divided doses.
  • novel pyridone carboxylic acid derivatives and salts thereof of the present invention have extremely high antibacterial effects and low phototoxicity and cytotoxicity, so that they can be used as pharmaceuticals for humans and animals, fish disease drugs, agricultural chemicals, Can be widely used as food preservatives. Furthermore, the compound of the present invention can be expected to have an antiviral activity, particularly an anti-HIV (human immunodeficiency virus) activity, and is considered to be effective in preventing or treating AIDS.
  • antiviral activity particularly an anti-HIV (human immunodeficiency virus) activity
  • 2,3,5,6—Tetrafluoropyridine 1 1.Og and t—Petlamine 18.5 g are added to 40 ml of acetonitrile, and 6 After stirring at 0 ° C for 3 days, the solvent and the like were distilled off under reduced pressure. To the residue was added 100 ml of black hole home and washed with 50 ml of distilled water. The mouth layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 9.7 g of the title compound as a pale yellow oil.
  • Ethyl 8 Promo — 1 — _ [6 — (t-Fuylamino) 5 Difnoreo Mouth Pyridin 2 yl 6 ⁇ _ 7 — Difnoreo 4 — Syntheses of oxo 1, 4-dihydroquinoline 1-3-forceboxylate
  • the mixture was allowed to cool, 30 m1 of black hole home and 300 ml of distilled water were added, and the mixture was separated.Then, the black hole home layer was washed twice with 300 ml of distilled water. Thereafter, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and allowed to stand. The precipitate was collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order to give 0.19 g of the title compound as yellow crystals.
  • Echinore 1 1 [6-(t-Butinorea Mino) 1 3, 5-difluoro pyridine 1 2-yl] 1 8-Chloro 6, 7-diphnole 1 — Oxo 1,4-dihydroquinoline 13 — Forced reoxyboxylate 4.10 g to a mixture of 10 m 1 of 4N hydrochloric acid and 1 O m 1 of acetic acid. In addition, the mixture was stirred and refluxed for 5 hours. After adding 20 ml of distilled water, the mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order, and 3.32 g of the title compound were converted into a colorless powder. Obtained.
  • the mixture was allowed to cool, and then 50 ml of closed mouth form and 500 ml of distilled water were added thereto for liquid separation.Then, the closed mouth layer was washed twice with 500 ml of distilled water. Thereafter, the resultant was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and allowed to stand. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed with ethanol to obtain 3.2 Og of the title compound as a yellow powder.
  • Methyl 8 black mouth 6, 7 — difluoro _ 1-1 — 1 (3, 5 — difluoro 6 — methylenorea minopyridine 1 2 — yl) 1 4 1 Oxo 1, 4 — Dihydroquinoline 1 3 — Synthesis of carboxylate
  • Echinole 8 Chlores 6 and 7 — Diphnoreo mouth 1 (3,5 — Difluoro mouth 6 — Methylaminopyridine 1-2 2 — Inole) 1 4 1 1-, 4-Dihydroxyquinoline 1-3-carboxylate 51 O mg was mixed with 3 ml of 4 ml of 4N hydrochloric acid and lml of acetic acid (1: 1, v In addition to Z v), the mixture was heated and refluxed with stirring for 2.5 hours. After adding 2 ml of distilled water and allowing to cool, the precipitate is collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order, and 454 mg of the title compound is obtained as a gray powder. I got it.
  • 2,3,5,6—Tetranorehorolo 4 Metalpyridine 1.65 g and Penginoleamine 2.30 g in 2 ml of N—methyl
  • the mixture was added to rupirolidone and stirred at 80 ° C for 2 hours. After allowing to cool, 25 ml of a black mouth hood was added, and the mixture was washed three times with 300 ml of distilled water. The black mouth layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the crude title compound.
  • Ethanol 8 _ Black mouth _ 1 1 [3,5-diphnole 6 1-( ⁇ -methoxybenzene amino) 14 1 Methyl pyridine 1 2 — Dinole] — 6,7,1-Difluorosolenol 4-oxo-1,4—Hydroquinolinine 3 _ Synthesis of carboxylates
  • Echinole 8 Chlorone 1 _ [3,5—Difluoro 1 6 — (p — Methoxypendinoremino) 1-4 4-Methylone pyridine 1 2 — ] — 6, 7 — difluoro 4-oxo-1,4, -dihydroquinoline _ 3 — 2.5 g of 2.5 N 4N hydrochloric acid And 2.5 ml of acetic acid, and the mixture was stirred and refluxed for 3 hours. The mixture was allowed to cool, allowed to stand, concentrated under reduced pressure by adding 10 ml of distilled water to the residue, and then concentrated under reduced pressure by adding 10 ml of ethanol.The residue was repeated three times.
  • Ethyl 1-1 (4-1 t-Petit L-1-3, 5-6-Trifluoropropyl-1-2-1)-8-Cloth 1-6, 7-Jiff Luo ⁇ — _— Oxo 1, 4-Dihydroquinoline 1 3 —Synthesis of carboxy silicate 3 — [(4—t-butylamine 3, 5, 6 — pyridin 1 2 — diamino) amino 2 -1 (3 — chloro 2, 4, 4 5 — trifluorene) To a solution of 1.14 g of N, N-dimethinolephonorem amide in 6 ml, 70 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Echinore 1 _ (4 — t — Petit Lumino 1, 3, 5, 6 — Trifluo Mouth Pyridin 1 2 — Dinole) 1 8 — Kuro Mouth 1, 6 — Difluo
  • 4-oxo-11,4-dihydroxyquinoline_3 Carboxylate: To 300 mg, add 3 ml of 12 N hydrochloric acid and 0.5 ml of acetic acid, and heat to reflux for 1.5 hours. did. After allowing the reaction mixture to cool, the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol and diethyl ether to give the title compound (168 mg) as a colorless powder.
  • Etinole 3 chloro 2,4,5—trifzoleo benzoyl acetate 1.4 g in 1.5 g acetic anhydride 1.5 g tri-orthoformate g was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours, the solvent was distilled off, and toluene was added to the residue to azeotrope. To half of the residue was added 3 ml of black mouth form, and 3.5-diamino 2 _ black mouth pyridin 360 mg solution of ethanol in 3 ml of ethanol was added. The mixture was added dropwise at room temperature and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent of the reaction solution was distilled off, and the residue was purified by column chromatography to obtain 20 O mg of the title compound.
  • Echinore 1 (5 — Amino 6 — Black mouth pyridin 1 3 — Dinore) 1 8 — Chloro 6, 7 — Difluoro 4 — Oxo 1 1, 4 — Dihydroquinoline 3 — Power 10 mg of reoxyboxylate was heated with 3 ml of concentrated hydrochloric acid and refluxed for 2 hours. After allowing the reaction solution to cool, the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with ethanol to obtain 86 mg of the title compound as a pale yellow powder. Melting point: 2 7 7 — 28 1 ° C 1 HNMR (d 6 - DMSO) ⁇ ;
  • Ethyl 1-1 [4-(t-Butinorea Mino) 1-5-Fluoro-Primidimine 1-2-dinole]-8-Kuro-1-6, 7-Diphnoleo-_ 4 1oxo, 1,4—Dihydroquinoline, 13—Carboxylate 90 mg in a mixture of 0.4 ml of 4N hydrochloric acid and 1 ml of acetic acid (1: 1, v In addition to Z v), the mixture was stirred and refluxed for 3.5 hours. The mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order, to obtain 48 mg of the title compound as a colorless powder.
  • Echinore — 8 Black mouth — 1 — 1 _ (3, —5 — Difuro — Mouth 6 — Mexican pyridine 2 yl) ———— 6, _7 — Jiff Synthesis of 1-, 1-, 4--dihydroxyquinoline 3 — carboxylate
  • the mixture was stirred for 15 minutes. After allowing to cool, 30 ml of black hole home and 300 ml of distilled water were added to separate the solution, and the chloroform layer was washed twice with 300 ml of distilled water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure and allowed to stand. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed with ethanol to give 615 mg of the title compound as a pale brown powder.
  • Echinore 7 Chlorone 1 _ (3, 5 — Diphenyleol 6 — Methoxypyridine 1 2 — Ginore) 1 6 — Fluoro 4 1 Oxiso 1, 4 — Dihydro 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Carboxyles 3 3 OO mg of 1.5 ml of a mixture of 3N hydrochloric acid and acetic acid (1: 1, vZv ) And stirred and refluxed for 1 hour.
  • Ethyl 8 Bromo — 1—6— (t—Petylamino) 1,3,5—Gifnoreopropylin 1—2—Dinole—16,7_Jifnoreo 4 1-year-old quinone 1, 4—dihydroquinoline 13—carboquinate 1.38 g was added to a mixture of 3.5 ml of 4N hydrochloric acid and 3.5 ml of acetic acid. In addition, the mixture was stirred and refluxed for 5 hours.
  • Echinore 1 1 [6-(t-Petit Lumino) _ 5-Fluoropyridine 1 2-Ginore] 1 8-Chlorole 6, 7-Diphnoreo Mouth 1 4 1 o 1,4,4-Dihydroxyquinoline-1,3-dicarboxylate 450 mg was added to 2 ml of a mixture of 4N hydrochloric acid and acetic acid (1: 1), and the mixture was stirred and heated for 3 hours. did. After adding 1 ml of distilled water, the mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order to obtain 3442 mg of the title compound. Obtained as a colorless powder.
  • Phthalimid 21.3 g 11.4 Og Add 80 ml of acetonitrile together with cupric chloride, and add 15.8 g of t-butyryl nitrite to 30 ml of acetonitrile while stirring at room temperature. It was dissolved in cetonitrile and added dropwise over 10 minutes. The mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. It was concentrated under reduced pressure. The residue was added with 500 ml of chlorophonolem and 250 ml of 2N hydrochloric acid and separated. The mouth layer was washed with 50 ml of distilled water. The black mouth layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The precipitate was dispersed in diisopropyl ether and collected by filtration to give 16.2 g of the title compound as a colorless powder.
  • N- (2,5—dichloro3,6—difluoropyridin-1-4—yl) phthalimid 16.2 g to 20 ml of 25%
  • the resulting mixture was added to a mixture of 100 ml of chloroform and 40 ml of methanol together with the aqueous ammonia solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with 150 ml of a 1.5% aqueous sodium hydroxide solution and then with 10 ml of distilled water.
  • the black mouth layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • 4.55 g of the title compound were obtained as a colorless powder.
  • Methyl 3 _ (4 —— ⁇ ⁇ _ 5 — phenolic mouth — pyridin 1 2 — ⁇ ⁇ ) ano 1 2-1 (3-chloro 2, 4, 5 1 Benzoyl) acrylic and ethyl 31- (21-fluoro-5-fluoropyridine 14-yl) amino 21- (3 1 ⁇ D ⁇ 1 2, 4, 5 — Trifluoro mouth benzoyl) Synthesis of acrylate
  • Ethyl 1 (4 — Amino 5 — Phenolone Pyridine 1 2 — — yl) — 8 — Black Mouth 6, 7 — Difluoro 4 — Oxo 1 1
  • Ethyl 3 (4-Amino 1 5 — Phenolone port 1 2 — yl) Amino 2 — (3 — Kuro port 1, 2, 4, 5 — Trifluoro Oral vents) Atarilate and ethyl 3 — (2 — Amino 5 — Phenolean pyridin 1 4 — Amino) Amino 2 — ( 3 — Black mouth 2,4,5_ Trifluoro mouth benzoyl) Mixture of acrylic acid 1 In 50 mg, 2 30 mg of anhydrous carbonate and 4 50 mg of N, N-dimethylformamide was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 20 minutes.
  • Methyl 2,6 dichloro mouth — 5 — synthesized above The three-quarters (19.995 g) of fluoronicotine potassium fluoride Predride) 14.5 g, tetramethylammonium chloride chloride 1.6 g was added to 30 m1 of dimethylsulfoxide. The mixture was stirred at 110 ° C for 2.5 hours. The mixture was allowed to cool, 100 ml of a black hole form was added, and the mixture was washed twice with 11 pieces of distilled water and once with 11 pieces of 1% sodium carbonate aqueous solution. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Echinole 11 (6 — Amino 5 — Fluoro 3 — Methyl pyridine 1 2 — yl) 1 8 — Chloro 6, 7 — Difnoreo Mouth 4 One-year-old kiso — 1, 4 — Dihydroquinoline 1 3 — Synthesis of ureboki sylate
  • Ethyl 1 (6 — Amino 5 _ Fluoro 3 — Methyl pyridine — 2 — yl) 1 8 — Chloro 6, 7 — Diphenylol 4 — Oxo 1, 4 — Dihydroquinoline 1 3 —
  • Carboxylate 160 mg was added to 800 mg of a mixture of 4N hydrochloric acid and acetic acid (1: 1), and the mixture was added to 30 mg. The mixture was stirred and heated under reflux for a minute. 0.5 ml of distilled water was added and the mixture was allowed to cool.The precipitate was collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order, to give 14.5 mg of the title compound. Obtained as a light brown powder.
  • Ethokine 1 2 (3 — Black mouth 1, 2, 4, 5 — Trifnoreo mouth benzoyl) ethyl acrylate ester 40 20 mg of ethanol 2 m 1
  • Unpurified 2-amino-6-t-butyralamino 3-cyano-5-Fluoropyridine 30 mg of ethanol in solution 2 m 1
  • the solution was added dropwise at room temperature and stirred overnight.
  • the solvent in the reaction mixture was distilled off, and 3 mg of N, N-dimethylformamide in the residue was added to 210 mg of potassium carbonate, and the mixture was added at 80 ° C for 90 minutes at room temperature. Stirred for hours.
  • reaction mixture is extracted by adding water and ethyl acetate, the organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off, the residue is filtered with ethanol, and getyl After washing with 1 liter, 280 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
  • 3-Aminoazetidine dihydrochloride 40 mg, triethylamine 80 mg, N, N-dimethylformamide 300 mg 1 _ (6 — Amino 3 — cyano 5 — phenolic mouth pyridin — 2 — dinole) 1 8 — black mouth 1, 6 — difluoro _ 1,4_Dihydroxy 4 -oxoquinolone 13 -Carbonic acid 5 O mg was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 10 minutes. 1 ml of ethanol was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain 36 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • ⁇ , ⁇ -dimethylformamide was added to 0.2 ml of ethanol, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 10 minutes. The solvent and the like were distilled off under reduced pressure. To the residue was added 10 ml of ethanol, heated to reflux for 10 minutes, and allowed to cool. The precipitate is collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in this order.
  • 1,4-Dihydroquinoline 13-carboxylate 48 mg was added to 4 ml of a mixture of 4N hydrochloric acid and acetic acid (1: 1), and the mixture was stirred and heated for 2 hours. Shed. After adding 4 ml of distilled water, the mixture is left to cool, the precipitate is collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order, and 345 mg of the title compound is converted into a colorless powder. I got it.
  • Ethyl 1 1 (6 1—Min 1 5—Black 1 3—Fluoropyridine 1
  • Echinole 8 Chlor 1 — [5 — Chlor 3 — Fluoro 6 — ( ⁇ — methoxybenzylamino) pyridin 1 2 — yl] 1-6, 7 — Difluoro 4 — Oxo 1, 4 — Dihydroxyquinoline 1 3 — Power Reoxyboxylate 5 3 O mg, trifluoroacetic acid 2 m 1, and room temperature For 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, 4 ml of ethanol was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order, and 462 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder. I got it.
  • Etil 8 Black mouth 6, 7 — Diphnoreoro 1 — (3, 5 — Difuro mouth 1 6 — Isopro pinorea minopyridine 1 2 — Tinole) 1 4 — Oki Saw 1, 4 — Dihydroquinoline 13 — Carboxylic acid 300 mg was added to 3 ml of a mixture of 4 N hydrochloric acid and acetic acid (1: 1, v Zv). The mixture was stirred and refluxed for 19 hours. The precipitate was collected by filtration and washed with ethanol and diisopropyl ether in that order to give 265 mg of the title compound as a yellow powder.
  • Echinore 1 (6 — Amino 3, 5 — diphenylone 1 2 — dinole) 1, 5, 6, 7, 8 — Tetrafluoro 4 — Oxo 1 1,4—Dihydroquinoline 13—Canolepoxylate 32 mg is added to 2 ml of a mixture of 4N hydrochloric acid and acetic acid (1: 1), and the mixture is stirred and heated for 3 hours. did. After allowing to cool, the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 28 O mg of the title compound as a colorless powder.
  • Echinore 1 1 [3, 5 — diphenyle 6-(p-methoxybenzene amino) pyridin 1 2-dino] — 5, 6, 7, 8 — Tetrafuranore mouth 4-oxo 1, 4-dihydroquinoline 13-carboxylate 1.58 g to 0.68 g of benzene
  • the mixture was added to 8 ml of toluene together with the min, and the mixture was stirred at 110 ° C for 20 minutes. After cooling, 15 ml of toluene and 15 ml of n-hexane were added, and the mixture was washed twice with 300 ml of distilled water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 4 ml of ethanol was added to the residue, and the mixture was allowed to stand. After washing with ethanol, 1.2 O g of the title compound was obtained as a yellow powder.
  • Ethyl 1 (6 — Amino — _3 5 Fluoropyridine 1 2 — yl) 5 — Benzylamino 7, _8 Trifluoro 4 — Oki So 1, — 4 1-Dihydroquinoline 3 _—Synthesis of carboxylate 5 —Benzylamino 1 1 [3,5—Difluoro ⁇ 6 — ( ⁇ — methoxybenzene lumino) pyridine — 2-irile] 1, 6, 7, 8 — Trif noreolo 4 1 oxo 1, 4 — To 600 mg of dihydroxyquinoline 13-carboxylate was added 2 ml of trifluoroacetic acid and left at room temperature for 20 minutes.
  • Echinole 11 (6—Amino 3,5—Diphenyle 1-Pyridine 1 2—Inole) 1 5—Benzyla Minore 6,7,8—Trif Nore 1,4 1-year-old quinone 1,4—dihydroxyquinoline 13 _carboxylate 2 60 mg with 5 O mg of 10% paradium carbon Was added to 5 ml of acetic acid and hydrogenated at room temperature for 4 hours. After filtering off the catalyst, the solvent and the like were distilled off under reduced pressure. The operation of adding 1 Om1 of ethanol to the residue and concentrating under reduced pressure was repeated twice. The precipitate is dispersed in ethanol, collected by filtration, washed with ethanol and diisopropyl ether in that order, to give 160 mg of the title compound as a pale yellow powder. I got it.
  • Ethyl 5 Amino 1 11 (6 — Amino 3,5 — Gifnoreropyridine 1 2 — Ginore) 1,6,7,8 — Trifnoreo Mouth 1 4 — Oxo-1,4-dihydroxyquinone-13 — Add 4.5 mg of carboxylate to 1.5 ml of a mixture of 4N hydrochloric acid and acetic acid (1: 1), and add 1 Stir and heat for 7 hours. After allowing to cool, the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 129 mg of the title compound as a yellow powder.
  • Echinore 1 (6 — t — Butinorea Mino 1, 3, 5 — Difnoleone Pyridine 1 2 — yl) 1 8 — Chloro 6, 7 — Difluoro 1 5 — 2 1 4 1 oxo 1, 4-dihydroquinoline 3 — 960 mg of carboxylate, 1.0 g of iron powder and 10 g The mixture was added to 80 ml of formic acid and stirred at 80-90 ° C for 5 hours and 40 minutes. The insoluble matter was removed by filtration through a cerite, and the removed matter and celite were washed with formic acid and black form. The filtrate and the washing were concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl 5 Amino 6, 7 — Difluoro 1 1 — (3, 5 — Difluoro mouth _ 6 — ⁇ — Methoxypendinorea Minopyridine _ 2 — Yl) 1 8 — Methyl 1, 4-1-hydroquinoline 3 — carboxylate 0.99 g 12 N hydrochloric acid 10
  • the mixture was heated and refluxed for 10 hours. After allowing the reaction solution to cool, the solid was collected by filtration. The solid was washed with ethanol and then with diethyl ether to give 88 O mg of the title compound as a yellow powder.
  • Echinole 1 “3 — Fluoro 6 — (1, 1, 3, 3 — tetramethylbutylamino) pyridin 1 2 — innole] — 8 — Kuro mouth 1 6, 7 — Difluoro 41-1,4 — Dihydroquinoline _3 — Synthesis of carboxylate
  • Echinore 1 1 [3-phenol 1-6-(1, 1, 3, 3-tetramethylbutylamino) pyridin 1-2-]-8-cro 1 6, 7-Diphenylol 4- (oxo-1,4) -dihydroxyquinoline-3-carboxylate (2) 35 mg was added to 1.2 ml of 4N hydrochloric acid and acetic acid. In addition to the mixed solution (1: 1), the mixture was stirred and refluxed for 6 hours. The mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol in order to obtain 145 mg of the title compound as a gray powder.

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Description

明 細 書
新規ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分 とする抗菌剤 技術分野
本発明は優れた抗菌作用と経口吸収性を有する新規な ピ リ ド ン力 ルボ ン酸誘導体又はその塩及びこ れを含有する抗菌剤に関する。 背京技術
ピ リ ド ンカルボ ン酸を基本骨格とする化合物の中には、 優れた抗 菌力と幅広い抗菌スペク ト ルとを有する こ とから、 合成抗菌剤と し て有用な も のが数多 く 知られている。 その中で も、 ノ ル フ ロ キサ シ ン （特開昭 5 3 — 1 4 1 2 8 6号公報） 、 エノ キサシ ン （特開昭 5 5 — 3 1 0 4 2号公報） 、 オ フ ロ キサ シ ン （特開昭 5 7 — 4 6 9 8 6 号公報） 、 シプロ フロキサシ ン （特開昭 5 8 — 7 6 6 6 7号公報） 、 ト ス フ ロキサキ ン （特開昭 6 0 — 2 2 8 4 7 9号公報） 等は感染症 治療剤と して、 臨床において広く 使用されている。
しか しなが ら、 こ れ らの化合物は抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定 性及び副作用、 特に光毒性や細胞毒性等の点で未だ不充分な もので あっ た。
従って本発明の目的は、 こ れ らの点を満足する新規な化合物を提 供する こ とにある。
発明の開示
本発明者らは、 かかる実情に鑑み、 臨床上優れた合成抗菌剤とな り得る化合物を得るべく鋭意検討した結果、 下記一般式 （ 1 ) で表 わされる新規化合物が、 グラ ム陰性菌及びグラ ム陽性菌に対し優れ た抗菌性を有する と共に極めて低毒性であって合成抗菌剤と して極 めて有用である こ とを見出 し、 本発明を完成する に至っ た ものであ る。
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1は水素原子又はカ ルボキ シ保護基を示し、 R2は ヒ ドロキ シル基、 低級アルコキ シ基又は置換も し く は無置換のァ ミ ノ基を示 し、 R3は水素原子又はハ ロ ゲ ン原子を示し、 R4は水素原子又はハロ ゲン原子を示し、 R5はハロゲ ン原子又は置換基を有していて もよい 飽和環状ア ミ ノ基を示し、 R6は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 ニ ト ロ基 又は保護されていてもよいア ミ ノ基を示 し、 X、 Y及び Z はそれぞ れ同一又は異な っていて もよ く 、 窒素原子、 — C H =又は— C R7 = (こ こで、 R7は低級アルキル基、 ハロ ゲ ン原子又はシァ ノ基を示す） を示し （但し、 X、 Y及び Zの う ち少な く と も 1 つは窒素原子を示 す） 、 Wは窒素原子又は— C R8 = ( こ こ で、 R8は水素原子、 ハロゲ ン原子又は低級アルキル基を示す） を示す〕
従って、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表される ピ リ ド ン カ ルボ ン 酸誘導体又はそ の塩、 及び当該ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はその 製薬上許容し得る塩を有効成分とする抗菌剤を提供する ものである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明につき更に詳し く説明する。
本発明の新規ピ リ ド ンカルボ ン酸誘導体は、 上記一般式 （ 1 ) 示 される ものであるが、 上記一般式 （ 1 ) で示される ピ リ ド ンカルボ ン酸誘導体の置換基において 「低級」 とは、 当該置換基が鎖状であ る場合は、 炭素数 1 〜 7 のものを示すが、 特に炭素数 1 〜 5 の もの が好ま し く 、 また当該置換基が環状である場合は、 炭素数 3 〜 7 の ものを意味する。
また、 上記一般式 （ 1 ) 中、 R 1は水素原子又はカ ルボキ シ保護基 を示す ものであ る が、 こ の場合カ ルボキ シ保護基と は、 カ ルボ ン酸 エ ス テ ルの エ ス テ ル残基をいい、 比較的容易に解裂 して、 対応する 遊離の カ ルボキ シ ル基を生 じ る任意の ものが挙げ ら れる。 具体的に は、 メ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 i — プロ ピル基、 n — ブチル基、 i 一ブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 へキシ ル基、 ヘプチル基等の低級アルキル基 ； ビニル基、 ァ リ ル基、 1 — プロべ ニル基、 ブテニル基、 ペ ンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基 等の低級アルケニル基 ； ベン ジル基等のァ ラ ルキル基 ； フ ヱ 二ル基、 ナ フ チル基等のァ リ — ル基な どの加水分解や接触還元等の穏和な条 件で処理する こ と によ り 脱離する も の、 又はァセ ト キ シ メ チル基、 ピバロ イ ノレオキ シ メ チル基等の低級アルカ ノ ィ ルォキ シ低級ア ルキ ル基 ； メ ト キ シ カ ノレボニルォキ シ メ チル基、 1 —エ ト キ シ カ ルボ二 ルォキ シェチル基等の低級アルコ キ シ カ ルボニルォキ シ低級アルキ ル基 ； メ ト キシ メ チル基等の低級アルコ キ シ メ チル基 ； フ タ リ ジル 基等の ラ ク ト ニル基 ； 1 — ジ メ チルア ミ ノ エチル基等の ジ低級アル キルア ミ ノ 低級ア ルキル基 ； （ 5 — メ チル— 2 — ォキ ソ — 1 , 3 — ジォキ ソ ー ル— 4 — ィ ル） メ チル基等の生体内で容易に脱離する も の等が挙げ られ る。 なお、 R 1 と しては水素原子が特に好ま しい。 上記一般式 （ 1 ) 中、 R 2は ヒ ドロキ シ ル基、 低級ァルコ キ シ基又 は置換若 し く は無置換のァ ミ ノ 基を示すが、 こ の場合置換ァ ミ ノ 基 におけ る置換基と しては、 例えばメ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピ ル基、 i — プロ ピル基、 n — ブチル基、 i — ブチル基、 t — ブチル 基、 ペ ンチ ル基、 へキ シ ル基、 ヘプチル基等の低級アルキル基 ； ビ ニル基、 ァ リ ル基、 1 -プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基等の低級アルケニル基 ； ベ ン ジ ル基、 1 — フ ヱ ニルェチ ル基等のァ ラ ルキル基 ； フ ヱ ニル基、 ナ フ チル基 等のァ リ ー ル基 ； ホル ミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチ リ ル基、 イ ソ プチ リ ル基等の低級ア ルカ ノ ィ ル基 ； メ ト キ シ カ ルボ ニル基、 ェ 卜 キ シ カ ルボニル基等の低級アルコ キ シ カ ルボニル基 ； ベ ン ゾ ィ ル基、 ナ フ ト イ ノレ等のァ ロ イ ル基 ； グ リ シ ル 、 口 イ シ ノレ 、 パ リ ノレ 、 ァ ラ ニ ル 、 フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ノレ、 ァ ラ ニ ノレ ー ア ラ ニ ル 、 グ リ シ ノレ 一 バ リ ル、 グ リ シ ル一 グ リ シル 一 パ リ ルな どのア ミ ノ 酸残基あ る いはオ リ ゴぺプチ ド残基及びこ れ ら の官能基がァ シ ル基や低級ァ ラ ルキル等のぺプチ ド化学で慣用の保護基で保護さ れたァ ミ ノ 酸残 基あ る いはオ リ ゴぺプチ ド残基、 又は環状ァ ミ ノ 基な どが挙げ られ る。 こ れ らの置換基は 1 〜 2 個の同種も し く は異種の も のか ら任意 に選ぶこ と ができ る。 かかる ァ ミ ノ 酸残基あ る いはべプチ ド残基で 保護さ れた化合物は水溶性が向上す る こ と が期待さ れる。
好ま しい R 2 と しては、 ア ミ ノ 基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 ジ低級 アルキルァ ミ ノ 基、 低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 基、 ァ ミ ノ 酸置換ァ ミ ノ 基及びォ リ ゴぺプチ ド置換ァ ミ ノ 基が挙げ ら れる。 更に好ま し い R 2の例と しては、 ア ミ ノ 基、 メ チノレア ミ ノ 基、 ェチルァ ミ ノ 基、 ジ メ チルア ミ ノ 基等が挙げ られ、 これ らの う ちで も ア ミ ノ 基が特に好 ま しい。 なお、 こ の R 2 と して用いられる低級アルコキ シ基と しては、 メ ト キ シ基、 エ ト キ シ基、 プロ ポキ シ基、 ブ ト キ シ基等の炭素数 1 〜 4 の低級アル コ キ シ基が例示され、 こ れ ら の中では メ ト キ シ基か 好ま し く 用い られる。
次に、 上記一般式 （ 1 ) 中、 R 3は水素原子又はハ ロ ゲ ン原子、 R 4 は水素原子又はハ ロ ゲ ン原子、 R 5はハ ロ ゲ ン原子又は置換基を有 し ていて も よ い飽和環状ア ミ ノ 基を示 し、 R 6は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原 子、 ニ ト ロ基又は保護さ れていて も よ いア ミ ノ 基を示 し、 X、 Y及 び Z はそれぞれ窒素原子、 — C H =又は 一 C R 7 = ( こ こ で、 R 7は低 級ア ルキル基、 ハ ロ ゲ ン原子又は シ ァ ノ 基を示す） を示 し、 Wは窒 素原子又は— C R 8 = ( こ こ で、 R 8は水素原子又はハ ロ ゲ ン原子を示 す） を示す も のであ る。
上記 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7及び R 8で示さ れるハ ロ ゲ ン原子と し ては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子が挙げられる が、 就中フ ッ素原子又は塩素原子が好ま し く 、 特に R3〜 R7 において はフ ッ素原子が、 R8 においては塩素原子又は臭素原子が好ま しい。
また、 上記 R7及び R8で示される低級アルキル基と しては、 例えば メ チ ル基、 ェ チ ル基、 プロ ピル基、 ブチ ル基、 ペ ン チル基、 へキ シ ル基、 ヘプチル基な ど炭素数 1 〜 7 の ものが挙げられ、 好ま し く は メ チル基である。
こ こで、 上記 X、 Y及び Zは 2又は 3 つが同一のものであっても、 それぞれ異な っていて もよいが、 少な く と も X、 Y及び Zのいずれ か 1 つは窒素原子でなければな らない。 これら X、 Y及び Z の組み 合わせと しては、 Xが窒素原子であり Y及び Zが— C H =又は一 C R7 = (こ こで R 7は低級アルキル基、 ハロゲン原子又はシァノ基を示す） である場合、 Yが窒素原子であ り X及び Zが— C H =又は— C R7 = (こ こで R7は低級アルキル基又はハ ロ ゲ ン原子を示す） である場合、 X及び Yが窒素原子であり Zがー C H =又は— C R7 = ( こ こ で R7は 低級アルキル基又はハロゲン原子を示す） である場合が好ま しい。
また、 式 （ 1 ) の化合物は Wが窒素原子を示す場合にはナ フチ リ ジ ン骨格を有し、 Wが ー C R8 =を示す場合にはキ ノ リ ン骨格を有す るこ と となるが、 Wがー C R8 = ( こ こ で R8はハロゲン原子又は低級 アルキル基を示す） である場合が特に好ま し い。
次に、 上記 R 5で示される置換基を有していて もよい飽和環状ァ ミ ノ基は、 当該環内に更に一又は二以上の窒素原子、 酸素原子、 ィ ォ ゥ原子等の異種原子及びカルボニル炭素を含んでいてもよ く 、 また 単環であっ て も 2〜 3環性であって もよい。 単環式の場合は 4 〜 7 員環、 2環式の場合は 7 〜 1 1 員環、 3環式の場合は 9 〜 1 5員環 が好ま しい。 かかる環状ア ミ ノ基と しては、 例えば、 ア ジ リ ジ ン — 1 — ィ ル、 ァ ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ 、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ 、 ピペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル等の窒素原子 1 個を有する飽和単環式 3 〜 7員の環 状ァ ミ ノ基 ； 例えば、 ピぺ ラ ジ ン — 1 — ィ ル、 ホ モ ピぺ ラ ジ ン 一 1 - ィ ル等の窒素原子 2 個を有す る飽和の単環式 3 〜 7 員の環状ァ ミ ノ基 ； 例えば、 ォキサゾ リ ジ ン 一 3 —ィ ノレ、 モ ノレホ リ ン 一 4 — ィ ル、 チア ゾ リ ジ ン — 1 — ィ ル、 チオモルホ リ ン — 4 ー ィ ル等の窒素原子 以外に酸素原子及び硫黄原子か ら選ばれ る ヘ テ ロ原子を有す る飽和 の単環式 3 〜 7 員の環状ア ミ ノ 基 ； 例えば、 テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 1 — ィ ル等の飽和の 2 〜 3 環性の環状ア ミ ノ 基 ； 例えば 2 ， 8 - ジ ァ ザ ス ピ ロ 〔 4 . 4 〕 ノ ナ ン 一 2 — ィ ル 、 5 — ァ ザ ス ピ ロ 〔 2 . 4 〕 ヘプタ ン 一 5 — ィ ノレ、 7 — ァザビ シ ク ロ 〔 2 . 2 . 1 〕 ヘプタ ン 一 7 — ィ ノレ、 2 ， 8 — ジァザ ビ シ ク ロ 〔 4 . 3 . 0 〕 ノ ナ ン 一 8 ー ィ ノレ、 5 — メ チノレ 一 2 , 5 — ジ ァザ ビ シ ク ロ 〔 2 . 2 . 1 〕 ヘプ タ ン 一 2 — ィ ノレ 、 2 , 5 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 2 . 2 . 1 〕 ヘ プ タ ン — 2 — ィ ノレ 、 3 ， 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 3 . 2 . 1 〕 オ ク タ ン 一 3 — ィ ル等の ス ピ ロ式及び架橋式の飽和の 5 〜 1 2 員の環状ア ミ ノ 基 な どが挙げ られる。
こ れ らの飽和環状ァ ミ ノ 基の環を構成する原子は適当な置換基で 置換さ れていて も よ く 、 そのよ う な置換 し得る基と して は、 例えば ヒ ド ロ キ シ ル基、 低級ア ルキ ル基、 置換又は無置換のア ミ ノ 基、 置 換又は無置換のァ ミ ノ 低級ア ルキル基、 低級アルコ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子な どが挙げ られる。
こ こで、 飽和環状ア ミ ノ 基に置換し得る低級アルキル基と しては、 例えば メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基、 ペ ン チル基、 へキ シ ル基、 ヘ プチ ル基な ど炭素数 1 〜 7 の も の が 、 低級ア ル コ キ シ基と して は、 例えばメ ト キ シ基、 エ ト キ シ基、 n — プロ ポ キ シ基 などの炭素数 1 〜 7 の ものが、 ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子な どが挙げ られる。 ま た、 上記の飽和環状ア ミ ノ 基上の置換基の う ち、 置換ァ ミ ノ 基、 置換ァ ミ ノ 低級アルキ ル基 における置換基と しては、 R2で示した ものと同様の ものが挙げ られ、 こ れ ら置換ア ミ ノ 基及び置換又は無置換のア ミ ノ 低級ア ルキル基の 特に好ま しい例 と して は、 メ チ ルァ ミ ノ 基、 ェチルァ ミ ノ 基、 ジ メ チルァ ミ ノ 基、 ア ミ ノ メ チル基、 1 一 ア ミ ノ エチル基、 2 — ァ ミ ノ ェチル基、 1 —ァ ミ ノ 一 1 _ェチル基、 メ チルァ ミ ノ メ チル基、 ェ チルァ ミ ノ メ チ ル基、 ジ メ チ ルァ ミ ノ メ チ ル基、 グ リ シ ル 一 ァ ミ ノ 基、 口 イ シ ル一 ァ ミ ノ基、 バ リ ル一 ァ ミ ノ基、 ァ ラニル一 ァ ミ ノ 基、 ァ ラ ニルー ァ ラ ニル— ア ミ ノ 基等が挙げ られ る 。
こ れ ら飽和環状ァ ミ ノ 基の う ち、 R5 と して特に好ま しい基と して は、 下記の式 （ a ) 及び （ b ) で示さ れる も のが挙げ られる。
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Aは酸素原子、 硫黄原子又は N R9 ( こ こ で R9は水素原子又 は低級ア ルキル基を示す） を示 し、 e は 3 ~ 5 の数を示 し、 f は 1 〜 3 の数を示 し、 g は 0 〜 2 の数を示 し、 J '、 J 2及び J 3は同一又 は異な っ て いて も よ く 、 水素原子、 ヒ ド ロ キ シ ル基、 低級ア ルキル 基、 ァ ミ ノ 低級ア ルキル基、 ア ミ ノ 基、 低級ア ルキ ルア ミ ノ 基、 低 級ア ル コ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子を示す〕
なお、 上記式 （ a ) 及び （ b ) におけ る低級アルキル基、 ァ ミ ノ 低級ア ルキル基、 低級ア ルキルア ミ ノ 基、 低級アル コ キ シ基及びハ ロゲ ン原子と しては、 上記 R2〜 R5で示した基と同様の ものが例示さ れる。
上記式 （ a ) で示さ れる環状ア ミ ノ 基と して は、 例えばァゼチ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 ピぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル 基が挙げ られ、 式 （ b ) で示さ れる環状ア ミ ノ 基と しては、 例えば ピぺ ラ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 モ ノレホ リ ン 一 4 — ィ ル基、 チ オ モ ルホ リ ン ー 4 ー ィ ノレ基、 ホ モ ピぺラ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 N — チ ア ゾ リ ジニ ル基、 N — ォキサゾ リ ジニル基な どが挙げ られる。 こ こ で、 R 5を環 状ァ ミ ノ 基と す る場合は、 式 （ a ) で示さ れる環状ア ミ ノ 基かよ り 好ま し く 、 ァゼチ ジ ン 一 1 — ィ ル基又は ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基が 特に好ま しい。
式 （ a ) 及び （ b ) で示 さ れ る基の特に好ま し い具体例を示せば 次の と お り であ る。 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — メ チ ル ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン — 1 — ィ ル基、 3 — ア ミ ノ メ チ ル ァ ゼ チ ジ ン 一 1 — レ基、 3 — ァ ミ ノ 一 2 _ メ チ ル ァ ゼ チ ジ ン 一 1 — レ基、 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チ ル ァ ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ァ ラ 二ル ー ァ ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — バ リ ノレ 一 ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 ピ ロ リ ジ ン ー 1 ー ィ ル基、 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — メ ト キ シ ピ ロ リ ジ ン — 1 ー ィ ル基、 3 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 4 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ基、 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — メ チ ル ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ基、 3 — ェ チ ル ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン — 1 — ィ ル基、 3 — ジ ェ チ ル ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ 基、 3 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ル ビ 口 リ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3 — ァ ミ ノ 一 5 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — メ チ ル ア ミ ノ ー 4 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ基、 3 — ジ メ チ ルァ ミ ノ ー 4 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ェ チ ル ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — レ基、 3 — ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 一 4 ー メ チ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 4 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ 基、 3 — ジ メ ミ ノ メ チ ル 一 4 — メ チ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 3 — ェ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ル ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ― ィ ル基、 3 — （ 1 一 ア ミ ノ エ チ ル ） 一 4 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 _ ( 2 — ア ミ ノ エ チ ル） 一 4 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 —イ ノレ基、 3 — メ チ ル ア ミ ノ ー 4 ー ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 4 ー ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ェ チ ル ア ミ ノ ー 4 — ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 _ ジ ェ チ ノレ ア ミ ノ 一 4 ー ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 3 — ア ミ ノ メ チ ル ー 4 ー ェ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ基、 3 _ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ノレ 一 4 — ェ チ ノレ ピ ロ り ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 — ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ア ミ ノ 一 3 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、
3 — メ チ ル ア ミ ノ ー 3 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — ジ メ チ ルァ ミ ノ 一 3 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —ィ ル基、 3 — ア ミ ノ ー 3 ,
4 — ジ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 —イ ノレ基、 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 4 ー ジ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 — ジ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ 一 3 , 4 — ジ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 2 — メ チ ノレ 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —イ ノレ基、 2 — メ チ ノレ ー 3 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3 — ァ ミ ノ — 4 ー メ ト キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 —イ ノレ基、 3 — ァ ラ ニ ル 一 ア ミ ノ ビ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 3 — ノ リ ノレ 一 ア ミ ノ ピ ロ ' i ジ ン 一 1 — ィ ル 基、 ピぺ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 4 — メ チ ル ビペ ラ ジ ン 一 1 —ィ ル基、 3 — メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 2 — メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル基、 3 , 4 — ジ メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 3 ， 5 — ジ メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 3， 3 — ジ メ チ ル ビペ ラ ジ ン 一 1 _ イ ノレ基、 3 , 4 ， 5 — ト リ メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 ピペ リ ジ ン 一 1 — ィ ゾレ基、 4 一 ア ミ ノ ビペ リ ジ ン 一 1 —ィ ル基、 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 — イ ノレ基、 モ ル ホ リ ン 一 4 — ィ ル基、 2 — ア ミ ノ メ チ ノレ モ ル ホ リ ン ー 4 — ィ ル基、 2 — メ チ ルァ ミ ノ モ ルホ リ ン 一 4 — ィ ル基、 2 — ジ メ チノレア ミ ノ モノレホ リ ン 一 4 — ィ ル基、 チ オ モ ルホ リ ン ー 4 ー ィ ル基、 ホ モ ピぺ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 4 一 メ チ ルホ モ ピぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 N— チ ア ゾ リ ジ ニル基、 N — ォ キサ ゾ リ ジ ニ ル基。
R6で示さ れる保護されていて も よいア ミ ノ 基と は、 ア ミ ノ 基の他、 適当な保護基で保護さ れたァ ミ ノ 基をい う 。 即ち、 ホ ル ミ ル、 ァセ チル、 プ ロ ピオニ ル 、 ピ ノく ロ イ ル、 へキサ ノ ィ ル等の低級ア ル カ ノ ィ ル基、 メ ト キ シ カ ノレポニ ル、 エ ト キ シ カ ルボニ ル、 プロ ポ キ シ 力 ルボニル、 t 一 ブ ト キ シ カ ルボ二 ノレ 、 t 一 ペ ン チ ルォ キ シ カ ノレボニ ル、 へキ シ ルォ キ シ カ ル ボニ ル等の低級ア ル コ キ シ カ ルボニ ル基、 ベ ン ゾィ ノレ 、 ト ル オ イ ノレ 、 ナ フ ト イ ノレ等のァ ロ イ ル基、 フ エ ニ ノレ ア セチ ル、 フ エ ニ ルプ ロ ピオ ニ ル等の ァ リ ー ル低級ア ル カ ノ ィ ル基、 フ エ ノ キ シ カ ルボニル、 ナ フ チルォキ シ カ ルボニル等の ァ リ ー ルォ キ シ カ ノレボニ ル基、 フ ヱ ノ キ シ ァ セ チ ル、 フ エ ノ キ シ プ ロ ピオニル 等の ァ リ ー ルォ キ シ低級ア ルカ ノ ィ ル基、 ベ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボ二 ル、 フ エ ネ チ ルォ キ シ カ ルボニル等の ァ ラ ルキ ルォ キ シ カ ルボニル 基、 ベ ン ジ ル、 フ エ ネ チ ル、 ベ ン ズ ヒ ド リ ノレ、 ト リ チ ル等の ァ ラ ル キル基等で保護さ れたァ ミ ノ 基が挙げ られ る。
上記一般式 （ 1 ) における、 好ま しい R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X、 Y、 Z及び Wの組み合わせは、 R1が水素原子 ； R2がァ ミ ノ 基、 低級ア ルキ ルァ ミ ノ 基、 ジ低級ア ルキルァ ミ ノ 基 ； R 3かハ ロ ゲ ン原 子 ； R4がハ ロ ゲ ン原子 ； Xが窒素原子 ； Y及び Zが ー C H =又は - C R7 = ( こ こ で R7は低級ア ルキル基又はハ ロ ゲ ン原子を示す） ； W がー C R8 = ( こ こで R8はハ ロ ゲン原子又は低級アルキル基を示す） ； R5が式 （ a ) で示さ れる基 （ e = 3又は 4 ) ； R6が水素原子の場合 であ り 、 よ り 好ま し い R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X、 Y、 Z及 び Wの組み合わせは、 R ' が水素原子 ； R 2がァ ミ ノ 基 ； R 3が フ ッ素原 子 ； R 4がフ ッ素原子 ； Xが窒素原子 ； Yが _ C F = ； Zか一 C H = ； Wがー C C 1 =、 — C B r =又は — C C H3 = ； R5が式 （ a ) で示さ れる基 （ e = 3 ) ； R 6が水素原子の場合であ る。
上記一般式 （ 1 ) の ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体の塩と しては、 酸 付加塩又は塩基付加塩の両方を形成す る こ と ができ る 。 なお、 こ の 塩にはホ ウ素化合物と のキ レー ト塩を形成 した もの も含ま れ る。 酸 付加塩と しては、 例えば （ィ ） 塩酸、 硫酸な どの鉱酸との塩、 （ 口） ギ酸、 ク ェ ン酸、 ト リ ク ロ 口酢酸、 ト リ フ ルォ ロ酢酸、 フ マー ル酸、 マ レイ ン酸な どの有機カ ルボ ン酸との塩、 （ハ） メ タ ン ス ルホ ン酸、 ベ ン ゼ ン ス ノレホ ン酸、 p — ト ノレエ ン ス ノレホ ン酸、 メ シ チ レ ン ス ルホ ン酸、 ナ フ タ レ ン スルホ ン酸な どの スルホ ン酸 と の塩を、 ま た塩基 付加塩と しては、 例えば、 （ィ ' ） ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ムな どのァ ルカ リ 金属 との塩、 （ 口 ' ） カ ル シ ウ ム、 マ グネ シ ウ ム な どの ア ル カ リ 土類金属と の塩、 （ハ ' ） ア ン モニ ゥ ム塩、 （二 ' ） ト リ メ チ ルァ ミ ン 、 卜 リ エチ ルァ ミ ン 、 ト リ プチ ルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン 、 N， N — ジ メ チ ルァ ニ リ ン 、 N — メ チノレ ビペ リ ジ ン 、 N — メ チルモ ルホ リ ン、 ジ ェチノレア ミ ン、 シ ク ロ へキ シ ノレア ミ ン 、 プロ 力 イ ン 、 ジべ ン ジ ルァ ミ ン、 N — ベ ン ジ ノレ 一 ；3 — フ エ ネ チ ノレア ミ ン 、 1 —ェ フ エ ナ ミ ン 、 N , N ' — ジ ベ ン ジ ルエチ レ ン ジ ァ ミ ン な どの含窒素有機 塩基と の塩を挙げる こ と ができ る。 ま た、 ホ ウ素化合物と して は、 フ ッ 化ホ ウ素な どのハ ロ ゲ ン化ホ ウ素、 ァセ ト キ シ ホ ウ素な どの低 級ァ シ ルォキシ ホ ウ素が挙げ られる。
本発明の ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はその塩は、 未溶媒和型の みな らず、 水和物又は溶媒和物と して も存在す る こ と ができ る。 従 つ て、 本発明の化合物は、 そ のすベて の結晶型及び水和若 し く は溶 媒和物を含む ものであ る。 ま た、 こ の ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又 はそ の塩は、 光学活性体と して存在 し得、 こ れ ら の光学活性体も本 発明の化合物に包含さ れる。 更に、 異な る立体異性体 （ シ ス型、 卜 ラ ン ス型） と し て も存在 し得、 こ れ ら の立体異性体も ま た本発明の 化合物に包含さ れる。
上記一般式 （ 1 ) で示さ れ る本発明の ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体 又は その塩は、 置換基の種類等によ っ て、 それにあ っ た任意の方法 によ っ て製造さ れる が、 その一例を挙げれば次の と お り であ る。 (工程 1 )
一般式 （ 1 ) で表わ される化合物の う ち、 R1 が水素原子又は低級 アルキル基で、 R 5がハ ロゲ ン原子であ る化合物 （ l a ) の製造は、 例えば以下の反応式に表さ れる一連の工程 1 に よ つ て製造さ れる —
Figure imgf000015_0001
(A) (B)
環化反応
Figure imgf000015_0002
(D)
Figure imgf000015_0003
〔式中、 R'aは低級ア ルキル基を示し、 R10は低級ア ルキル基を示 し、 し ' はハ ロ ゲ ン原子を示 し、 R5aはハロ ゲ ン原子を示 し、 R2aは ヒ ドロ キ シ ル基、 低級アルコ キシ基、 置換も し く は無置換のア ミ ノ 基又は 保護基されたア ミ ノ 基を示 し、 R6aは水素原子、 ハロ ゲ ン原子又は二 卜 口基を示 し、 R6bは保護さ れていて も よ いア ミ ノ 基を示 し、 R2、 R3、 R4、 R6、 X、 Y、 Z 及び Wは前記と 同 じ意味を有す る〕 すなわ ち、 本発明化合物 （ l a ) は化合物 （ A ) にオル 卜 ギ酸ェ チ ル又はオ ル ト ギ酸メ チルな どのオル ト ギ酸エステ ル類を反応さ せ て ア ク リ ル酸エ ス テ ル誘導体 （ B ) と し た後、 ァ ミ ノ 化合物 （ C ) を反応させ化合物 （ D ) と し、 次いで環化反応に付して化合物 （ E ) と し、 こ れを加水分解する こ と に よ り 化合物 （ l a ) を得る こ と が でき る。
化合物 （ A ) と オ ル ト ギ酸エ ス テル類 と の反応は通常 0 〜 1 6 0 °C、 好ま し く は 5 0 〜 1 5 0 °Cで行なわれ、 反応時間は、 通常 1 0 分〜 4 8 時間、 好ま し く は、 1 〜 1 0 時間であ る。 ま たオ ル 卜 ギ酸 エ ス テ ル類の使用量は、 化合物 （ A ) に対 して等モ ル以上、 と り わ け約 1 〜 1 0 倍モルが好ま しい。 ま た、 反応補助剤と して、 無水酢 酸等の カ ルボ ン酸無水物を加え る こ と が望ま し い。 反応補助剤の量 と して は、 化合物 （ A ) に対 して等モ ル以上、 と り わけ約 1 〜 1 0 倍モ ルが好ま しい。
化合物 （ C ) と の反応は無溶媒又は適当な溶媒中で行なわれ る 。 こ こ で使用 さ れる溶媒と しては、 該反応に影響 しな い ものであれば いずれで も よ く 、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン な どの よ う な芳香族炭化水素類 ； ジェ チ ルエ ー テ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キサ ン 、 モ ノ グ ラ イ ム、 ジ グ ラ イ ム な どの よ う な エ ー テ ル類 ； ぺ ン タ ン 、 へキサ ン 、 ヘプタ ン 、 リ グ 口 イ ン な どの よ う な脂肪族炭化 水素類 ； 塩化メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ルム 、 四塩化炭素な どの よ う な ハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド、 ジ メ チ ル ス ルホ キ シ ドな どの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒 ； メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 プロパ ノ ールな どのよ う な アルコ ー ル類等が挙げ られる。 本反応は 通常 0 〜 1 5 0 °C , 好ま し く は 0 〜 1 0 0 °Cで行な われ、 反応時間 は、 通常 1 0 分〜 4 8 時間であ る。 化合物 （ C ) の使用量は化合物 ( A ) に対して、 等モル以上、 好ま し く は等モル〜 2 倍モルである。 ま た別法と して、 化合物 （ A ) に N , N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド ジ メ チ ノレア セ タ ー ル、 N — ジ メ チ ノレホ ノレム ア ミ ド ジ ェ チ ルァ セ タ 一 ルな どの ァ セ タ ー ル類を反応さ せた後、 化合物 （ C ) を反応さ せて 化合物 （ D ) へ導 く こ と も でき る。 ァセ タ ー ル類と の反応に使用 さ れる溶媒と しては、 本反応に影響 しない ものな らいずれの ものを用 いて も よ く 、 例えば、 前述 した も のが挙げ ら れ る。 本反応は通常 0 〜 1 5 0 て、 好ま し く は室温〜 1 0 0 °Cで行われ、 反応時間は、 通 常 1 0 分〜 4 8 時間、 好ま し く は 1 〜 1 0 時間であ る 。
次に、 化合物 （ D ) を環化反応に付 して化合物 （ E ) を得る反応 は、 塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒中で行われる。 本反応に使用 さ れる溶媒と しては、 反応に影響を与え な い も のであ ればいずれ も使用でき 、 例えば、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ンな どの よ う な芳香族炭化水素類 ； ジ ェ チ ルエ ー テ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォキサ ン 、 モ ノ グラ イ ム な どの よ う な エー テ ル類 ； 塩化メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ルム 、 四塩化炭素な どの よ う なハ ロ ゲ ン化炭化水 素類 ； メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 プロ ノ ノ 一 ノレ、 ブ タ ノ ー ルな どの よ う な ァ ノレ コ ー ル類 ； ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド、 ジ メ チ ノレス ルホ キ シ ドな どの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒が挙げ られる 。 ま た使用 さ れ る塩基性化合物と して は、 金属ナ 卜 リ ゥ ム 、 金属力 リ ゥ ムな どのよ う なアル力 リ 金属類 ； 水素化ナ ト リ ゥ ム、 水素化カ ノレ シ ゥ ムな どの よ う な金属水素化物 ； 水酸化ナ ト リ ゥ ム 、 水酸化力 リ ゥ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム な どの よ う な無機塩類 ； ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド、 カ リ ウ ム 一 t 一 ブ ト キ シ ドな どの よ う な ア ルコ キ シ ド類 ； フ ツ イ匕ナ ト リ ウ ム 、 フ ッ 化カ リ ウ ム な どの よ う な金属フ ッ化物 ； 卜 リ エチルァ ミ ン、 1 , 8 — ジァザ ビシ ク ロ [ 5 . 4. 0 ] ゥ ンデセン （ D B U ) な どのよ う な有機塩類が挙げ られる。 本反応の反応温度は通常 0 〜 2 0 0 °C , 好ま し く は室温〜 1 8 0 °C がよ く 、 反応は通常 5分〜 2 4 時間で終了す る。 塩基性化合物の使 用量は化合物 （ D ) に対 して等モ ル以上、 好ま し く は等モ ル〜 2倍 モルが よ い。
化合物 （ E ) を加水分解して、 R 1 aのカ ルボキ ン保護基及び/又は
R2aのア ミ ノ 保護基を脱離する こ と によ り 化合物 （ l a ) を得る こ と がで き る 。
加水分解は、 通常の加水分解反応に用い られる反応条件のいずれ も適用でき る が、 例えば、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭 酸ナ ト リ ゥ ム 、 炭酸力 リ ゥ ム な どの塩基性化合物 ； 塩酸、 硫酸、 臭 化水素酸な どの鉱酸 ； あ る いは p — ト ルエ ン ス ル ホ ン酸な どの有機 酸等の存在下、 水、 メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 プ ロ パ ノ ー ノレな どの よ う な ァ ノレ コ ー ル類、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キサ ン な どの よ う な エー テ ル類、 ア セ ト ン 、 メ チ ルェチゾレケ ト ン な どのよ う な ケ ト ン 類、 酢酸等の溶媒又は こ れ ら の混合溶媒中で行われる。 本反応は、 通常室温〜 1 8 0 °C、 好ま し く は室温〜 1 4 0 °Cで行われ、 反応時 間は通常 1 〜 2 4時間であ る。
尚、 一般式 （ 1 ) 中 R6が保護されていて も よいア ミ ノ 基である化 合物は、 R6aがハロ ゲ ン原子又はニ ト ロ基である化合物 （ A ) を出発 原料と して用いて前記反応を行う こ と に よ り化合物 （ E ) と した後、 当該ハ ロ ゲ ン原子をァ ミ ノ 化す る こ と又は二 卜 口基を還元す る こ と によ り 上記化合物 （ E'a ) を得、 更に所望によ り ア ミ ノ保護基を脱離 した後、 カ ルボキシ保護基を脱離する こ と によ り 上記化合物 （ l a ) に導 く こ と がで き る 。
(工程 2 )
上記一般式 （ 1 ) で示さ れる本発明の化合物の う ち、 R5が置換基 を有 していて も よ い飽和環状ア ミ ノ 基であ る化合物は、 例えば以下 の反応式に表さ れる工程 2 に よ っ て製造さ れる。
Figure imgf000019_0001
〔式中、 R5bは置換基を有していて もよい飽和環状ア ミ ノ基を示し、 R'、 R2、 R3、 R4、 R5a、 R6、 X、 Y、 Z及び Wは前記と同じ意味 を有する〕
すなわち、 化合物 （ F ) を、 式 R5b— Hで表される化合物を用いて ァ ミ ノ 化する こ と に よ り化合物 （ G ) が得られる。
本反応は、 ベ ンゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン な どの よ う な芳香族炭 化水素類 ； メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ルな どの よ う な ア ル コ ー ル類 ； テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ ォキサ ン 、 モ ノ グ ラ イ ム な どの よ う なエーテ ル類 ； 塩化メ チ レ ン 、 ク ロ 口ホ ルム 、 四塩化炭素な どの よ う な ハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホ キ シ ド、 N — メ チ ル ピ ロ リ ド ン な どの よ う な非プ ロ ト ン性極性溶媒 ； ァ セ ト 二 卜 リ ル、 ピ リ ジ ン等の、 反応に影響を与えない溶媒中、 必要に応 じて脱酸剤、 例えば炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カルシ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 ト リ エチ ノレア ミ ン 、 1 ， 8 — ジ ァザ ビ シ ク ロ [ 5. 4 . 0 ] ゥ ンデセ ン （ D B U ) などの存在下室温〜 1 6 0 °Cにおいて行 われる。 反応時間は数分〜 4 8時間、 好ま し く は 1 0分〜 2 4 時間 である。 化合物 R5b - Hの使用量は化合物 （ F ) に対して等モル以上、 好ま し く は等モ ル〜 5 倍モ ノレ と す る のが よい。 な お、 化合物 （ F ) は上記 （工程 1 ) と 同様に し て得る こ と がで き 、 ま た R ' がカ ルボキ シ保護基である場合、 所望によ り加水分解する こ と によ り水素原子 に変換す る こ と ができ る。
(工程 3 )
一般式 （ 1 ) で表わ さ れる化合物の う ち、 R'がカ ルボキ シ保護基 であ る化合物は、 例えば以下の反応式に示さ れる工程 3 に よ つ て製 造さ れる。
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R'bはカルボキシ保護基を示 し、 L2はハロゲ ン原子を示し、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X、 Y、 Z及び Wは前記と 同 じ意味を有す る〕
すなわち、 化合物 （ I ) は化合物 （ H ) にハロ ゲン化合物 R'b― L2 を反応さ せる こ と によ つ て得 られ る。 こ こ で使用さ れる溶媒と して は、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ンな どのよ う な芳香族炭化水素類 ； 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルムな どの よ う なハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チル ホルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ドな どの よ う な非プロ ト ン性極 性溶媒類 ； ァセ ト ニ ト リ ルな どの不活性溶媒を挙げる こ とができ る。 反応温度は通常室温〜 1 0 0 °C付近であ る。 本反応は ト リ エチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 ジシ ク ロへキシルァ ミ ン、 D B U、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム な どのよ う な塩 基性化合物の存在下に行う こ とが好ま しい。 なお、 化合物 （ H ) は、 上記 （工程 1 ) 又は （工程 2 ) に よ り 得る こ と がで き る。
上記の工程 1 〜 3 で使用 さ れる 原料化合物中に本反応に関与 し な ぃァ ミ ノ 基、 イ ミ ノ 基、 ヒ ド ロ キ ン基、 メ ルカ プ ト基又はカ ルボキ シ ル基等が存在す る場合は、 こ れ らの基を保護 した形で用い、 反応 完了後、 常法に よ っ てそ の保護基を除去する こ と ができ る。 こ の場 合の保護基と して は、 反応に よ っ て形成さ れ る本発明の化合物の構 造を破壊す る こ と な く 除去 し得る ものであればいかな る も ので も よ く 、 ペプチ ド、 ア ミ ノ 糖、 核酸の化学の分野で通常用い られている 基が好適に使用 さ れる （ " P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s " S e c o n d E d i t o r, T . W. G r e e n a n d P . G . M. W u t s . J o h n W i l e y & S o n s I n c . 1 9 9 1 ) 。
なお、 原料化合物 （ A ) は以下の文献に記載の方法或いは、 こ れ に準 じた方法で製造し得る。
1 ) J . H e t e r o c y c l i c C h e m . 2 2 ， 1 0 3 3 ( 1 9 8 5 )
2 ) L i e b i g s A n n . C h e m. 2 9 ( 1 9 8 7 )
3 ) J . M e d . C h e m. 3 1 , 9 9 1 ( 1 9 8 8 )
4 ) J . O r g . C h e m. 3 5 ， 9 3 0 ( 1 9 7 0 )
5 ) 特開昭 6 2 — 2 4 6 5 4 1 号
6 ) 特開昭 6 2 — 2 6 2 7 2号
7 ) 特開昭 6 3 — 1 4 5 2 6 8号
8 ) J . M e d . C h e m. 2 9 ， 2 3 6 3 ( 1 9 8 6 )
9 ) J . F 1 u o r i n C h e m. 2 8 , 3 6 1 ( 1 9 8 5 )
1 0 ) 特開昭 6 3 — 1 9 8 6 6 4号
1 1 ) 特開昭 6 3 — 2 6 4 4 6 1 号
1 2 ) 特開昭 6 3 — 1 0 4 9 7 4号
1 3 ) 欧州特許出願第 2 3 0 9 4 8号
1 4 ) 特開平 2 — 2 8 2 3 8 4号
1 5 ) 特表平 3 — 5 0 2 4 5 2号
1 6 ) J . H e t . C h e m . 2 7， 1 6 0 9 ( 1 9 9 0 ) また、 原料化合物 （ C ) は任意の方法によ っ て製造でき るが、 一 例を挙げれば以下の通り である。
即ち、 公知のハ ロ ゲ ン —ァ ミ ン置換反応に従い、 6員環を構成す る炭素原子に結合しているハ ロ ゲ ン原子をァ ンモニァ、 ア ルキルァ ミ ン 、 ベ ン ジ ルア ミ ン等のア ミ ン類で置換する こ と に よ り 得る こ と ができ る 。 な お、 ァ ミ ン と し て ァ ノレキ ノレア ミ ン 、 ペ ン ジ ノレア ミ ン等 の置換ア ミ ンを用いた場合には、 下記反応式に示すよ う に、 適宜常 法によ り その置換ア ミ ノ基の置換基を脱離すればよい。 この場合、
R 2 aが置換も し く は無置換のァ ミ ノ基又は保護基で置換されたァ ミ ノ 基の場合、 同様のハ ロ ゲ ン —ア ミ ン置換反応を順次行えばよい。
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Hc'-NH2
Hc'-NH2
Figure imgf000023_0003
H2N Hc'-HN
〔上記式中、 H a 1 は F， C 1 等のハ ロ ゲ ン原子、 H e · Ν Η及び H e ' · N Hはそれぞれ置換ァ ミ ノ 基又は保護基で置換さ れたァ ミ ノ 基であ り 、 H e ' N H2及び H e ' · Ν Η2はそのァ ミ ンであ る。 ま た R 2bは ヒ ドロキシル基又は低級アルコキシ基を示す。 R 3、 X、 Y、 Z は上記と 同様の意味を示す。 〕
こ こ で、 目的物の含窒素 6員環上の置換基 （ R3、 及び X， Υ , Z がー C R7 =又は 一 C H = である場合は R7及び水素原子） に対応する 置換基を有する原料となる ジハ ロ ゲ ン置換含窒素 6員環化合物の入 手が困難な場合には、 上記の置換ア ミ ノ 基によ るハロゲ ン一ア ミ ン 置換反応と並行して適当な置換基交換反応を行う こ と に よ り 、 よ り 入手容易な ジハ ロ ゲ ン置換含窒素 6員環化合物を出発物質と して目 的物を得る こ とができ る。 特に有用な上記置換基交換反応と しては、 ハロ ゲン原子をア ミ ノ基に置換し、 更に これをザン ドマィ ァー反応 ゃシ 一マ ン反応によ っ て別のハ ロ ゲ ン原子や シ ァ ノ 基に置換する方 法、 ハロゲ ン原子を ヒ ドロキシ基に置換し、 更にこれをハロ ゲ ン化 リ ンゃォキ シハ ロ ゲ ン化 リ ンで処理する こ と に よ っ て別のハ ロ ゲ ン 原子に置換する方法、 臭素原子や塩素原子を フ ッ化カ リ ゥ ムな どを 用いてフ ッ素原子に置換する方法、 ハ ロ ゲ ン原子を水素添加反応に よ って水素原子に置換する方法、 アルコキシ カ ルボ二ル基ゃァ シル 基をハイ ドライ ド化合物な どによ って還元し低級アルキル基に置換 する方法、 カルボキシル基を脱カルボキ シル反応によ つて水素原子 に置換する方法等が挙げられ、 これらを組み合わせる こ と も可能で ある。 また、 上記の置換基交換反応を行う にあ た っ て、 導入 したァ ミ ノ 基ゃ ヒ ドロキ シ ル基を有する化合物を更に置換基交換反応に供 する場合には、 こ れ ら のア ミ ノ 基ゃ ヒ ドロキ シ ル基を保護してお く こ とが必要になる場合がある。 これらの場合には、 ア ミ ノ基におい てはフ タ ノレイ ミ ドィ匕な どによ っ て、 ま た ヒ ドロ キ シ基ではベ ン ジル ォキ シ化な どによ って保護 し、 所望の時点で脱保護すればよい。 ま た、 上記反応式中 H a 1 で示したハ ロ ゲ ン -ァ ミ ン置換反応に関与 するハロゲ ン原子は、 特に制限される も のではないが、 反応性の高 ぃフ ッ素原子である こ とが好ま し く 、 この場合反応性の高い他の部 位に も置換基と してフ ッ素原子が存在する場合には、 これを上記反 応によって臭素原子や塩素原子な どの他のハ ロ ゲ ン原子に置換して その部位を保護してお く こ とができ る。
ま た、 下記反応式に示すよ う に、 常法に従っ てニ ト ロ基をァ ミ ノ 基に還元する方法によ り 、 上記原料化合物 （ C ) を得る こ と も でき る
Figure imgf000025_0001
〔 R 2 b、 R 3、 X、 Y、 Z は上記と同様の意味を示す。 〕
このよ う に して得られた本発明の化合物は常法に従い単離、 精製 される。 単離、 精製条件によ っ て、 塩の形、 遊離カ ルボ ン酸や遊離 ァ ミ ンの形で得られるが、 これらは所望によ り相互に変換され、 目 的とする形の本発明の化合物が製造される。
本発明の上記一般式 （ 1 ) で示される化合物又はその塩は、 抗菌 剤と して、 注射、 経直腸、 点眼等の非経口投与、 固形若し く は液体 形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体と と もに組成物 を処方する こ とができ る。
注射剤のための本発明抗菌剤組成物の形態と しては、 製薬上許容 し得る無菌水若し く は非水溶液、 懸濁液若し く は乳濁液が挙げられ る。 適当な非水担体、 希釈剤、 溶媒又は ビ ヒ ク ルの例と しては、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ール、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール、 植物油、 例えばォ リ ーブ油及び注射可能な有機エス テル、 例えばォ レイ ン酸ェチルが 挙げられる。 こ のよ う な組成物は補助剤、 例えば防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤及び分散剤をも含有する こ とができ る。 こ れ ら組成物は例え ば細菌保持フ ィ ルターによる濾過によ り 、 又は使用直前に減菌剤ぁ るいは若千の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物 の形態で減菌剤を混入する こ とによ り減菌する こ とができる。
点眼投与のための製剤は、 好ま し く は本発明化合物に加えて、 溶 解補助剤、 保存剤、 等張化剤及び増粘剤等を加える こ と ができ る。 経口投与のための固形製剤にはカプセル剤、 錠剤、 丸剤、 散剤及 び顆粒剤等が挙げられる。 この固形製剤の調製にあた っ ては一般に 本発明化合物を少な く と も 1 種の不活性希釈剤、 例えばス ク ロ ー ス、 乳糖又はでんぷんと混和する。 この製剤はまた通常の製剤化におい て不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤 （例えばステ ア リ ン 酸マ グネ シ ウ ム等） を用いて もよい。 カ プセル剤、 錠剤及び丸剤の 場合には、 更に、 緩衝剤を用いて もよい。 錠剤及び丸剤には腸溶性 被膜を施して も よ い。
経口投与のための液体製剤には、 当業者間で普通に使用される不 活性希釈剤、 例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、 溶液、 懸濁剤、 シ ロ ッ プ剤及びェ リ キシール剤が挙げ られる。 かかる不活性希釈剤 に加えて、 組成物には補助剤例えば湿潤剤、 乳化、 懸濁剤、 な らび に甘味、 調味及び香味剤も配合するこ と ができ る。
経直腸投与のための製剤は、 好ま し く は本発明化合物に加えて賦 形剤例えばカカオ脂若し く は坐剤ヮ ッ ク スを含有していて もよい。
本発明化合物の投与量は投与される化合物の性状、 投与経路、 所 望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、 一般に一日 当 り約 0 . l ~ 1 0 0 0 m g Z k g、 特に約 0 . 5 〜 1 0 0 m g / k gが好ま しい。 また、 所望によ り こ の一日量を 2 〜 4 回に分割 し て投与する こ と も でき る。
本発明の新規ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体及びその塩は極めて抗菌 効果が高く 、 光毒性、 細胞毒性が低いため、 人体及び動物用の医薬 品と して、 また魚病薬、 農薬、 食品保存剤等と して広く 使用する こ とができる。 更に、 本発明の化合物は抗ウ ィ ルス作用、 特に抗 H I V ( ヒ 卜免疫不全ウ ィ ルス） 作用を有する こ とが期待でき 、 エイ ズの 予防又は治療に効果を有する と考えられる。
以下、 実施例及び参考例によ り本発明を更に詳細に説明するが、 本発明は こ れ ら に限定される も のではな い。
〔参考例 1 〕 2 — （ t ー ブチ ノレア ミ ノ ） 一 3 , 5 ， 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の 合成
2 ， 3 , 5 , 6 — テ ト ラ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 1 1 . O g と t — プチ ルァ ミ ン 1 8 . 5 gを 4 0 m l の ァ セ トニ ト リ ノレに加え、 6 0 てで 3 日間撹拌したのち、 溶媒等を減圧下留去した。 残渣に 1 0 0 m l の ク ロ 口 ホ ルムを加え、 5 0 m l の蒸留水で洗浄した。 ク ロ 口 ホ ル ム層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮 し、 淡黄色の油 状物と し て 9. 7 gの標記化合物を得た。
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1. 4 5 ( s , 9 Η) , 4. 4 0 ( b r s , 1 H) , 7. 1 6 ( d d d , J = 7 H z , 8 H z , 9 H z , 1 H )
〔参考例 2〕
2 _ベ ン ジ ルァ ミ ノ 一 6 — ( t _プチルァ ミ ノ ） 一 3 ， 5 — ジ フ ル ォロ ピ リ ジ ン の合成
2 - ( t 一 プチルァ ミ ノ ） 一 3 , 5 , 6 _ 卜 リ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン
9. 7 gを 1 5 . 5 g のベ ン ジ ルァ ミ ン と と も に 2 0 m l の N — メ チルピロ リ ド ン に加え、 1 6 0 °Cで一昼夜撹拌した。 放冷した後、 5 0 m 1 の ク ロ 口 ホル ムを加え、 5 0 0 m 1 の蒸留水で 3回洗浄し た。 ク ロ 口 ホ ル ム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し、 暗緑色の油状物と して約 1 6. 5 gの粗製の標記化合物を得た。
〔参考例 3
2 — ア ミ ノ ー 6 — ( t — ブチノレア ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
上記の粗製 2 —ベ ン ジルァ ミ ノ — 6 — ( t — プチルァ ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ゾレオ口 ピ リ ジ ン の 1 0. 7 gを 1 . 1 0 g の 1 0 %パ ラ ジ ゥ ム炭素と 3. 8 gの濃塩酸とと も に 6 0 m 1 の メ タ ノ ールに加え、 室温で一昼夜水素添加 した。 触媒を濾別 したの ち溶媒等を減圧下留 去した。 残渣に 1 5 0 m l の ク ロ ロ ホ ノレムを力 Πえ、 8 0 m l の 1 0 %炭酸ナ ト リ ゥ ム水溶液で洗浄し、 洗液を 5 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ルム で再抽出 した。 ク ロ ロホルム層を合わせて無水硫酸マ グネ シ ウムで 乾燥後減圧下に濃縮し、 残渣を ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付し （ シ リ カ ゲ ソレ 1 0 0 g、 溶出液 ク ロ 口 ホ ル ム ' n へキサ ン 2 ： 1 →ク ロ ロ ホ ルム） 淡褐色の油状物と し て 3 . 3 g の標記化合物を得た。
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 3 ( s , 9 Η ) , 4 . 1 1 ( b r s， 2 H ) , 6. 9 4 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η )
〔実施例 1 〕
ェ チ ル 1 一 「 6 — （ t — ブチ ノレア ミ ノ ） 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ヒ： リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] — 8 ク ロ ロ ー 6 , 7 ジ フ ルォ ロ 一 4 — ォキ フ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ ー ト の合成
4. 2 0 g の 3 ク ロ ロ ー 2 ， 4 , 5 卜 リ フ ノレオ 口 ベ ン ゾ ィ ル 酢酸ェチ ルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成 し た 3 ェ 卜 キ シ — 2 — ( 3 ク ロ 口 一 2 , 4 , 5 卜 り フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル） ア タ リ ノレ酸 ェチルエ ス テ ルを溶力、 し た ク ロ 口 ホ ル ム溶液 1 5 m l に、 2 — ア ミ ノ 一 6 — ( t — ブチ ノレア ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 3 .
3 0 gを加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮し、 橙色の固形残渣を得 た。 こ れに 、 4 . 0 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 8 m l の N， N — ジ メ チルホルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 1 0分撹拌した。 放冷し、 5 0 m 】 の ク ロ ロ ホ ノレム と 5 0 0 m 1 の蒸留水を加え て分液、 ついで ク ロ 口 ホ ルム層を、 5 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄した後、 無水硫酸マグ ネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。 析出物を濾取、 エタ ノ ー ノレ 、 ジ イ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て 、 4 · 6 7 g の標記化合 物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 0 3 — 2 0 5 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 9 ( s ， 9 H ) ， 1 . 4 0 ( t ， J = 7 H z , 3 H ) , 4 .
4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 4 . 7 0 ( b r s , 1 H ) , 7 . 2 1 ( d d , J = 8 H z , 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 3 1 ( d d , J = 8 H z , 1 0 H ) , 8 . 5 0 ( s , 1 H )
〔実施例 2〕
ェチ ル 8 — プロ モ ー—1 — _[ 6 — ( t ー フ'チ ルァ ミノ ） 5 一 ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 2 ィ ル 6 ^ _ 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト の合成
1 . 3 2 gの 3 — ブ ロ モ _ 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル 酢酸ェチ ルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成 し た 3 — ェ 卜 キ シ — 2 - ( 3 — ブ ロ モ 一 2 ， 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ノレ） ア ク リ ル酸 ェチノレエ ス テ ルを溶か し た ク ロ 口 ホ ルム溶液 5 m 1 に、 2 — ア ミ ノ — 6 — （ t — プチルァ ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ンを T L C で反応を追跡 しな が ら ァ ミ ノ ア ク リ レ ー 卜体への変換が終了する ま で加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 し、 黄色の固形残渣を得た。 こ れに、 1 . 2 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 2 m l の N , N— ジ メ チルホ ルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 1 5 分撹拌 した。 放冷 し、 3 0 m 1 の ク ロ 口 ホルム と 3 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついで ク ロ ロ ホ ルム層を、 3 0 0 m 1 の蒸留水で 2回洗浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮 し放置 した。 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ルの順に洗 っ て 、 1 . 4 1 gの標記化合 物を無色粉末と して得た。
融点 ： 1 9 8 — 2 0 3 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 3 8 ( s ， 9 H ) , 1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 4 . 7 1 ( b r s ， 1 H ) , 7 . 2 0 ( d d， J = 8 H z ， 1 0 H z , 1 H ) , 8. 3 6 ( d d， J = 9 H z , 1 0 H ) , 8 . 5 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 3〕
ェチ ル 1 一 [ 6 - ( t — _ブチ ルァ ミノ ） __ 3 ， _5 — _ジ フノレオ 口 ピ リ ジ ン 一— 2 — ィ ル ] 6^_ 7 , _8 —— 卜 リフ ルォ ロ 一 4 —ォキ ソ 1
4—―—ジ ヒ ド ロ キ ノ —リ カ ルボキ シ レ ー 卜 の合成 0 . 2 7 gの 2 ， 3 , 4 , 5 — テ ト ラ フ ルォ 口 べ ン ゾィ ノレ酢酸ェ チ ルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成 した 3 — ェ ト キ シ ー 2 — （ 2， 3 , 4 ， 5 — テ ト ラ フ ルォ 口 べ ン ゾィ ル ） ア ク リ ル酸ェチ ルエ ス テ ルを溶力、 し た ク ロ 口 ホ ルム溶液 l m l に、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( t - プチ ルァ ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ンを T L Cで反応を追 跡 しなが ら ァ ミ ノ ア ク リ レ 一 ト体への変換が終了す る ま で加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 し た。 浅渣に、 0 . 6 gの無水炭酸力 リ ウ ム と 1 m 1 の N， N— ジ メ チ ルホ ルムア ミ ドをカ Πえて 9 0 °Cで 1 5 分撹拌 した。 放冷 し、 3 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ルム と 3 0 0 m 1 の蒸留 水を加えて分液、 つ いで ク ロ ロ ホ ルム層を、 3 0 0 m 1 の蒸留水で 2 回洗浄 し た後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し放 置 し た。 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエー テ ルの順 に洗っ て、 0. 1 5 gの標記化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 1 7 4 — 1 7 8 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) 1 . 4 2 ( s , 9 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 4 7 1 ( b r s , 1 H ) , 7 . 2 5 ( d d , J = 8 H z ， 1 0 Η ζ 1 Η ) , 8. 1 6 ( d d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ , 1 0 Η ) , 8 4 8 ( s , 1 Η )
〔実施例 4〕
ェチ ル 1 一 し6 — （ t 一 プチ ルァ ミ ノ ） _ 3 , 5 ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル] 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルォ 口 - 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン -_3 ― 力 ルボ ¾^ レ ー ト の合 成
0 . 2 7 gの 2 , 6 — ジ ク ロ ロ 一 5 — フ ルォ ロ ニ コ チ ノ ィ ル酢酸 ェチ ルエス テルか ら常法に よ っ て作成した 3 — ェ ト キ シ ー 2 — （ 2， 6 — ジ ク ロ 口 一 5 — フ ルォ ロ ニ コ チ ノ ィ ル ） ァ ク リ ル酸ェチ ルエ ス テ ルを溶カヽ し た ク ロ ロ ホ ノレム溶液 l m l に 、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( t — プチ ル） ァ ミ ノ 一 3， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン を T L Cで反応を 追跡しながらァ ミ ノ ア ク リ レー 卜体への変換が終了するまで加えた。 この溶液を減圧下に濃縮した。 残渣に、 0 . 5 gの無水炭酸力 リ ウ ムと 1 m 1 の N， N — ジメ チルホルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 1 5 分撹拌した。 放冷し、 3 0 m 1 の ク ロ 口ホ ルム と 3 0 0 m 1 の蒸留 水を加えて分液、 ついでク ロ 口ホ ルム層を、 3 0 0 m l の蒸留水で 2回洗浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し放 置した。 析出物を濾取、 エタ ノ ール、 ジイ ソプロ ピルエーテルの順 に洗って、 0. 1 9 gの標記化合物を黄色結晶と して得た。
融点 ： 1 5 8 — 1 6 0 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 9 ( t ， J = 7 H z , 3 H ) 1 . 4 5 ( s ， 9 H ) 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 4 6 8 ( b r s ， 1 H ) 7. 2 7 ( t ， J = 9 H z , 1 H ) , 8 4 8 ( d , J = 7 H z ) ， 8. 7 5 ( s ， 1 H )
〔実施例 5 〕
1 - ( 6 — ァ ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6， 7 — ジ フ ノレ才 口 一 4 一 才キ ソ 一 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチノレ 1 一 [ 6 — （ t — ブチ ノレア ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル] 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト 4. 1 0 g を 1 0 m 1 の 4規定塩酸と 1 O m 1 の酢酸の混液に加えて、 5時間 撹拌加熱環流した。 2 0 m 1 の蒸留水を加えた後放冷 し、 析出物を 濾取 し、 エ タ ノ ール、 ジイ ソプロ ピルエーテルの順に洗って 3. 3 2 g の標記化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 8 0 °C以上
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
6. 8 0 ( s , 2 Η ) , 7 . 9 9 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 3 8 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 9 3 ( s , 1 H ) [参考例 4 )
2 — ペ ン ジ ノレア ミ ノ ー 3 ， 5 , 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成 2 ， 3 ， 5 , 6 — テ ト ラ フ ノレォ ロ ピ リ ジ ン 1 2 . O g と べ ン ジ ノレ ァ ミ ン 1 8. 0 g を 5 0 m 1 の ァ セ 卜二 卜 リ ルに加え、 2 時間撹拌 加熱還流したのち、 溶媒等を減圧下留去した。 残渣に 1 5 0 m 1 の 酢酸ェ チ ルを力 Πえ、 1 5 O m l の蒸留水、 ついで 1 5 0 m 1 の 1 0
% ク ェ ン酸水溶液で 2 回洗浄した。 酢酸ェ チ ル層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮し、 淡黄色の油状物と して 1 6 . 0 g の標記化合物を得た。
' H N M R ( C D C 13 ) 5 ;
4 . 5 8 ( d， J = 6 H z , 2 H ) , 4 . 8 1 ( b r s , 1 H ) ，
7 . 2 3 ( m， 1 H ) , 7 . 3 5 ( m , 5 H )
〔参考例 5〕
2 — ア ミ ノ ー 3 ， 5 , 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
上記の粗製 2 — ベ ン ジ ルア ミ ノ ー 3， 5 ， 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の 7. 6 0 gを 0. 5 5 g の 1 0 %ノ、。ラ ジ ウ ム炭素と 2 m l の 酢酸と も に 4 0 m 1 の メ タ ノ ー ルに加え、 5 0 °Cで一昼夜水素添加 した。 触媒を濾別 したの ち溶媒等を減圧下留去した。 析出物を n - へキサ ン に分散して濾取、 3. 8 5 gの標記化合物を無色固体と し て得た。
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
4. 5 3 ( b r s , 2 H ) , 7 , 2 7 ( m, 1 Η )
〔参考例 6 〕
2 — ア ミ ノ ー 3 ， 5 — ジ フ ルオ ロ ー 6 — （ ρ — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン の合成
2 — ア ミ ノ ー 3 , 5 , 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 3 . 9 0 gを、 7. 6 0 g の p — メ ト キ シ ベ ン ジ ルア ミ ン と と も に 1 0 m l の N — メ チ ルピロ リ ドンに加え、 窒素雰囲気下 1 4 0てで一昼夜撹拌した。 放冷 した後、 5 0 m l の ク ロ 口 ホ ルムを加え、 5 0 0 m l の蒸留水 で 3回洗浄した。 ク ロ ロホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後 減圧下に濃縮し、 残渣をク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し （シ リ カゲル 3 2 g、 溶出液 ： ク ロ 口 ホ ルム ） 淡黄色の油状物と し て 4 . 5 0 gの粗製の 標記化合物を得た。
1 H N R ( C D C 1 a ) δ ；
3. 8 0 ( s , 3 Η) , 4. 1 8 ( b r s , 1 H) , 4. 4 9 ( b r s，
3 H ) , 6. 8 7 ( d , J = 9 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 9 9 ( t , J = Ι Ο Η ζ , 1 Η ) , 7 . 2 8 ( t , J = 1 0 Η ζ , 2 Η )
〔実施例 6 〕
ェ チル 8 _ ク ロ 口 一 1 — [ 3 , 5 — ジ フ ノレオ 口 一 6 — ( ¾ — ノ ト キ シペ ン ジ ノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン ー 2 ィ ル Ί 一 6 ， 7 — ジ フ ルォ ロ
— 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ ヮ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ― ト の合成
2. 5 2 gの 3 — ク ロ 口 一 2， 4 , 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル 酢酸ェ チ ルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成 した 3 — ェ ト キ シ — 2 — ( 3 — ク ロ 口 一 2， 4 , 5 — ト リ フ ルォ 口 べ ン ゾィ ル） ア タ リ ノレ酸 ェチルエ ス テ ルを溶か した ク ロ 口ホ ルム溶液 1 8 m 1 に、 2 —ア ミ ノ 一 3 ， 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — ( p — メ ト キ シ ペ ン ジ ノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン 2 . 6 5 gを加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮し、 残渣に、 2. 5 g の無水炭酸カ リ ウ ム と 6 m l の N， N— ジ メ チ ルホ ルム ァ ミ ドを加えて 9 0てで 1 5分撹拌した。 放冷し、 5 0 m 1 のク ロ 口 ホルム と 5 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ 口ホ ルム層 を、 5 0 0 m 1 の蒸留水で 2 回洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し放置した。 析出物をエ タ ノ ー ルに分散して 濾取、 エ タ ノ ー ルで洗って、 3 . 2 O gの標記化合物を黄色粉末と し て得た。
融点 ： 1 9 7 — 2 0 0 °C
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 3 . 8 0 ( s ， 3 Η ) , 4 . 4 1 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 4 . 4 8 ( m, 2 H ) , 5 . 1 0 ( b r s ， 1 H ) , 6. 8 3 ( d , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 2 0 ( d , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 2 5 ( d d， J = 8 H z ， 9 H z , 1 H ) , 8. 3 1 ( d d， J = 8 H z , 1 0 H z , 1 H ) , 8. 4 7 ( s , 1 H )
〔実施例 Ί )
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド □ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ルボ ン酸の合成
ェチ ノレ 8 _ ク ロ ロ ー 1 一 [ 3 ， 5 — ジ フ ノレオ 口 一 6 — ( p — メ ト キ シ ペ ン ジ ノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] — 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 才 キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボキ シ レ ー ト 3. 0 0 gを 6 m 1 の 4規定塩酸と 6 m 1 の醉酸の混液に加えて、 1 6時間撹拌加熱環流した。 放冷、 放置し析出物をデカ ン テ ー シ ョ ン して取り 、 ついで少量の蒸留水を加えて振り 、 静置、 デカ ン テ一 シ ョ ン して洗っ た。 1 0 m 1 のエ タ ノ ー ルを加え 1 時間撹拌加熱環 流し、 放冷、 放置し析出物を デカ ン テ 一 シ ヨ ン し て取り 、 ふた たび 1 O m l の ク ロ 口 ホ ルムを加え 1 時間撹拌加熱環流、 放冷し析出物 を濾取、 エタ ノ ール、 ジイ ソ プロ ピルエーテルの順に洗っ て 1 . 2 5 g の標記化合物を淡褐色粉末と して得た。
〔実施例 8 〕
1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 一 3， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 7 - [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ル才 _P 一 4 — ォキ ソ _ 1 ， 4 一 ジ—ヒ ド ^_キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸の合成
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 ， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 6 0 m g、 ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 6 0 m gを 2 5 0 m gの N , N— ジ メ チノレホルム ア ミ ドにカ□え、 9 0 °Cで 1 時間加熱環流した。 1 m 1 のエタ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 つて、 4 l m gの標記化合物を淡褐色粉末と し て得た。
融点 ： 2 4 8 — 2 5 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1. 7 3 (m, 1 H) , 2. 0 3 (m, 1 H) , 4. 6 7 (m, 2 Η) , 6. 7 5 ( b r s , 2 Η ) , 7. 9 5 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 9 8 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8. 7 3 ( s , 1 Η ) (一 部の シ グナ ルは水の プ ロ ト ン と重な っ て判別で き て いな い）
〔実施例 9 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 4 一 才 キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸の合成
1 - ( 6 — ァ ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） ― 8 _ ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 1 0 0 m g、 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩 酸塩 8 0 m g、 N— メ チルピ ロ リ ジ ン 1 5 0 m gを 3 5 0 m gの N, N— ジメ チルホルムア ミ ドにカ Dえ、 1 時間 9 0 °Cで撹拌した。 1 m l のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ ィ ソプロ ピルエー テルの順に洗って、 8 6 m gの標記化合物を無色粉 末と して得た。
融点 ： 2 6 0 — 2 6 3 て （分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
3. 7 3 (m, 1 H) , 4. 0 9 (m， 2 Η) , 4. 6 7 (m, 2 Η) , 6. 7 4 ( b r s， 2 Η ) , 7. 8 6 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 9 4 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 6 8 ( s ， 1 Η )
〔実施例 1 0〕
1 - ( 6 — ア ミ ノ ー 3 ， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 二 ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 7 — ( 3 — メ チ ルア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 4 ォ キ ソ 一 1 , — 4—— ジ ヒ ド ロ キ ノ リ—ン 一— 3 — _力 ノレボ ン 酸の合成
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ノレボ ン酸 9 0 01 8、 3 — メ チ ルア ミ ノ アゼチ ジ ン 二塩酸塩 8 O m g、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 1 6 O m g を 4 0 0 m g の N , N— ジ メ チルホルム ア ミ ドに加え、 1 時間 9 0 °Cで撹拌した。 0. 5 m 1 のエ タ ノ ールを加えた後放冷し、 析出物を濂取、 エタ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て、 9 2 m g の標記化合物 を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 5 9 - 2 6 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
2. 2 0 ( s , 3 Η) , 3. 4 8 (m, 1 H ) , 4. 1 4 (m, 2 Η) , 4. 6 4 ( m, 2 Η ) ， 6. 7 5 ( b r s , 2 Η ) , 7. 8 6 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) ， 7. 9 4 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η , 8. 6 8 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 1 〕
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 2 ィ ル） 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ルァ ゼチ ジ ン 一 _1 ニイ ノ_レ ) ニク ロ 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ルボ ン酸の合成
1 - ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ― 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 _ 力 ノレボ ン酸 8 0 m g、 3 — ア ミ ノ 一 3 — メ チ ルァゼ チジ ン二塩酸塩 6 0 m g、 N— メ チルピロ リ ジン 1 5 0 m gを 3 5 0 m g の N， N— ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド に加え、 4 0 分間 9 0 。Cで撹拌し た。 0. 5 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 ェ 夕 ノ 一ルで洗って、 6 4 m gの標記化合物を淡黄色粉末と して得た。 融点 ： 2 8 0て以上 H N M R ( d D M S 0 ) δ ；
1 . 3 5 ( s , 3 H ) , 4 . 1 9 (m, 2 H ) , 4 . 3 0 (m, 2 H ) ,
6 . 7 5 ( b r s , 2 H ) ， 7 - 8 6 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) ,
7 . 9 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 6 8 ( s , 1 H )
〔実施例 1 2 〕
1 - ( 6 一 ァ ミ ノ 一 3 ，— 5 ——ジ フ ルォ 口 ジ ン ー _2 ー ィ ル ) — ク α π — 6 — フ ノレ才 □ — 7 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン
ィ ノレ） 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン _ 3 — 力 ノレボ ン酸 3 — ヒ ド ロ キ シ ァゼチ ジ ン塩の合成
1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 _ ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 1 0 0 m g、 3 — ヒ ド ロ キ シ ァゼチ ジ ン 塩酸塩 6 0 m g、 N — メ チル ピ ロ リ ジ ン 1 5 0 m gを 8 0 O m g の ァセ ト ニ 卜 リ ルに加え、 1 時間加熱環流 し た。 析出物を濾取、 エタ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエー テ ルの順に洗 っ て、 5 6 m g の標記化 合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 1 8 5 - 1 9 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
3. 4 5 (m, 2 H) , 3 . 6 5 (m， 2 Η ) , 4 1 4 ( m, 2 H ) ,
4 . 3 9 (m, 1 Η) , 4 . 4 6 (m, 1 Η ) , 4 6 8 (m, 2 H ) , 6 . 7 0 ( b r s , 2 Η ) , 7 . 8 0 ( d . J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 9 1 ( t ， J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 5 2 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 3 〕
1 — ( 6 — ア ミ—ノ ー 3 ， — 5 _ ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン ー 2 — ィ ル ） 一 8 一 ク ο D 一 6 — フ ルォ ロ 一 7 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ァゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 4 ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ノレボ ン酸 ·
Ν 一 メ チ ル ピ 口 リ ジ ン塩の合成
1 一 ( 6 ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ) 一
8 一 ク □□ 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド D キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 3 0 0 m g、 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン 塩酸塩 1 1 0 m g、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 3 0 0 m gを 2 0 0 0 m g の N， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド に加え 、 1 0 時間 8 0 °Cで撹拌 し た。 2 m l のエ タ ノ ールを加えた後放冷し、 柝出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て 、 2 2 2 m gの標記化合 物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 3 4 - 2 3 8 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) <5 ；
1. 6 7 (m， 4 H ) , 2. 2 4 ( s , 1 H) 2. 3 8 (m， 4 H) ,
4. 1 8 (m, 2 H) , 4. 4 7 (m. 1 H ) 4. 7 1 ( m , 2 H ) ,
5. 7 3 ( m, 1 H ) , 6. 7 5 ( b r s ， 2 H ) , 7. 8 6 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 7 . 9 4 ( t , J 9 H z , 1 H ) 8 ·
6 7 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 4 〕
1 — ( 6 — ァ ミ ノ _ 3 ジ フ」レオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） ク ロ ロ ー 6 — _フ ルオ ロ ー 4 — _ォ キ ソ 7 ピペ ラ ジ ノ _一—1 ， _4 ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 5 0 m g、 ピぺラ ジ ン 5 0 m gを 1 7 0 m g の N， N— ジ メ チルホルム ア ミ ドに加え、 1 時間 9 0 °Cで撹拌 した。 約 0. 3 m l のエ タ ノ ー ルを加えて放冷し、 析出物を濾取、 エタ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て、 3 3 m gの標記化合物 を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 7 3 — 2 7 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) o ；
2. 8 2 (m， 4 H ) , 3. 1 6 (m, 4 Η ) , 6 7 6 ( b r s ,
2 Η ) , 7 . 9 5 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 0 5 ( d， J =
1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8. 7 9 ( s , 1 Η ) 〔参考例 7〕
3 , 5 , 6 — ト リ フ ノレオ ロ ー 2 — ( メ チ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン の合成 2， 3 , 5 , 6 — テ ト ラ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 4 . 5 g と メ チ ルア ミ ン （ 1 0 %水溶液） 1 0 m l を 1 0 m l の ァ セ ト ニ ト リ ルに加え、 5 0 °Cで 2時間撹拌したのち、 5 0 m l のクロ口ホルムを加え、 2 5 0m l の蒸留水で 4 回洗浄した。 ク ロ ロ ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し、 淡褐色の油状物と して粗製の標記化合物 を得た。
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
2. 9 9 ( d , J = 5 H z , 3 H ) ， 4 . 5 3 ( b r s， 1 H ) , 7. 2 0 ( d d d， J = 7 H z , 8 H z , 9 H z , 1 H )
〔参考例 8〕
2 — ペ ン ジ ノレア ミ ノ — 3 , 5 — ジ フ ノレオ 口 一 6 — （ メ チルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン の合成
上記の 3 , 5， 6 — ト リ フ ノレオ 口 一 2 _ ( メ チ ノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン全量を、 1 0 gのペ ン ジ ノレア ミ ン 、 と と も に 2 0 m l の N — メ チ ルピロ リ ド ン に加え、 1 4 0 °Cで 1 9時間撹拌した。 放冷 した後、 5 0 m 1 の ク ロ 口ホ ルムを加え、 2 0 0 m 1 の蒸留水で 6 回洗浄し た。 ク ロ 口ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し、 油状物と し て粗製の標記化合物を得た。
〔参考例 9〕
2 — ア ミ ノ ー 3 ， 5 — ジ フ ルオ ロ ー 6 — （ メ チ ノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン の合成
2 —ペ ン ジノレア ミ ノ 一 3， 5 — ジ フ ノレオ 口 一 6 _ ( メ チルァ ミ ノ ） ピリ ジ ンの全量を 0. 5 5 gの 1 0 %パラ ジウ ム炭素とと もに 1 0 m l の メ タ ノ ー ル と l m 1 の濃塩酸の混液に加え、 5 0 °Cでー晚水素添 加した。 触媒を濾別したのち溶媒等を減圧下留去した。 残渣に 5 0 m l のク ロ 口 ホ ルムを加え、 5 0 m 1 の 5 %炭酸ナ 卜 リ ゥ ム水溶液で洗 浄 し た。 ク ロ ロホル ム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に 瀵縮 し、 析出 し た固体を濾取 し、 8 4 O m gの標記化合物を淡灰色 固体と して得た。
' H N M R ( C D C 1 ) δ ；
2. 9 5 ( d， J = 5 H z , 3 H ) , 4 . 1 9 ( b r s , 3 H ) , 6. 9 8 ( t , J = 1 0 H z , 1 H )
〔実施例 1 5 〕
ェチル 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ルォ ロ _ 1—一 （ 3 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 6 — メ チ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト の合成
0. 7 0 g の 3 — ク ロ 口 一 2， 4 , 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ノレ 酢酸ェチルエ ステルか ら常法に よ っ て作成 した 3 — ェ 卜 キ シ — 2 ― ( 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ノレ） ア タ リ ノレ酸 ェチルエ ス テ ルを溶か し た ク ロ 口 ホ ルム溶液 5 m 1 に、 2 — ア ミ ノ — 3， 5 — ジ フ ノレオ ロ ー 6 — ( メ チ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 4 3 0 m g を加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 した。 こ れに、 0 . 3 gの無水 炭酸カ リ ウ ム と 2 m l の N , N— ジ メ チルホルムア ミ ドを加えて 9 0 てで 1 0分撹拌した。 放冷 し、 3 0 m l の ク ロ 口 ホルム と 3 0 0 m l の蒸留水を加えて分液、 ついで ク ロ 口 ホ ルム層を、 3 0 0 m l の蒸 留水で 2 回洗浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃 縮 し放置 した。 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエー テ ルの順に洗っ て、 7 8 4 m g の標記化合物を無色粉末と して得た。 融点 ： 2 0 7 — 2 0 9て
' H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 2 . 9 8 ( d， J - 5 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 4 1 ( q , J - 7 Η ζ , 2 Η ) , 4 . 8 5 ( b r s , 1 Η ) , 7 . 2 3 ( d d , J = 8 H z， 9 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 3 2 ( d d , J = 8 Η ζ , 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 5 0 ( s , 1 Η ) 〔実施例 1 6 〕
8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ—一 1 — ( 3.—5 — ジ フ ノレオ 口 一 6 — メ チ ノレア ミ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 一 （ 3 , 5 — ジ フ ルォ 口 一 6 — メ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト 5 1 O m gを 3 m l の 4 m l の 4 規定塩酸と l m l の酢酸の混液 （ 1 ： 1 ， v Z v ) に 加えて、 2 時間半撹拌加熱環流した。 2 m 1 の蒸留水を加えた後放 冷し、 析出物を濾取し、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエー テ ルの順 に洗って 4 5 4 m gの標記化合物を灰色粉末と して得た。
融点 ： 2 3 6 — 2 4 2 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 6 7 ( d， J - 5 H z , 3 H ) , 5. 9 4 ( b r s , 1 H ) , 7. 0 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 4 5 ( d d , J - 1 0 H z , 1 2 H z , 1 H) ， 8. 4 1 ( d d , J = 9 H z , l O H z , 1 H ) ， 8. 7 2 ( s , 1 H )
〔実施例 1 7〕
7 — _( 3二ア ミ ノ _ァゼチ ジ ン — 1 ー ィ ル） - 8 —一ク ロ ロ ー 6 __フ ル オ ロ ー 1 _ ( 3 ， 5 — ジ フ メレオ 口 一 6 一 メ チ ルア ミ ノ ピ リ ン ン ー 2
— ィ ノレ） 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 3 - 力 ルボ ン 酸の合成
8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 1 _ ( 3 ， 5 _ ジ フ ノレオ 口 一 6 — メ チ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 _ 力 ノレボ ン酸 1 0 0 m g、 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ンニ塩酸塩 6 O m g , N— メ チル ピロ リ ジ ン 1 2 O m gを 4 0 O m g の N， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド に加え 、 1 時間 1 0 0 °Cで撹拌し た。 0 · 5 m l のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 ェ 夕 ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエー テ ルの順に洗っ て 、 1 0 2 m gの標 記化合物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 2 2 — 2 2 7 °C (分解） 1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 7 7 ( d , J = 5 H z , 3 H ) , 3 . 7 5 ( m， 1 H ) , 4 . 0 7 ( m, 2 H ) , 4 . 6 7 ( m, 2 H ) , 7 . 1 9 ( b r s , 1 H ) , 7 . 8 8 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 7 . 9 5 ( t ， J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 7 0 ( s , 1 H )
〔参考例 1 o 〕
2 — ペ ン ジ ノレア ミ ノ ー 3 ， 5 , 6 — ト リ フ ノレオ 口 _ 4 ー メ チ ノレ ピ リ ジ ン の合成
2 ， 3 ， 5 , 6 — テ 卜 ラ フ ノレオ ロ ー 4 — メ チ ル ピ リ ジ ン 1 . 6 5 g と ペ ン ジ ノレア ミ ン 2 . 3 0 gを 2 m 1 の N — メ チ ル ピ ロ リ ド ン に加 え、 8 0 °Cで 2時間撹拌 し た。 放冷 し た後、 2 5 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ムを加え、 3 0 0 m l の蒸留水で 3 回洗浄 した。 ク ロ 口 ホ ル ム層を 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し、 粗製の標記化合物 を得た。
〔参考例 1 1 〕
2 — ァ ミ ノ 一 3 , 5 ， 6 — 卜 リ フ ルオ ロ ー 4 — メ チ ノレ ピ リ ジ ン の合 成
上記の粗製 2 — ベ ン ジ ルァ ミ ノ 一 3 ， 5 ， 6 — ト リ フ ノレオ ロ ー 4 — メ チルピ リ ジ ンの全量を 0 . 1 8 g の 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素と 2 m l の酢酸と も に 4 m 1 の メ タ ノ ー ルに加え、 5 0 てで一昼夜水素添加 した。 触媒を濾別 したのち溶媒等を減圧下留去し、 1 . 3 5 gの標 記化合物を無色固体と して得た。
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
2 . 2 6 ( t , J = 2 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 ( b r s , 2 H ) 〔参考例 1 2 〕
2 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — ( p — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） 一 4 — メ チ ル ピ リ ジ ン の合成
2 — ァ ミ ノ 一 3 ， 5 , 6 — ト リ フ ノレオ 口 一 4 — メ チノレ ピ リ ジ ン 1 . 3 5 g を、 3 . 0 g の p — メ ト キ シ ペ ン ジ ノレア ミ ン と と も に 3 m l の N — メ チ ル ピ ロ リ ド ン に加え、 窒素雰囲気下 1 4 0 てで 1 8 時間 撹拌した。 放冷した後、 3 0 m l の ク ロ 口ホルムを加え、 3 0 0 m l の蒸留水で 3回洗浄した。 ク ロ ロホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し、 残渣をク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し （ シ リ 力 ゲル 2 0 g、 溶出液 ： ク ロ 口 ホ ルム · η — へキサ ン 1 ： 1 → ク ロ 口ホ ルム ） 淡黄色の油状物と し て 0 . 9 0 g の粗製の標記化合物を 得た。
1 H N M R ( C D C 1 ) 6 ；
2 . 1 5 ( t , J = 2 H z , 3 H ) , 3 . 8 0 ( s , 3 Η ) , 4 . 1 1 ( b r s , 2 Η ) , 4 . 4 1 ( b r s , 1 Η ) , 4 . 4 8 ( m , 2 Η ) , 6 . 8 7 ( d , J = 8 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 2 7 ( d , J = 8 Η ζ , 2 Η )
〔実施例 1 8 〕
ェチ ノレ 8 _ ク ロ 口 _ 1 一 [ 3 , 5 - ジ フ ノレ才 ロ 一 6 — （ ρ — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） 一 4 一 メ チ ル ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] — 6 , 7 一 ジ フ ソレオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 ， 4 — ヒ ド ロ キ ノ リ ニン 一 3 _ カ ル ボキ シ レ ー 卜 の合成
0 . 7 8 g の 3 — ク ロ 口 一 2 ， 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾ ィ ル 酢酸ェ チ ルエス テ ルか ら常法によ って作成した 3 — ェ ト キシ — 2 — ( 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ノレ ） ア ク リ ル酸 ェチ ルエ ス テルを溶かしたク ロ 口 ホ ルム溶液 3 m l に 、 2 — ア ミ ノ — 3 ， 5 — ジ フ ルオ ロ ー 6 — ( p — メ ト キ シ ペ ン ジノレア ミ ノ ） 一 4 — メ チル ビ リ ジ ン 0 . 9 0 gを加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮し、 残渣に、 1 . 3 g の無水炭酸カ リ ウ ム と 3 m l の N , N — ジ メ チ ル ホ ルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 1 5 分撹拌 した。 放冷 し、 3 0 m l のク ロ ロ ホルム と 3 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ ロ ホルム層を 3 0 0 m 1 の蒸留水で 2 回洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮し褐色の油状物と して粗製の標記化合 物を得た。 〔実施例 1 9 〕
1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルオ ロ ー 4 一 メ チ ル ピ リ ジ ン 一 2 一 ィ ル ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 1 _ [ 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — （ p — メ ト キ シ ペ ン ジ ノレア ミ ノ ） 一 4 ー メ チ ノレ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] — 6 , 7 — ジ フ ルオロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン _ 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト の全量を 2 . 5 m l の 4規定塩酸と 2 . 5 m l の酢 酸の混液に加えて、 3 時間撹拌加熱環流した。 放冷、 放置し残渣に 1 0 m 1 の蒸留水を加えて減圧下に濃縮し、 ついで 1 0 m 1 のエタ ノ —ルを加えて減圧下に濃縮する操作を 3 回繰り返した後、 残渣に 6 m 1 の ク 口 口 ホ ルムを加え 1 時間撹拌加熱環流、 放冷 し析出物を 濾取、 エタ ノ ー ル， ジイ ソ プ ロ ピルエー テルの順に洗っ て 1 2 8 m g の標記化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 5 3 — 2 5 7 °C
' H N M R ( de - D M S O ) δ ；
2. 2 4 ( s , 3 Η ) , 6. 6 7 ( b r s , 2 H ) , 8. 3 8 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 8 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 0〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 3 ,
5 — ジ フ ノレオロ ー 4 — メ チ ノレ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一
6 — フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸の合成
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 ， 5 — ジ フ ルォ ロ _ 4 一 メ チ ル ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） _ 8 — ク ロ ロ ー 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 5 0 m g 、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チジ ン二塩酸塩 4 0 m g、 N— メ チルピロ リ ジ ン 1 2 0 m gを 2 8 0 m g の N , N— ジメ チルホルムア ミ ドに加え、 1 時間 9 0てで撹拌した。 0. 4 m l のエ タ ノ ールを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピノレエ一 テ ノレの順に洗 っ て 、 4 5 m g の標記化合物 を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 4 3 - 2 4 5 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 2 3 ( s , 3 Η) , 3. 7 1 (m, 1 H) , 4. 0 5 (m, 2 H) ， 4. 6 7 (m, 2 H ) , 6. 6 0 ( b r s , 2 H ) , 7. 8 5 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8 . 6 4 ( s , 1 H )
〔参考例 1 3 〕
4 一 （ t 一 プチルァ ミ ノ ） 一 2 , 3 , 5 , 6 — テ ト ラ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
ペ ン タ フ ノレォ ロ ピ リ ジ ン 2 4 . 5 gを 1 0 0 m l の ァ セ ト ニ ト リ ノレに加え、 水浴につけて撹袢しながら t 一 プチルァ ミ ン 3 0 gを滴 下した。 室温に戻 し 1 5 0 m l の ク ロ 口ホ ルムを加え、 8 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄した。 ク ロ 口ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に漢縮し、 淡黄色の油状物と して 2 3 gの標記化合 物を得た。
〔参考例 1 4 〕
2 — ペ ン ジ ノレア ミ ノ 一 4 — ( t — プチ ルァ ミ ノ ） 一 3 , 5， 6 — 卜 リ フ ルォロ ピ リ ジ ン の合成
4 — ( t — ブチ ノレア ミ ノ ） 一 2， 3 , 5 , 6 — テ ト ラ フ ノレォ ロ ピ リ ジ ン 6 . 8 gを 7 . 2 g のベ ン ジ ルァ ミ ン と と も に 1 0 m l の N 一 メ チ ル ピ ロ リ ド ン に加え、 1 1 5 °Cで一昼夜撹拌 した。 放冷した 後、 4 0 m l の ク ロ ロ ホ ノレムを力 []え、 4 0 0 m l の蒸留水で 3 回洗 浄した。 ク 口 口ホ ルム層を無水硫酸マグネ シ ゥ 厶で乾燥後減圧下に 濃縮し、 暗緑色の油状物と して約 8 . 0 gの粗製の標記化合物を得 た。
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1. 3 9 ( s , 9 Η ) , 4. 1 6 ( b r s , 1 H ) , 4. 5 5 ( b r s , 2 H ) , 4 . 4 8 ( m , 2 Η ) , 7 . 3 5 ( m , 5 Η ) 〔参考例 1 5 ]
2 — ァ ミ ノ 一 4 _ ( t — プチ ルァ ミ ノ ） 一 3 , 5 , 6 — ト リ フ ゾレオ 口 ピ リ ジ ン の合成
粗製 2 — ベ ン ジ ルァ ミ ノ 一 4 — ( t — プチ ル ） ァ ミ ノ 一 3， 5 ， 6 — ト リ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン の 4 . O g を 0. 4 3 gの 1 0 %パ ラ ジ ゥ ム炭素と と も に 1 3 m 1 の酢酸に加え、 6 0 °Cで 6 時間水素添加 した。 触媒を濾別 したの ち溶媒等を減圧下留去 し褐色の油状物と し て粗製の標記化合物を得た。
〔参考例 1 6 〕
ェチ ル 3 — [ ( 4 — t — ブチ ノレア ミ ノ 一 3 ， 5 , 6 — ピ リ ジ ン 一
2 — ィ ノレ） ァ ミ ノ ] 一 2 — ( 3 — ク ロ 口 一 2， 4 ， 5 — ト リ フ クレオ 口 フ エ二ノレ） ァ ク リ レ 一 卜 の合成
ェチノレ 3 — ク ロ ロ ー 2， 4 , 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ルァ セ テー ト 1 . 4 gに無水酢酸 1 . 5 g , オル ト ぎ酸 ト リ ェチル 1 . 5 g を加え 2時間加熱還流後、 溶媒を留去し、 残渣に ト ルエ ンを加え共 沸させた。 残渣の半量に ク ロ 口 ホルム 3 m l を加え、 2 —ァ ミ ノ —
3， 5 , 6 — ト リ フ ルオ ロ ー 4 一 （ t ー ブチノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン 1 g のク ロ 口 ホ ルム 5 m 1 溶液を氷冷下で滴下し、 室温で 2 時間攪拌 し た。 溶媒を留去し、 析出 した固体を濾取、 ジェチ ルエーテ ルで洗い、 標記化合物 1 . 1 4 g を得た。
〔実施例 2 1 〕
ェチ ル 1 一 （ 4 一 t 一 プチ ルァ ミ ノ 一 3 , 5 , 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ) 一 8 — ク ロ 口 一— 6， 7 — ジ フ ルォ □ — _— ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト の合成 ェチ ル 3 — [ ( 4 — t 一 ブチ ルア ミ ノ ー 3 ， 5 , 6 — ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） ァ ミ ノ ] 一 2 — （ 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル） ア タ リ レ ー ト 1 . 1 4 gの N， N — ジ メ チノレホ ノレム ア ミ ド 6 m l 溶液に、 炭酸カ リ ウム 7 0 O m g を加え、 室温で 3 . 5時間攪拌 した。 反応液を氷水中に注入 し、 酢酸ェ チ ルを加え抽出 し有機層を分取し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去し、 固 体を濾取 し無色粉末の標記化合物 1 . 2 5 g を得た。
融点 ： 1 4 5 — 1 4 6 °C
' H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) 1 . 4 8 ( s , 9 H ) 4 4 1 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 4 7 8 ( 1 H , b r s ) 8 3 1 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 4 4 ( 1 H, s )
〔実施例 2 2〕
1 一 （ 4 — ァ ミ ノ 一 3 , 5， 6 — 卜 リ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） —一 8 — ク ロ 口 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ρ — 4 _ォ キ ソ 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン 一 3 _ カ ルボ ン酸の合成
ェチ ノレ 1 _ ( 4 — t — プチ ルァ ミ ノ 一 3 , 5， 6 — ト リ フ ルォ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 一 ォキソ 一 1， 4 ー ジ ヒ ドロキ ノ リ ン _ 3 — カ ルボキシ レー ト 3 0 0 m g に 1 2規定塩酸 3 m l 、 酢酸 0. 5 m l を加えて、 1 . 5時間加熱 還流した。 反応液を放冷後、 析出 した固体を濾取し、 エ タ ノ ー ル統 いてジ ェチルエー テ ルで洗い、 無色粉末の標記化合物 1 6 8 m g を 得た。
融点 ： 2 8 0 - 2 8 3 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7. 5 4 ( s , 1 Η ) , 8. 3 8 ( d d , J = 9 H z , 1 0 H z , 1 H ) ， 8. 9 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 3〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） 一 1 — ( 4 ー ァ ミ ノ 一 3.
5 , 6 - 卜 リ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） - 8 - ク ロ ロ 一 6 — フ ルオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 の合成
3—ア ミ ノ アゼチジ ン二塩酸塩 7 0 m g、 ト リ ェチルァ ミ ン 2 5 0 m g の ジ メ チ ル ス ルホキ シ K i m 1 溶液を 8 0 °Cで攪拌 し て い る 中 に 、 1 — ( 4 一 ア ミ ノ ー 3， 5， 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — イ ル — 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ルボ ン酸 1 5 0 m gを加え、 8 0 °Cで 1 時間攪 拌した。 反応液を放冷後、 ジェチルェ一テルでデカ ン ト し、 残渣に エタ ノ 一ルを加えて固体を分散させ、 濾取し固体をエタ ノ 一ルで洗 い乾燥し、 淡黄色粉末の標記化合物 8 5 m g を得た。
融点 ： 2 3 0 °C以上で分解
1 H N M R ( dに D M S O + T F A ) δ ；
4. 0 5 (m, 1 H) , 4. 4 5 (m, 2 H) ， 4. 7 7 (m， 2 Η) , 一に 5 0 ( 2 H， b r s ) , 7. 9 3 ( d， J = 1 4 H z， 1 Η ) , 8. 3 2 ( b r s , 2 H ) , 8. 8 0 ( s , 1 H )
〔参考例 1 7 〕
3， 5 — ジ ァ ミ ノ 一 2 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン の合成
鉄粉 2. 1 9 g、 水 5 m l 、 エ タ ノ ーノレ 1 0 m l を合わせ、 8 0 てで 2分間撹拌した。 濃塩酸 1 m 1 を少 しずつ加え、 同温で液性が 中性になる まで撹拌した。 2 — ク ロ口 — 3 ， 5 — ジニ ト ロ ピ リ ジ ン 1 gをエタ ノ ール 5 m 1 に懸濁させ反応液に少しずつ加え、 8 0 °C で 4 0分撹拌した。 反応液を放冷後、 鉄をセライ トでろ去し濾液の 溶媒を留去した。 残渣にエ タ ノ ー ルを加えて固体を分散させて濾取 し、 標記化合物 3 6 0 m g を得た。
〔参考例 1 8〕
ェチノレ 一 3 - _[ ( 5 —_了 ミノ ー 6 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ） 了 ミ ノ ] 一 2 — ( 3 — ク 4^ 5 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ニ ニ ノレ ） ァ ク リ レ 一 卜 の合成
ェチ ノレ 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4， 5 — ト リ フ ゾレオ 口 べ ン ゾィ ルァ セ テー ト 1 . 4 gに無水酢酸 1 . 5 g， オル ト ぎ酸 卜 リ エチル 1 . 5 g を加え 2時間加熱還流後、 溶媒を留去し、 残渣に ト ルエ ンを加え共 沸させた。 残渣の半量に ク ロ 口ホルム 3 m 1 を加え、 3 . 5 — ジ ァ ミ ノ 一 2 _ ク ロ 口 ピ リ ジ ン 3 6 0 m gのエ タ ノ ー ル 3 m l 溶液を室 温で滴下し、 室温で 3 0分撹拌した。 反応液の溶媒を留去し、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り精製 し標記化合物 2 0 O m gを得た。
〔実施例 2 4 〕
ェチ ル 1 — ( 5 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 一 _3 ——ィ ル） 一 8 一—ク ロ ー 6 , 7 ジ フ ノレ オ 口 ォ キ _ 'ノ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボキ シ レ ー 卜 の合成
ェチ ル 3 — [ ( 5 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ル） ァ ミ ノ ] 一 2 — （ 3 — ク ロ 口 _ 2， 4， 5 — ト リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） ァ ク リ レ ー 卜 1 8 0 m gの N， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド 3 m l 溶 液へ、 炭酸カ リ ウ ム 5 7 m gを加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応 液を氷水中に注入 し、 酢酸ェチ ルを加え抽出 し有機層を分取 し、 硫 酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 固体を濾取し、 淡黄色粉 末の標記化合物 1 2 5 m g を得た。
融点 ： 2 3 3 — 2 3 6て
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 H z , 3 H ) 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z ，
2 H ) , 4 . 4 6 ( b r s ， 2 H ) 7 . 0 4 ( s , 1 H ) , 7 .
2 6 ( s， 1 H) , 7. 8 6 ( s , 1 H) , 8. 3 2 ( t J = 9 H z ,
1 H ) , 8 . 3 7 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 5 〕
1 一—（ 5 — ア ミ ノ ー— 6 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 一— 3 ィ ル） 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチノレ 1 — ( 5 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト 1 0 O m g に濃塩酸 3 m 1 をカロえ て 2時間還流した。 反応液を放冷後、 析出 した固体を濾取した。 固 体をエ タ ノ ー ルで洗い、 淡黄色粉末の標記化合物 8 6 m gを得た。 融点 ： 2 7 7 — 2 8 1 °C 1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7 . 3 7 ( s ， 1 H ) ， 7 . 8 6 ( s , 1 H ) , 8. 4 1 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 6〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 一 （ 5 — ァ ミ ノ 一 6 ー ク □ D ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ル） 一 8 _— ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 4 一 ォキ ソ — 1 , 4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
3—ア ミ ノ アゼチジン · 二塩酸塩 5 3 m g、 ト リ ェチルァ ミ ン 1 4 6 m g の ジ メ チ ルス ルホ キ シ K i m 1 溶液を 8 0 °Cで攪拌してい る 中に、 1 — ( 5 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン 一 3 _イ ノレ ） 一 8 _ ク ロ 口 一 6 ， 7 _ ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 8 0 m g を加え、 8 0 °Cで 1 時間携拌し た。 反応液 を放冷後、 ジェ チ ルェ 一 テ ルでデカ ン ト し、 残渣にエ タ ノ ー ルを加 えて固体を分散させ、 濾取 し固体をエ タ ノ ー ルで洗い乾燥し、 淡黄 色粉末の標記化合物 4 5 m g を得た。
融点 ： 2 8 0 て以上
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 7 8 (m, 1 H) , 4. 1 4 (m, 2 H) , 4. 6 4 (m, 2 Η) ， 6 . 0 4 ( b r , 2 H ) , 7 . 3 0 ( s , 1 H ) ， 7 . 7 5 ( s ， 1 H) , 7. 8 9 ( d , J = 1 4 H z , 1 H) , 8. 4 9 ( s， 1 H)
〔参考例 1 9〕
2， 4 ー ジ ク ロ 口 一 5 _ フ ルォ ロ ピ リ ミ ジ ン の合成
5 — フ ルォロ ウ ラ シ ル 2 5 . 3 gを五塩化り ん 7 2. 9 g と よ く 混合し、 徐々 に加熱して 1 3 0 °Cと し て 4 時間反応した。 （約 1 時 間で液化し、 急速に反応が進んだ。 ） 3 0 0 m 1 の氷水と 2 0 0 m 1 のク ロ 口ホ ルムを加え、 2 0分撹拌した。 不溶物をセラ イ トを通し て濾別 し、 濾液を分液した。 ク ロ 口ホルム層を、 5 %炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液で洗った後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥、 減圧下に濃縮 し褐色の油状物と して （低温では結晶化） 3 0 . 6 g の標記化合物 を得た。
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ; 8 . 4 9 ( s , 1 H )
〔参考例 2 0 〕
4 — ( t — ブチ ルァ ミ ノ ） 一 2 — ク ロ 口 - 5 — フ ルォ ロ ピ リ ミ ジ ン の合成
2 ， 4 — ジ ク ロ ロ _ 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ミ ジ ン 6 . 4 g 、 t — ブチ ルァ ミ ン 7 . O gを 2 0 m l の ァセ トニ ト リ ルに加えて、 5 0 てで 2 0分撹袢し た。 減圧下に濃縮し、 4 0 m 1 の蒸留水と 7 0 m 1 の ク ロ 口ホ ルムを加え分液 した。 ク ロ 口ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥、 減圧下に濃縮し、 析出 した淡黄色の結晶をジイ ソ プロ ピルエー テ ルに分散して濾取し、 4 . 1 g の標記化合物を得た。
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 5 1 ( s , 9 Η ) , 5 . 0 7 ( b r s , 1 H ) , 7 . 8 3 ( d ，
J = 3 H z , 1 H )
〔参考例 2 1 〕
2 — ペ ン ジ ノレア ミ ノ ー 4 — ( t — ブチ ノレア ミ ノ ） _ 5 — フ ノレォ ロ ピ リ ミ ジ ン の合成
4 _ ( t _ プチ ルァ ミ ノ ） 一 2 — ク ロ 口 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ミ ジ ン 1 . 8 g 、 ベ ン ジ ルァ ミ ン 4 . O g を 5 m l の N — メ チ ル ピ ロ リ ド ン に加えて、 1 4 0 °Cで 1 7 時間攬袢した。 3 0 0 m 1 の蒸留水 と 4 0 m 1 のクロ口ホルムを加え分液した。 クロ口ホルム層を 3 0 0 m 1 の蒸留水で二回洗っ た後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥、 減圧下に 濃縮し、 析出 した淡黄色の結晶を ジ ィ ソプロ ピルエー テ ルに分散 し て濾取し、 1 . 9 g の標記化合物を得た。
' H N M R ( C D C 1 3 ) (5 ;
1 . 4 0 ( s , 9 H ) , 4 . 5 4 ( d , J = 6 H ζ , 2 H ) , 4 . 7 1 ( b r s , 1 H ) , 5 . 0 6 ( b r s , 1 H ) , 7 . 3 3 ( m ,
5 H ) , 7 . 6 5 ( d , J = 3 H z ， 1 H )
〔参考例 2 2 ] 2 —ァ ミ ノ ( t ブチ ルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ミ ン ン の合成
2 — ペ ン ジ ノレア ミ ノ ー 4 — ( t ー ブチ ノレア ミ ノ ） 一 5 — フ ノレオ口 ピリ ミ ジ ン 1 . O O gを 2 1 5 m gの 1 0 %ノ、。 ラ ジ ウ ム炭素と と も に 8 m 1 の酢酸に加え、 6 0 °Cで 1 0 日間水素添加 した。 触媒を濾 別 したのち溶媒等を減圧下留去した。 1 O m 1 のエタ ノ ールを加え て減圧下に濃縮する操作を三回繰り返した後、 残渣をカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ 一 （ シ リ カ ゲ ノレ、 2 5 g、 溶出液 ； ク ロ 口 ホ ルム—ク ロ 口ホ ルム ： メ タ ノ ー ル = 2 0 0 ： 1 ) で分離し、 対応する フ ラ ク シ ヨ ンを集めて減圧下に濃縮し、 3 6 O m g の標記化合物を淡灰色固 体と して得た。
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1. 4 7 ( s , 9 Η) , 4. 9 2 ( b r s， 1 H) , 5. 5 7 ( b r s， 2 H ) , 7. 5 1 ( d， J - 3 Η ζ , 1 Η )
〔実施例 2 7〕
ェチ ル 1 — 「 4 — ( t ー ブチ ノレア ミ ノ ） 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ミ ジ ン ー 2 — ィ ル 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 - ジ フ ルォ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 ト の合成
2 1 0 m g の 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル 酢酸ェ チ ルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成 し た 3 — エ ト キ シ — 2 _ ( 3 — ク ロ 口 一 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルォ 口 べ ン ゾィ ノレ） ア ク リ ル酸 ェチ ルエ ステ ノレを溶か した ク ロ ロ ホ ノレム溶液 3 m 1 に 、 2 — ア ミ ノ 一 4 一 （ t — ブチルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ミ ジ ン 3 4 0 m g を加えた。 こ の溶液を減圧下に漢縮した。 残渣に、 5 5 O m gの無 水炭酸カ リ ウ ム と 2 m 1 の N， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ドを加え て 9 0 °Cで 1 時間 1 0分撹拌した。 放冷し、 3 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ム と 3 0 0 m 1の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ口ホルム層を、 3 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄した後、 無水硫酸マグネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下 に濃縮した。 残渣をカ ラ ム ク ロマ 卜グラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲル、 1 6 g、 溶出液 ； ク ロ 口ホ ルム ： メ タ ノ ー ル = 2 0 0 ： 1 ) で分離し、 対応 する フ ラ ク シ ョ ンを集めて減圧下に濃縮した。 残渣に 0. 5 m l の エ タ ノ ー ルを加えて放置し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ 口 ピルエ ー テ ルの順に洗って、 9 8 m gの標記化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 0 1 — 2 0 5 °C
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 3 8 ( t ， J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 4 3 ( s ， 9 H ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H ) ， 5 . 3 0 ( b r s ， 1 H ) ， 8. 0 2 ( d , J = 3 H z , 1 H) , 8. 2 4 ( t， J = 9 H z , 1 H) , 8. 9 0 ( s , 1 H )
〔実施例 2 8〕
1 一 （ 4 一 ア ミ ノ ー 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ミ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ 一 6 . 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 . 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ルボ ン酸の合成
ェチ ル 1 一 [ 4 — ( t — ブチ ノレア ミ ノ ） 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ミ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] — 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 _ ジ フ ノレオ 口 _ 4 一 ォ キ ソ — 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト 9 0 m gを 0. 4 m l の 4規定塩酸と l m l の酢酸の混液 （ 1 ： 1 , v Z v ) に加 えて、 3時間半撹拌加熱環流した。 放冷し、 析出物を濾取し、 エタ ノ ー ル， ジ イ ソプロ ピルエー テルの順に洗って 4 8 m gの標記化合 物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 4 2 - 2 4 6 °C
' H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
8. 0 4 ( b r s ， 2 H ) , 8. 3 3 ( d , J = 3 H z , 1 H ) ， 8. 3 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 9 . 0 2 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 9〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 — ( 4 — ア ミ ノ ー 5 一 フ ルォ ロ ピ リ ミ ジ ン 一— 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 4 ォキ ソ 1 ， 4 ー ジ ヒ—ド口 キ ノ リ ン 3 — カ ルボ ン の令成
1 — ( 4 — ァ ミ ノ 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ミ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 _ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン— 3—カルボン酸 2 5 m g、 3—ア ミ ノ アゼチジ ン二塩酸塩 20 m g、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 5 0 m gを 1 O O m g の N， N — ジ メ チ ルホ ルムア ミ ドに加え、 1 時間 9 0。Cで撹拌した。 0 . 2 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エタ ノ ール、 ジイ ソプロ ピル エー テルの順に洗っ て、 1 O m gの標記化合物を無色粉末と し て得 た。
融点 ： 2 6 9 - 2 7 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 7 3 (m, 1 H) , 4. 0 7 (m, 2 H) , 4. 6 7 (m, 2 H) , 7. 8 1 ( d , J = 1 5 H z , 1 H ) , 7. 9 5 ( b r s ， 1 H ) , 8. 2 9 ( d， J = 3 H z , 1 H ) 8. 8 3 ( s , 1 Η )
〔参考例 2 3〕
2 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン の合成
2 — ア ミ ノ ー 3 , 5 , 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 5 0 0 m gを、 8 0 0 m g の 2 8 % ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド / メ タ ノ ー ル溶液と と も に 1 m 1 の メ タ ノ ー ル に加え、 7 0 °Cで 3時間半撹拌した。 放冷した 後、 2 5 m l の ク ロ 口 ホ ル ムを加え、 5 m l の蒸留水で洗浄した。 ク ロ 口ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し、 標記化合物を得た。
〔実施例 3 0〕
ェチ ノレ — 8 — ク ロ 口 一— 1 一 _( 3 , —5 — ジ フ ルォ—口 一 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン 2 ィ ル） ——— 6， _ 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォキ ソ 一— 1 ,— 4 - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 の合成
0. 7 8 g の 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ノレオ 口 ベ ン ゾィ ル 酢酸ェチ ルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成 し た 3 — ェ 卜 キ シ — 2 ― ( 3 — ク ロ ロ ー 2， 4 , 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ル） ア タ リ ノレ酸 ェチ ルエ ス テ ルを溶か した ク ロ 口 ホ ルム溶液 3 m 1 に、 2 —ア ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ンを T L Cで反応を追 跡しながらア ミ ノ ア ク リ レー 卜体への変換が終了するまで加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 し 、 残渣に、 0. 8 0 gの無水炭酸力 リ ウ ム と 2 m 1 の N , N— ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 1 5 分撹拌 した。 放冷し、 3 0 m l の ク ロ 口ホ ルム と 3 0 0 m l の蒸留 水を加えて分液、 ついでク ロ ロホ ルム層を、 3 0 0 m 1 の蒸留水で 2回洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し放 置した。 析出物をエ タ ノ ールに分散して濾取、 エ タ ノ ールで洗って、 6 1 5 m g の標記化合物を淡褐色粉末と し て得た。
融点 ： 1 4 0 _ 1 4 3 °C
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) ， 3 . 9 9 ( s , 3 Η ) , 4 . 4 1 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7. 4 4 ( t , J = 8 H z， 1 Η) , 8. 3 3 ( d d , J = 8 Η ζ , 1 0 Η ζ ) , 8. 4 5 ( s , 1 Η ) 〔実施例 3 1 〕
8 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 3 ， 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — メ 卜 キ シ ピ リ ュ一 2 — ィ ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 — 4— ォ キ ソ 二 1 4 - ジ ヒ 卜'- 口 _ キ ノ リ ン — 3 _ カ ルボ ン酸の合成
ェチ 8 — ク ロ 口 一 1 — ( 3 , 5 — ジ フ ルオ ロ ー 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト 3 8 5 m gを l m l の 4規定塩酸と 1 m 1 の酢酸の混液に加えて、 3 0分間撹拌加熱環流 した。 2 m l の蒸留水を加えて放冷、 放置し析出物を濾取、 エタノ ー ル， ジ イ ソ プロ ピルエ ーテ ルの順に洗 っ て 2 9 7 m gの標記化合物 を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 0 5 — 2 1 0 て
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3 . 9 2 ( s , 3 Η ) , 8 . 3 9 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 9. 0 3 ( s , 1 H )
〔実施例 3 2〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 8 — ク ロ口一 1 — ( 3 , 5 — ジ フ ノレオロ ー 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合 成
8 — ク ロ 口 一 1 — ( 3 , 5 — ジ フ ルオ ロ ー 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン — 2 — ィ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 7 5 m g、 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩 酸塩 6 5 m g、 N— メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 1 5 O m g を 5 0 0 m gの ァ セ 卜 ニ 卜 リ ルに加え、 1 時間加熱還流した。 析出物を濾取、 ェ タ ノ 一 ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て 、 2 8 m g の標記化合物 を無色粉末と して得た。
融点 ： 1 7 1 — 1 7 5て
' H N M R ( de - D M S O ) δ ；
3. 7 0 (m， 1 H) ， 3. 9 1 ( s , 3 H ) , 4. 0 5 (m， 2 H ) ,
4. 6 6 ( m, 2 H ) ， 7 , 8 8 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8. 3 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) ， 8. 7 9 ( s , 1 H )
〔実施例 3 3〕
ェチ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 3， 5 — ジ フ ノレオ口 一 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） _ 6 — フ ルォ ロ 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト の合成
1 . 2 5 gの 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 5 — フ ノレオ 口 ニ コ チ ノ イ ノレ 酸 ェチルエス テルか ら常法に よ っ て作成 した 3 — ェ ト キ シ — 2 ― ( 2， 6 — ジ ク ロ 口 一 5 — フ ノレオ 口 ニ コ チ ノ ィ ノレ ） ア ク リ ル酸ェチ ルエ ス テ ルを溶か した ク ロ 口ホ ル ム の溶液 1 0 m 1 に、 粗製 2 — ア ミ ノ — 3， 5 — ジ フ ルォロ — 6 — メ トキ シ ピ リ ジ ンを T L C で反応を追跡 し な が ら ァ ミ ノ ア ク リ レ ー ト 体への変換が終了す る ま で加え た。 二 の溶液を減圧下に濃縮した。 こ れに、 2 . O gの無水炭酸カ リ ウ ム と 4 m 1 の N， N — ジ メ チ ルホ ル ム ア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 2 0分 撹拌した。 放冷し、 5 0 m 1 の ク ロ 口ホ ルム と 3 0 0 m 1 の蒸留水 を加えて分液、 ついでク ロ 口ホ ルム層を、 3 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後減圧下に濃縮した。 析出物をエ タ ノ ー ルに分散 して濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピル エー テ ルの順に洗って、 1 0 1 0 m gの標記化合物を淡褐色粉末と して得た。
融点 ： 2 0 8 — 2 1 2 て
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 2 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 0 4 ( s , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 5 0 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 8. 4 8 ( d , J = 7 H z ) , 8 . 6 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 3 4 〕
7 — ク ロ 口 一 1 一 （ 3 , _5 ー ジ フ ノレオ ロ ー 6 メ ト キ シ ピ リ ジ ン 一
2 - ィ ル） 6 フ ルォ ロ _— 4 — _ォキ ソ 一 1 , _4 ——ジ ヒ ド ロ _ー 1 ,
8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸の合成
ェチノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 _ ( 3 ， 5 — ジ フ ノレオ ロ ー 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 6 — フ ルオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 3 O O m gを 1 . 5 m l の 3規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 , v Z v ) に加えて、 1 時間撹拌加熱環流した。 2 m 1 の蒸留水を加えて 1 0分加熱環流 した後放冷 し、 析出物を濾取し、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テルの順に洗って 2 4 8 m gの標記化合物を淡褐色粉末と して得た。 融点 ： 2 2 0 - 2 2 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 9 7 ( s ， 3 H ) , 8 . 4 2 ( t , J = 9 H z ， 1 H ) , 8 . 7 6 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 9. 2 1 ( s ， 1 H )
〔実施例 3 5〕
7 - [_( 3 S ) 一 3 — ア ミ ノ ピ ロ リ —ジ ン 一 _1 ——ィ ノレ ]—一 1 3 , 5 — ジ フ ノレオ口 _ 6 — メ 卜 キ シ ピ リ ジ ン _ 2 — ィ ノレ ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 3 ， 5 — ジ フ ノレオ口 一 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン — 2 — ィ ノレ） 一 6 — フ ゾレオ口 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン ー 3 — カ ルボ ン酸 8 2 ：11 8 、 ( 3 S ) — 3 —ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 7 0 m g 、 ト リ ェチ ルア ミ ン 6 0 m gを 4 0 0 m g の N， N— ジ メ チ ルホ ル ムア ミ ドに加え、 8 0 °Cで 3 0分間加熱環流 した。 2. 5 m 1 のエタ ノ ールを加えて 5分加熱環流した後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ール、 ジ イ ソ プロ ピルエーテルの順に洗って、 1 0 2 m gの標記化合物を淡褐色粉末と し て得た。
融点 ： 2 3 1 — 2 3 3 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1. 6 5 (m, 1 H) , 1. 9 3 (m, 1 H) , 3. 9 5 ( s , 3 H) , 8. 0 2 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8. 3 5 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 9 4 ( s ， 1 H ) (一部の シ グナ ルは水の プロ ト ン と 重な って判別できていない）
〔実施例 3 6〕
7 - 「 （ 3 S , 4 S ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 — メ チル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] 一 1 — ( 3， 5 — ジ フ ノレオ ロ ー 6 — メ 卜 キ シ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 6 — フ ルオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸の合成
7 — ク ロ 口 一 1 一 （ 3 , 5 — ジ フ ノレオ口 一 6 — メ ト キ シ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 6 — フ ノレオ口 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 8 5 m g 、 ( 3 S , 4 S ) — 3 ー ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン二塩酸塩 7 0 m g、 ト リ ェチ ルァ ミ ン 1 5 0 m gを 5 0 0 m gの N , N— ジ メ チルホ ルム ア ミ ドにカ Π え、 8 0 °Cで 3 0分間加熱環流した。 2 . 5 m 1 の エ タ ノ ー ルを加 えて 5分加熱環流した後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ ィ ソプロ ピルエー テ ルの順に洗って、 1 0 5 m g の標記化合物を無色 粉末と して得た。
融点 ： 2 2 6 — 2 2 9 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) <5 ；
0. 9 4 ( b r d， J = 8 H ζ , 3 H ) , 2. 1 6 ( m， 1 H ) , 3. 9 5 ( s , 3 H ) , 8. 0 2 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8. 3 5 ( m , 1 H ) , 8. 9 5 ( s ， 1 H ) (一部のシ グナルは水の プロ ト ン と 重な っ て判別で き て いな い）
〔実施例 3 7 〕
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3， 5 _ ジ フ ソレオ 口 ピ リ ジ ン _ 2 — ィ ノレ ） 一 8 一 ブ ロ モ 一 6 . 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェ チル 8 — ブ ロ モ — 1 一 [ 6 — （ t — プチ ルァ ミ ノ ） 一 3， 5 — ジ フ ノレォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] 一 6， 7 _ ジ フ ノレオ 口 一 4 一 才 キ ソ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ ン レ ー ト 1. 3 8 g を 3 . 5 m l の 4規定塩酸と 3. 5 m l の酢酸の混液に加えて、 5 時間撹拌加熱環流した。 5 m 1 の蒸留水を加えた後放冷 し、 析出物 を濾取 し 、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て 1 . 1 0 gの標記化合物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 7 2 — 2 7 8 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6. 8 0 ( s , 2 H ) , 7 . 9 9 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 3 8 ( t , J - 9 H z , 1 H ) , 8. 9 3 ( s , 1 H )
〔実施例 3 8〕
1 一 （ 6—— ア ミ—ノ ー _ 3.—5 — _ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル） 一 _ 6 ,
7 8 ——ト―リ フ ルオ ロ ー 4 — ォキ―ソ 一 1—, —4—一 ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン
3 — カ ルボ ン酸の合成
ェ チ ノレ 1 一 [ 6 — ( t プチ ルァ ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] 一 6 7 , 8 — ト リ フ ルォ ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 2 3 5 m gを 0. 5 m l の 4 規定塩酸と 0. 5 m l の酢酸の混液に加えて、 7時間撹 拌加熱環流 した。 1 m 1 の蒸留水を加えた後放冷 し、 析出物を濾取 し、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエーテ ルの順に洗っ て 1 8 2 m g の標記化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 8 0 て以上
1 H N M R ( d6 - D S 0 ) δ ；
6. 8 1 ( b r s ， 2 H ) , 8. 0 4 ( t , J = 9 H z , 1 Η ) , 8. 2 3 ( m， 1 Η ) , 8 . 9 8 ( s , 1 H )
〔実施例 3 9 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ブ ロ モ ー 6 一 フ ル才 π — 4 一 才キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン — 3 — 力 ルボ ン酸の合成
1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ブ ロ モ ー 6 , 7 _ ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 1 0 5 m g、 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩 酸塩 7 0 m g、 N— メ チル ピ ロ リ ジ ン 1 5 0 m gを 3 0 0 m gの N, N— ジ メ チルホルムア ミ ドに加え、 1 時間 9 0 °Cで撹拌 した。 0 . 3 m l のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ール、 ジイ ソ プロ ピルェ一テルの順に洗っ て、 7 9 m gの標記化合物を無 色粉末と して得た。
融点 ： 2 5 8 — 2 6 4 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 7 3 Cm, 1 H) , 4. 0 6 (m， 2 H ) , 4. 6 9 (m, 2 Η ) , 6. 7 5 ( b r s , 2 Η ) ， 7. 8 9 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 7. 9 4 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 7 0 ( s , 1 Η )
〔実施例 4 0〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3， 5 - ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一— 2 — _ィ ル ）二 6 , 8 — ジ フ ルォ ロ 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸の合成
1 - ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 6， 7， 8 — ト リ フ ノレオ 口 一 4 — ォキ ソ _ 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン— 3— 力ルボン酸 9 0 m g、 3 —ア ミ ノ アゼチジ ン二塩酸塩 5 0 m g、 N _ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン l l O m gを 2 7 0 m gの N , N — ジ メ チ ル ホ ルムア ミ ドに加え、 1 時間 9 0てで撹拌した。 0. 3 m 1 の エ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジイ ソ プ ロ ピルエー テ ルの順に洗って、 7 0 m gの標記化合物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 5 6 — 2 6 0 °C (分解）
1 H N M R ( d - D M S 0 ) <5 ；
3. 7 6 (m, 1 H) , 3. 9 4 (m, 2 H ) , 4. 4 4 (m, 2 Η ) ,
6. 7 4 ( b r s , 2 Η ) , 7. 7 8 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) ,
7. 9 9 ( t , J = 9 H z , 1 Η ) , 8. 7 3 ( s ， 1 Η )
〔実施例 4 1 〕
1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 8 — プ ロ モ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 7 — （ 3 — メ チ ノレア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン 酸の合成
1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 3， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ブ ロ モ 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン _ 3 — 力 ノレボ ン酸 2 6 0 m g、 3 — メ チ ルア ミ ノ ア ゼチ ジ ンニ塩酸塩 1 3 0 m g、 N— メ チルピロ リ ジ ン 3 0 0 m gを 8 0 0 m g の N , N— ジ メ チルホルム ア ミ ドに加え、 1 時間 9 0 °Cで撹拌した。 0. 5 m l のエタ ノ ールを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エタ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエー テ ルの順に洗 っ て、 2 4 7 m g の標記化合 物を淡黄色粉末と し て得た。
融点 ： 2 3 8 — 2 4 5て （分解）
' H N M R ( d6— D M S O ) <5 ； 2 , 2 1 ( s , 3 H) , 3 - 4 6 (m, 1 H ) , 4. 1 2 (m, 2 H) ,
4 . 6 3 ( m , 2 H ) , 6. 7 5 ( b r s , 2 H ) , 7 . 8 8 ( d ,
J = 1 4 H z , 1 H ) , 7 . 9 4 ( t ' J = 9 H z , 1 Η ) , 8 .
7 0 ( s , 1 H )
〔実施例 4 2〕
7 一 [ 3 - (ェチ ルァ ミ ノ ） ァゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] 一 1 一 （ 6 - 了 ミ ノ 一 3 ， 5 — ジ フ ルォ α ' ピ リ ジ ン 一 2 一 ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー
6 一 フ ルオ ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸の合成
1 _ ( 6 — ァ ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 1 0 0 m g、 3 — （ェチ ルァ ミ ノ ） ァ ゼ チジ ン二塩酸塩 7 0 m g、 N _メ チルピロ リ ジ ン 1 5 0 m gを 3 1 0 m g の N , Ν— ジ メ チルホルムア ミ ドに加え、 1 5 分間 9 0 °Cで撹拌 し た。 1 m l のエ タ ノ ールを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て、 1 0 7 m g の標記化合 物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 4 1 - 2 4 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0. 9 8 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 2 . 4 9 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 3 . 5 5 ( m , 1 H ) ， 4 . 1 4 ( m , 2 Η ) ， 4 . 6 6 (m, 2 H) , 6. 7 6 (b r s , 2 H) 7. 8 6 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 H ) , 7 . 9 5 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 6 9 ( s , 1 Η ) 〔実施例 4 3〕
7 - 3 - ( ジ メ チノレア ミ ノ ） ァゼチ ジ ン 1 ー ィ ル 1 — 1 ( 6 一 ァ 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 ク □ □
—— 6 _— フ ノレオ 口 一 _ 4 — _ォ キ ソ 一 _1 ， _ 4 一 _ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 _3 力 ルポ ン酸の合成
1 一 （ 6 — ァ 3 , 5 — ジ フ ノレ才 ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 1 0 0 m g、 3 - ( ジ メ チ ノレア ミ ノ ） ァ ゼチ ジ ン二塩酸塩 1 0 0 m g、 N— メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 1 5 0 m gを 3 1 0 m gの N， N— ジ メ チ ルホ ノレム ア ミ ド に加え、 1 5分間 9 0 てで撹拌した。 1 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾 取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て、 8 7 m g の標記化合物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 8 3 — 2 8 7 °C (分解）
1 H N M R C d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 0 7 ( s , 6 Η) ， 3. 0 3 (m, 1 H) , 4. 2 4 ( m, 2 H) , 4. 5 5 (m， 2 H ) , 6. 7 7 ( b r s , 2 H ) , 7. 8 6 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 7. 9 5 ( t ， J = 9 H z , 1 H ) , 8. 7 0 ( s ， 1 H )
〔実施例 4 4〕
7 - 「 3 — （ア ミ ノ メ チ ル） ァゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル， 一 1 一 ( 6 - ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） — 8 - ク υ α - 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 _ カ ル ボ ン酸の合成
1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 _ 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 8 0 m g、 3 — （ア ミ ノ メ チル） ァゼチ ジ ン二塩酸塩 1 0 0m g、 N—メ チルピロ リ ジ ン 2 0 0 m gを 2 8 0 m g の N , N— ジ メ チルホ ルム ア ミ ド に加え、 2 5分間 9 0 てで撹拌 し た。 0 . 5 m l のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 ェ 夕 ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て、 4 2 m g の標記 化合物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 4 9 — 2 5 4 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2. 6 7 (m, 1 H) ， 2. 8 0 (m, 2 H ) , 4. 2 1 (m, 2 H) , 4. 4 9 ( m , 2 H ) , 6. 7 3 ( b r s , 2 H ) , 7. 8 0 ( d , J = 1 4 H z， 1 H ) , 7. 9 3 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8.
5 6 ( s , 1 H )
〔参考例 2 4 〕
4 — ア ミ ノ ー 3 — ク ロ 口 5 , 6 — 卜 リ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン の金 成
3 — ク ロ 口 一 2， 4， 5， 6 — テ ト ラ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 2 0. 5 g を 1 0 0 m 1 のァセ トニ ト リ ルに溶か し、 水冷、 撹拌 しな力 ら 2 5 %ア ン モニ ア水 3 0 m 1 を 3 回に分けて加えた。 そのま ま 3 0分撹 拌し た。 減圧下に濃縮した。 固形残渣に 2 0 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ム を加え、 5 0 m l の蒸留水で洗浄した。 ク ロ 口 ホ ル ム層を無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し、 析出物を濾取 し無色鳞片状 晶と して 1 6 . 6 g の標記化合物を得た。
〔参考例 2 5 〕
4 一 ブ ロ モ 一 3 — ク ロ 口 一 2 ， 5 , 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合 毖
4 — ア ミ ノ ー 3 — ク ロ 口 一 2 , 5 , 6 — ト リ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 9. 4 gを 4 5 m 1 の ァ セ ト ニ ト リ ルに溶か し、 4 5 °Cで撹拌しながら t 一 ブチ ルナ イ ト ラ イ ト 7 . 5 g を 2 5分かけて滴下 し た。 4 0分 加熱還流した後、 減圧下に濃縮した。 残渣 1 5 0 m 1 の ク ロ 口ホ ル ム と 1 0 0 m l の 2 N塩酸を加え分液した。 ク ロ口ホルム層を 2 0 m l の蒸留水で洗浄した。 ク 口 口 ホルム層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾 燥後減圧下に濃縮し、 淡黄色の油状物と し て 1 0 . 2 gの標記化合 物を得た。
〔参考例 2 6 〕
4 一 プ ロ モ ー 2 — （ t ー ブチ ノレア ミ ノ ） 一 5 — ク ロ ロ ー 3， 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
4 一 プロ モ ー 3 — ク ロ 口 一 2 , 5， 6 — ト リ フ ノレオ口 ピ リ ジ ン 1 0. 2 g と t — プチ ルァ ミ ン 1 0 . 5 gを 4 0 m l の ァ セ ト ニ ト リ ル に 加え、 1 時間加熱還流 したのち、 溶媒等を減圧下留去した。 残渣に 8 0 m l のク ロ 口ホルムを加え、 5 0 m l の蒸留水で洗浄した。 ク ロ ロホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し、 赤 橙色の油状物と して 1 2. 8 gの標記化合物を得た。
〔参考例 2 7 〕
2 - ( t - プチ ルァ ミ ノ ） 一 5 — ク ロ 口 — 3 - 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
4 一 ブ ロ モ 一 2 — （ t _プチ ルァ ミ ノ ） 一 5 — ク ロ ロ ー 3 ， 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 1 2 . 8 g と ト リ エチ ルァ ミ ン 2 . 5 gを 0. 5 7 gの 1 0 %ノぐ ラ ジ ウ ム炭素と と も に 3 0 m 1 の メ タ ノ ー ルに加 え、 5 0 °Cで 5 日間水素添加 した。 触媒を濾去したのち、 溶媒等を 減圧下留去した。 残渣に 8 0 m l の ク ロ 口ホ ルムを加え、 7 0 m l の蒸留水で洗浄した。 ク 口 口ホ ルム層を無水硫酸マグネシ ゥ ム で乾 燥後減圧下に濃縮し、 褐色の油状物と して 9. 3 gの標記化合物を 得た。
〔参考例 2 8〕
2 — ペ ン ジ ノレア ミ ノ 一 6 — （ t ー ブチノレア ミ ノ ） 一 3 — ク ロ 口 _ 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ンの合成
2 — （ t — プチ ルァ ミ ノ ） 一 5 — ク ロ ロ ー 3 , 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 6 . 8 g を 8. 0 gのベ ン ジ ルァ ミ ン と と も に 1 0 m l の N — メ チ ル ピ ロ リ ド ン に加え、 1 5 0 °Cで一昼夜撹拌した。 放冷した 後、 8 0 m l のク ロ口 ホ ルムを加え、 3 0 0 m l の蒸留水で 3回洗 浄し た。 ク ロ ロホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に 濃縮 した。 残渣をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （シ リ カゲル、 1 0 0 g、 溶出液 ； ク ロ 口ホ ルム ： n —へキサ ン = 1 ： 1 ) に付し、 淡褐色の 油状物と して約 7 . 0 gの粗製の標記化合物を得た。
〔参考例 2· 9 〕
2 — ァ ミ ノ _ 6 — （ t ー ブチ ルァ ミ ノ '、 一 3 — ク ロ ロ ー 5 — フ ノレ才 口 ピ リ ジ ン び 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( t — ブチ ノレア ミ ノ ） 一 5 — フ ル ォ ロ ピ リ ジ ン の合成
2 — べ ン ジ ルア ミ ノ ー 6 — ( t — プチ ルァ ミ ノ ） 一 3 — ク ロ 口 一 5 — フ ルォロ ピ リ ジ ン 3 . l gを 0 . 3 3 g の 1 0 %ノぐラ ジ ウ ム炭 素と と も に 1 8 m 1 の メ タ ノ 一ルと 1 . 4 g の濃塩酸の混液に加え、 3 0 °Cで 1 時間水素添加 した。 触媒を濾去したの ち 、 溶媒等を減圧 下留去した。 残渣に 5 0 m 1 のク ロ ロ ホ ノレムをカロえ、 1 0 m 1 の 6 %水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で洗浄した。 ク 口 口 ホ ルム層を無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮した。 残渣をカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ シ リ カ ゲル、 4 0 g、 溶出液 ； ク ロ ロ ホ ノレム ： n — へキ サ ン = 3 ： 1 — 1 ： 1 ) に付し、 淡褐色の油状物と して 2 — ァ ミ ノ — 6 — （ t — ブチ ノレア ミ ノ ） _ 3 — ク ロ 口 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 1 . 3 5 g、 褐色の油状物と し て 2 — ァ ミ ノ — 6 — ( t — プチルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 0 . 3 2 g を得た。
2 — ア ミ ノ ー 6 — （ t ー ブチノレア ミ ノ ） 一 3 _ ク ロ ロ ー 5 _ フ ルォ 口 ピ リ ジ ン
1 H N M R ( C D C 1 a ) 6 ；
1 . 4 4 ( s , 9 Η ) , 4. 3 2 ( b r s， 1 H ) , 4 . 3 7 ( b r s ， 1 H ) ， 7 . 0 2 ( d , J = 1 0 H z , 1 H )
2 — ア ミ ノ ー 6 _ ( t — プチ ルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン ' H N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
1 . 4 6 ( s , 9 Η) , 3. 9 9 ( b r s , 1 H ) , 4 . 3 0 ( b r s ， 1 H ) , 5 . 6 1 ( d d , J = 2 H z , 8 H z , 1 H ) ， 6 . 9 1 ( d d ， J = 8 H z , 1 1 H z , 1 H )
〔実施例 4 5 〕
ェチ ル 1 一 [ 6 — （ t _ プチ ルァ ミ ノ ) — _3 — 口—口 一 5 — フ ル ォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルす口 一 4_ 一 ォ キ ソ 一 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力ノレボキ シ レー トの合 成
0 . 8 4 g の 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5 — ト リ フ クレオ 口 ベ ン ゾィ ル 酢酸ェ チ ルエ ス テ ルか ら常法によ っ て作成した 3 —ェ トキシ — 2 - ( 3 — ク ロ 口 一 2 ， 4 ， 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ノレ ） ア ク リ ル酸 ェチ ルエ ス テ ルを溶か したク ロ 口 ホル ム溶液 3 m 1 に、 2 — ァ ミ ノ — 6 — ( t — ブチ ゾレア ミ ノ ） 一 3 — ク ロ 口 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 0. 6 5 g を加えた。 この溶液を減圧下に濃縮し、 黄色の固形残渣 を得た。 こ れに、 0. 7 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 3 m l の N , N - ジ メ チ ルホ ルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 2 5分撹拌した。 放冷し、 4 0 m l の ク ロ 口ホ ルム と 3 0 0 m l の蒸留水を加えて分液、 つい でク ロ 口ホ ルム層を、 3 0 0 m 1 の蒸留水で 2 回洗浄した後、 無水 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テルの順に洗 っ て 、 1 . 0 6 gの 標記化合物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ： 2 1 0 - 2 1 3 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 3 8 ( s , 9 H ) , 1 . 4 1 ( t , J = 7 H z 3 H ) , 4 . 4 1 ( q， J = 7 H z , 2 H ) , 4. 8 4 ( b r s 1 H ) , 7 . 3 2 ( d， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 3 2 ( d d J = 8 H z , 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 4 5 ( s , 1 H )
〔実施例 4 6 〕
1 一 ( 6 — ア ミ ノ ー 3 — ク ロ 口 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 一 ォキ ソ - 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチ ル 1 — [ 6 — ( t — ブチ ルァ ミ ノ ） 一 3 — ク ロ 口 _ 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] — 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボキシ レー ト 6 0 0 m g を 2 . 5 m l の 4規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) に加えて、 4 .
5時間撹拌加熱環流した。 2 m 1 の蒸留水を加えた後放冷し、 析出 物を濾取し、 エタ ノ ール、 ジイ ソプロ ピルエーテルの順に洗って 4 5 8 m g の標記化合物を淡黄色粉末と して得た。 融点 ： 2 8 0 °C以上
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7. 1 0 ( b r s , 2 H ) , 7. 9 9 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 4 0 ( t , J = 1 0 H z ， 1 H ) , 8 . 8 9 ( s , 1 H )
〔実施例 4 7〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 ー ク α π — 5 — フ ルォ ロ ピ リ ン 二 ' 一 2 一 ィ ル 〉 - 8 - ク α ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 4 ー ォキ ソ — 1 ， 4 - - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン 酸の合成
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 — ク ロ 口 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 0 0 m g 、 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ンニ塩酸塩 7 0 m g、 N— メ チル ピ ロ リ ジ ン 1 5 O m gを 3 0 0 m g の N , N — ジ メ チ ノレ ホ ルム ア ミ ド に加え、 3 0分間 9 0 °Cで攪拌 し た。 0 . 3 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 ェ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て 、 9 5 m g の標記 化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 6 8 — 2 7 0 °C (分解）
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
3. 7 1 (m, 1 H) , 4. 0 8 (m, 2 Η) 4. 6 7 (m, 2 H)
7. 0 4 ( b r s , 2 Η ) , 7. 8 7 ( d， J = 1 4 H z ， 1 H)
7. 9 4 ( d , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 6 2 ( s , 1 H )
〔実施例 4 8〕
1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 一 3 — ク ロ 口 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ 2 — ィ ル） 一 8 - ク α 口 6 — フ ルォ 7 一 ( 3 メ チ ルァ ノ ァゼ チ ン ン 一 1 一 ィ ル） 4 一 ォ キ ソ 1 4 一 ン ヒ ド 口 キ ノ リ ン 一 3 -力 ル ボ ン酸の合成
1 一 （ 6 — 了 ノ ー 3 - ク α D 一 5 フ ルォ ロ ピ リ ン ン ー 2 ィ ル） 一 8 — ク □ D 一 6 , 7 ン フ ルォ D 4 ー ォ キ ソ 1 ， 4 ン ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 1 0 3 m g、 3 — メ チルア ミ ノ ア ゼチジン二塩酸塩 8 5 mg、 N—メチルピロ リ ジン 1 5 0 m gを 3 0 0 mg の N , N— ジ メ チルホルムア ミ ドに加え、 3 0分間 8 5 °Cで撹拌し た。 0. 3 m l のエ タ ノ ールを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 ェ タ ノ 一ル、 ジ イ ソ プロ ピルエー テルの順に洗っ て、 9 8 m gの標記 化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 7 7 — 2 8 0 °C (分解）
1 H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ；
2. 2 0 ( s , 3 Η ) , 3. 4 5 (m, 1 H ) 4. 1 3 ( m, 2 H ) ,
4. 6 4 ( m , 2 H ) 7. 0 4 ( b r s , 2 H ) ， 7. 8 7 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) 7. 9 4 ( d， J : 1 0 H z , 1 H ) , 8. 6 2 ( s , 1 H )
〔実施例 4 9〕
ェチル 1 — [ 6 _ ( プチルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル] _ 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フルォロ 一 4 —すキソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レー 卜 の合成
0. 5 6 gの 3 _ ク ロ ロ ー 2， 4 , 5 — ト リ フ ノレオ 口ベ ン ゾィ ノレ 酢酸ェチルエス テルか ら常法に よ つ て合成した 3 —ェ 卜 キ シ 一 2 —
( 3 — ク 一 2， 4 , 5 — 卜 リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル ) ア ク リ ル酸 ェチルエステルを溶力、 した ク ロ ロホ ルム溶液 2 m 1 に、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( t — ブチルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 0. 4 2 g を 加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮し 、 黄色の固形残渣を得た。 こ れ に、 0. 6 gの無水炭酸カ リ ウ ムと 1 . 5 m 1 の N， N— ジ メ チ ル ホルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 2 0 分撹拌した。 放冷し、 4 0 m l の ク ロ 口 ホルム と 3 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついで ク □ D ホルム層を、 3 0 0 m 1 の蒸留水で 2回洗浄した後、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮し、 2 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えて放 置 した。 析出物を濾取、 エ タ ノ ール、 ジ イ ソ プロ ピルエーテルの I頃 に洗っ て、 0. 4 8 gの標記化合物を淡黄色粉末と して得た。 融点 ： 2 0 7 _ 2 1 0 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 3 7 ( s , 9 H ) , 1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 .
4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) ， 4 . 8 2 ( b r s , 1 H ) , 6 .
5 2 ( d d ， J = 3 H z , 8 H z ， 1 H ) , 7 . 2 5 ( d d , J = 8 H z , 1 0 H z , 1 H ) , 8. 3 1 ( d d , J = 8 H z , 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 6 1 ( s , 1 H )
〔実施例 5 0 〕
1 — — ( 6 一 Ύ ミ ノ - 5 - 7ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ
6 , _7 — _ジ フ」レオ 口 一 4 — _ォ キ ソ 一 _ 1 ， _4 ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カルボン酸の合成
ェ チノレ 1 一 [ 6 — ( t — プチ ルァ ミ ノ ） _ 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — カルボキ シ レー ト 4 5 0 m gを 2 m l の 4規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) に加えて、 3時間撹拌加熱環 流した。 1 m 1 の蒸留水を加えた後放冷し、 析出物を濾取 し、 エタ ノ ー ル、 ジ ィ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て 3 4 2 m gの標記化 合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 3 2 — 2 3 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
6. 8 7 ( b r s ， 2 H) , 6. 9 1 ( d d , J = 3 H z , 8 H z , 1 H ) , 7. 6 4 ( d d， J = 8 H z， 1 1 H z , 1 H ) , 8. 3 6 ( t , J - 9 H z , 1 H ) , 8. 7 7 ( s , 1 H )
〔実施例 5 1 〕
7 - ( 3 一 ア ミ ノ アゼチ ジ ジ 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 6 — ァ ノ
5 — フ ル才 ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 8 ク π □ 6 フ ノレオ ロ ー
4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 一 5 — フ ルォ ロ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ 一 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン— 3 _カルボン酸 5 5 m g、 3 —ア ミ ノ アゼチジ ン二塩酸塩 7 0 m g、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 8 0 m g を 2 7 0 m g の N， N — ジ メ チ ルホ ルムア ミ ドに加え、 1 5 分 9 0 °Cで撹拌 した。 0 . 3 m 1 のエタ ノ 一 ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピル エー テ ルの順に洗っ て、 6 2 m g の標記化合物を無色粉末と して得 た。
融点 ： 2 5 0 — 2 5 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 7 1 (m, 1 H) , 4. 0 5 (m， 2 Η) , 4. 6 7 (m, 2 Η) , 6 . 7 8 ( d d , J = 3 Η ζ , 8 Η ζ , 1 Η ) , 6 . 8 0 ( b r s ,
2 Η ) ， 7 . 6 0 ( d d， J = 8 Η ζ , Ι Ο Η ζ , 1 Η ) , 7 . 8 5 ( d , J - 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 6 0 ( s , 1 Η )
〔実施例 5 2〕
1 - ( 6 — ァ ミ ノ 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 7 — ( 3 — メ チノレア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ）
_ 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸の合成
1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 _ カ ルボ ン酸 1 0 l m g 、 3 — メ チ ルア ミ ノ アゼチ ジ ン 二塩 酸塩 8 5 m g 、 N — メ チル ピ ロ リ ジ ン 1 5 0 m g を 3 0 0 m g の N ,
N — ジメ チルホルムア ミ ドに加え、 3 0分間 8 5 てで撹拌 した。 0 .
3 m l のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ール、 ジ ィ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て、 8 2 m g の標記化合物を無 色粉末と して得た。
融点 ： 2 5 2 — 2 5 5 て （分解）
1 H N M R ( d6 _ D M S O ) δ ；
2. 2 1 ( s , 3 Η) , 3. 4 6 (m, 1 H ) , 4. 1 3 (m, 2 Η ) ，
4 . 6 2 C m , 2 H ) ， 6 . 7 8 ( m , 1 H ) , 6 . 8 1 ( b r s ， 2 H ) , 7 . 6 0 ( d d , J = 8 H z , 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 8 4 ( d , J - 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 6 0 ( s , 1 H ) 〔参考例 3 0 〕
N— （ 3 — ク ロ ロ ー 2 , 5， 6 — ト リ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 4 — ィ ノレ ) フ タ ルイ ミ ドの合成
3 — ク ロ ロ ー 2， 4， 5， 6 — テ ト ラ フ ノレォ ロ ピ リ ジ ン 1 8. 5 g を 2 0 . 5 gの フ タ ノレイ ミ ド カ リ ウ ム と と も に 4 0 m l の ジ ク ロ 口 メ タ ン と 2 0 rn 1 の N , N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ドの混液に加え、 4 0 °Cで一昼夜撹拌した。 4 0 m l の ク ロ口ホルムを加え、 5 0 0 m l の蒸留水で 2 回、 5 0 0 m l の 0. 5 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液で 1 回洗浄し た。 有機層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下に濃 縮した。 析出物をジイ ソプロ ピルエーテ ルに分散して濾取し、 3 2. 0 gの標記化合物を無色粉末と して得た。
〔参考例 3 1 〕
N— 「 2 — （ t — ブチノレア ミ ノ ） 一 5 — ク ロ 口 一 3 , 6_— ジ フ ルォ 口 ピ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ] フ タ ルイ ミ ドの合成
N — ( 3 — ク ロ ロ ー 2 , 5 , 6 — ト リ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 4 ー ィ ル） フ タ ル イ ミ ド 3 0. 0 g を 4 2. 2 g の t 一 プチ ルァ ミ ン と と も に 1 5 0 m 1 のァセ 卜 二 卜 リ ルに加え、 3 0分撹拌加熱還流した。 減圧下に濃縮し、 2 0 0 m l の ク ロ 口 ホルムを加え、 1 0 0 m l の 蒸留水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下 に濃縮し、 標記化合物を無色固形残渣と し て得た。
〔参考例 3 2 〕
N - ( 2 — ァ ミ ノ 一 5 — ク ロ 口 一 3 , 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） フ タ ルイ ミ ドの合成
N — [ 2 — ( t — プチルァ ミ ノ ） 一 5 — ク ロ ロ ー 3 , 6 — ジ フ ル ォ ロ ピ リ ジ ン 一 4 — ィ ノレ ] フ タ ノレイ ミ ドの全量を 8 0 m l の ト リ フ ルォ ロ酢酸に加え、 7 0てで 5時間半撹拌した。 减圧下に濃縮した。 析出物をク ロ 口ホ ルム に分散 して濾取し、 1 9. 5 g の標記化合物 を無色粉末と して得た。 〔参考例 3 3 〕
N— （ 2， 5 — ジ ク ロ ロ ー 3 ， 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） フ タ ルイ ミ ドの合成
N - ( 2 — ア ミ ノ ー 5 — ク ロ ロ ー 3 , 6 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） フ タ ルイ ミ ド 2 1 . 3 gを 1 4 . O g の塩化第二銅 と と もに 8 0 m 1 の ァ セ ト ニ 卜 リ ルに加え、 室温で撹拌 しなが ら t — ブ チルナ イ 卜 ラ イ ト 1 5 . 8 gを 3 0 m l の ァ セ ト ニ ト リ ルに溶か し て 1 0分かけて滴下 した。 6 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 減圧下に濃縮 し た。 残渣 5 0 0 m 1 の ク ロ ロ ホ ノレム と 2 5 0 m 1 の 2 N塩酸を加 え分液 した。 ク ロ 口 ホルム層を 5 0 m l の蒸留水で洗浄 した。 ク ロ 口 ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 した。 析 出物を ジイ ソ プロ ピルエー テルに分散 して濾取 し、 1 6 . 2 g の標 記化合物を無色粉末と して得た。
〔参考例 3 4 〕
4 ー ァ ミ ノ 一 2 ， 5 — ジ ク ロ 口 一 3 , 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合 成
N - ( 2 , 5 — ジ ク ロ ロ ー 3， 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） フ タ ルイ ミ ド 1 6 . 2 gを 2 0 m l の 2 5 %ア ン モニア水溶液 と と も に 1 0 0 m l の ク ロ ロ ホ ノレ ム と 4 0 m l の メ タ ノ ー ルの混液 に加え、 室温で 3 0分撹拌 した。 減圧下に濃縮し、 残渣に 1 5 0 m l の ク ロ 口 ホルムを加え、 2 0 m l の 1 5 %水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液、 ついで 1 0 m 1 の蒸留水で洗浄 し た。 ク ロ 口 ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下に濃縮 した。 析出物と し て 4 . 5 5 gの 標記化合物を無色粉末と し て得た。
〔参考例 3 5〕
4 — ア ミ ノ ー 2， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
4 一 ア ミ ノ ー 2， 5 — ジ ク ロ 口 一 3 , 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 4. 5 g と ト リ エチ ノレア ミ ン 4 . 5 g を 0 . 4 0 gの 1 0 %ノ、0 ラ ジ ウ ム 炭素と と も に 4 0 m 1 の メ タ ノ 一 ルに加え、 5 0 °Cで 1 2 日 間水素 添加 した。 触媒を濾去したの ち 、 溶媒等を減圧下留去した。 残渣に
1 0 0 m l の ク ロ 口 ホ ルムを加え、 1 0 m 1 の蒸留水で洗浄した。 ク ロ口ホルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮した。 残渣に ト リ エチルァ ミ ン 1 . 5 g、 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素 0. 3 5 g、 メ タ ノ ー ル 3 0 m 1 を加え、 5 0 てで 4 1 時間水素添加 した。 触媒 を濾去したのち、 溶媒等を減圧下留去した。 残渣に 1 0 O m 1 の ク ロ ロホ ルムを加え、 1 0 m 1 の蒸留水で洗浄した。 ク ロ 口 ホ ルム層 を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 した。 析出物と して 2. 6 7 g の標記化合物を無色固体と して得た。
〔参考例 3 6 〕
2 — べ ン ジ ルア ミ ノ 一 4 一 ア ミ ノ 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
4 一 ア ミ ノ ー 2 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 4 1 O m gを 9 3 0 m g のべ ン ジルア ミ ン と と も に 1 m 1 の N — メ チル ピ ロ リ ド ン に加え、 窒素雰囲気下 1 5 0 °Cで 3 日間反応した。 放冷 した後、 3 O m l の ク ロ 口 ホル ムを力 Πえ、 3 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄した。 ク ロ 口 ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮した。 残渣 を カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲ ル、 1 5 g、 溶出液 ； ク ロ 口 ホ ル 厶 ： メ タ ノ ー ル = 1 ： 0→ 5 0 ： 1 ) に付し、 無色固体と し て 4 0 0 m gの標記化合物を得た。
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
4 . 0 6 ( b r s , 2 H ) , 4 . 4 0 ( d , J = 6 Η ζ , 2 Η ) ， 4. 6 0 ( b r s , 1 Η ) , 5 . 6 9 ( d , J = 6 Η ζ , 1 Η ) , 7. 3 3 ( m , 5 Η ) , 7. 7 5 ( d , J = 3 Η ζ , 1 Η )
〔参考例 3 73
2 , 4 — ジア ミ ノ ー 5 — フルォロ ピ リ ジ ン塩酸塩の合成
2 —ベン ジルァ ミ ノ 一 4 ー ァ ミ ノ 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 3 5 0 m g を 5 O m g の 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素と と も に 4 0 O m g の濃塩酸を 加えた 4 m 1 の メ タ ノ 一ルに加え、 4 0 °Cで 2 日間水素添加 した。 触媒を漶去 したの ち 、 溶媒等を減圧下留去した。 残渣に 1 O m l の 蒸留水を加え、 減圧下に濃縮す る操作を 4 回、 1 0 m 1 のエ タ ノ ー ルを加え、 減圧下に濃縮する操作を 2回行った。 残渣と して 2 6 0 m g の標記化合物を黄橙色ペー ス 卜 と して得た。
〔参考例 3 8〕
ェチ ル 3 _ ( 4 ——了 ミ ノ 一 _ 5 — フ ノレオ 口—ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） ァ ノ 一 2 一 ( 3 - ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5 一 卜 フ ノレオ 口 べ ン ゾ ィ ル） ァ ク リ レ 一 卜 、 及びェチ ル 3 一 ( 2 一 ァ ノ ー 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） ア ミ ノ ー 2 一 ( 3 一 ク D □一 2， 4 ， 5 — 卜 リ フ ルォ 口 べ ン ゾィ ル） ァ ク リ レ ー ト の合成
0. 3 4 g の 3 — ク ロ ロ ー 2 ， 4 ， 5 — 卜 リ フ ノレオ 口 ベ ン ゾ ィ ル 酢酸ェチ ルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成 し た 3 — ェ 卜 キ シ — 2 - ( 3 — ク ロ 口 一 2， 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル） ァ ク リ ノレ酸 ェチ ルエ ス テ ルを溶か した ク ロ 口 ホ ルム溶液 1 . 2 m l に、 2 ， 4 ー ジ ァ ミ ノ — 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン塩酸塩 0 . 2 5 gを 0. 2 8 g の N— メ チル ピロ リ ジ ン と と も に加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 した。 残渣に 、 0. 5 2 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 0. 8 m l の N， N— ジ メ チ ルホ ルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 1 5 分撹拌 した。 放冷 し、 2 0 m 1 の ク ロ 口 ホルム と 1 0 O m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついで ク ロ ロ ホ ルム層を、 1 0 0 m 1 の蒸留水で洗浄 した後、 無水 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮 した。 残渣を カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲル、 1 4 g、 溶出液 ； ク ロ 口 ホ ルム ： メ タ ノ ー ル = 1 ： 0— 1 0 0 ： 1 ) に付 し、 主生成物を含有する フ ラ ク シ ョ ン を減圧下に濃縮 し た。 析出物をエ タ ノ ー ルに分散 して濾取、 ェタ ノ 一ノレ、 ジ イ ソ プロ ピルエーテルの順に洗っ て、 1 . 0 6 gの 標記混合物 （ N M Rでは約 1 ： 1 ) を淡褐色粉末と して得た。
〔実施例 5 3〕
ェチ ル 1 — ( 4 — ア ミ ノ ー 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2_— ィ ル） ― 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド キ ノ リ ン 一 3 _ カ ルボキ シ レ ー 卜 の合成 ェ チ ル 3 — （ 4 ー ァ ミ ノ 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ア ミ ノ ー 2 — ( 3 — ク ロ 口 一 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルォ 口べ ン ゾィ ル） ア タ リ レ ー ト お よ びェ チ ル 3 — ( 2 — ア ミ ノ ー 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 4 — ィ ノレ） ア ミ ノ ー 2 — ( 3 — ク ロ 口 一 2 ， 4 , 5 _ ト リ フ ルォ 口べ ン ゾィ ル） ァ ク リ レ ー ト の混合物 1 5 0 m gに、 2 3 0 m g の無水炭酸カ リ ウ ム と 4 5 0 m g の N， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド を加えて 1 0 0 °Cで 2 0分撹拌した。 放冷 し、 2 0 m l の ク ロ ロホ ル厶 と 1 0 O m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついで ク ロ口ホ ルム層を、 1 0 0 m 1 の蒸留水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後 減圧下に濃縮した。 残渣をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲル、 3. 2 g、 溶出液 ； ク ロ 口 ホ ルム ： メ タ ノ ー ル = 1 0 0 ： 1 ) に付 し、 主生成物を含有する フ ラ ク シ ョ ンを減圧下に澳縮 した。 黄色固 形残渣と して 3 5 m g の標記化合物を得た。
融点 ： 1 4 0 - 1 4 8 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 3 8 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 3 7 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 4 . 7 8 ( b r s , 2 Η ) , 6. 7 8 ( d , J = 6 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 1 1 ( d , J = 3 Η ζ , 1 Η ) , 8. 2 7 ( d d , J = 8 Η ζ , Ι Ο Η ζ , 1 Η ) , 8 . 5 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 5 4 〕
1 一 （ 4 一 ア ミ ノ ー 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェ チ ル 1 一 （ 4 ー ァ ミ ノ 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン _ 2 — ィ ル ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6， 7 — ジ フ ノレオロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト 3 5 m g を 4 0 O m gの 4 規定 塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) に加えて、 3 時間撹拌加熱環流した。 放冷し、 析出物を濾取し、 蒸留水、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソプロ ピルエー テルの順に洗って 3 1 m gの標記化合物を淡黄色粉末と して得た。 融点 ： 2 8 0 °C以上
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
6. 8 6 ( b r s , 2 H ) , 7 . 0 0 ( d , J = 7 H z ， 1 H ) , 8. 1 2 ( d， J = 3 H z , 1 H ) , 8 . 3 9 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 7 4 ( S , 1 H )
〔実施例 5 5〕
7 — ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 1 — ( 4 — ァ ミ ノ 一 5 一 フ ルォ ロ ピ リ ジ ン _ 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルォ ロ 一 4 ー ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 _ カ ルボ ン酸の合成
1 一 （ 4 ー ァ ミ ノ 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン _ 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン— 3 — カルボン酸 2 3 m g、 3 —ア ミ ノ アゼチジ ン二塩酸塩 2 0 m g、 N— メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 5 0 m g を 1 1 O m gの N , N — ジ メ チ ノレホ ルムア ミ ドに加え、 2 0分間 9 0 °Cで撹拌した。 5 0 0 m g のエタ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソプロ ピルエー テ ルの順に洗って、 2 3 m gの標記化合物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 8 0 °C以上
' H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ；
3. 7 5 (m, 1 H) , 4. 1 0 (m, 2 H) , 4. 6 6 (m, 2 H ) , 6. 7 7 ( b r s , 2 H ) , 6. 9 2 ( d , J = 7 H z , 1 H ) ， 7 - 8 6 ( d , J = 1 4 H z， 1 H ) , 8. 0 8 ( d， J = 3 H z ， 1 H ) , 8 . 5 7 ( s , 1 H )
〔参考例 3 9〕
メ チ ル 2 ， 6 — ジ ク ロ 口 一 5 — フ ノレオ ロ ニ コ チ ネ ： 卜 の合成
2 , 6 — ジ ク ロ ロ 一 5 — フ ノレオ 口 ニ コ チ ン酸 2 1 . O g、 ォ キザ リ ルク ロ リ ド 1 0 m 1 、 N， N— ジメ チルホルムア ミ ド 1 0滴を 6 0 m 1 の ジ ク ロ ロ メ タ ン に加え 、 室温で一昼夜撹袢し た。 溶媒 と過剰の試 薬を減圧下に留去 し 、 残渣を 5 0 m 1 のク ロ 口ホ ルム に溶解した。 こ れに 1 0 m 1 の メ タ ノ ー ルを滴下した。 室温で 6 0分撹拌した後、 1 5 g の無水炭酸カ リ ウ ムを加え、 さ ら に 3 0 分撹拌した。 反応液 に 1 5 0 m 1 のク ロ 口ホルム と 1 5 0 m 1 の蒸留水を加え分液した。 ク ロ口ホルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後減圧下に濃縮した。 無色油状残渣と して 2 6 . 6 g の粗製の標記化合物を得た。
〔参考例 4 0 〕
メ チ ル 6 — t — ブチ ルア ミ ノ ー 2 , 5 — ジ フ ルォ ロ ニ コ チ ネ ー ト の合成
上記で合成 し た メ チ ル 2 , 6 — ジ ク ロ 口 — 5 — フ ルォ ロ ニ コ チ ネ ー ト の 4 分の 3 ( 1 9 . 9 5 g ) フ ッ 化 カ リ ウ ム （ ス プ レ ー ド ラ イ ド） 1 4 . 5 g、 テ ト ラ メ チ ルア ン モ ニ ゥ ム ク ロ リ ド 1 . 6 g を 3 0 m 1 の ジ メ チ ルス ルホ キ シ ドに加え、 1 1 0 °Cで 2時間半撹袢 した。 放冷 し、 1 0 0 m l のク ロ 口 ホ ルムを加え、 1 1 の蒸留水で 2回、 1 1 の 1 %炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液で 1 回洗浄した。 ク ロ ロ ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後減圧下に濃縮した。 褐色油 状残渣と して粗製のメ チ ル 2， 5 , 6 — ト リ フ ルォ ロ ニ コ チ ネ ー 卜 を得た。 こ れを 6 0 m l の ァ セ ト ニ ト リ ルに溶力、 し 、 1 2 . 0 g の t _ ブチルア ミ ンを加えた。 減圧下に濃縮し、 残渣に 1 0 0 m l の ク ロ 口 ホ ルム と 6 0 m 1 の蒸留水を加え 分液 し た。 ク ロ 口 ホ ルム 層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮した。 析出物を n -へキサ ン に分散して濾取 し、 6 . 8 5 g の標記化合物を無色結晶 と して得た。
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1. 5 0 ( s , 9 Η ) , 3. 8 6 ( s , 3 H ) , 5. 0 4 ( b r s， 1 H ) ， 7. 7 1 ( d d， J = 7 H z , 1 1 H z , 1 H )
〔参考例 4 1 〕
メ チノレ 6 — t — ブチルア ミ ノ ー 5 — フ ルオ ロ ー 2 — ( 1 ， 1 ， 3 , 3 — テ ト ラ メ チ ルブチ ルァ ミ ノ ） ニ コ チ ネ ー ト の合成
メ チ ノレ 6 — t — ブチ ノレア ミ ノ ー 2， 5 — ジ フ ノレオ 口 ニ コ チ ネ 一 卜 2. 4 4 g、 1， 1 , 3 , 3 — テ ト ラ メ チルブチルァ ミ ン 4 . 0 g を 7 m 1 の N — メ チ ルピロ リ ド ン に加え、 1 4 0 °Cで 1 6時間撹袢 した。 放冷し、 5 O m l の ク ロ 口ホ ルムを加え、 3 0 0 m l の蒸留 水で 3 回洗浄した。 ク ロ 口ホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 後減圧下に濃縮した。 褐色油状残渣をカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （シ リ カ ゲル、 4 0 g、 溶出液 ； ク ロ 口 ホルム ： n — へキサ ン = 1 ： 1 ) に付し、 無色油状残渣と して 2 . 9 0 g の標記化合物を得た。
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
0. 9 6 ( s , 9 Η) , 1. 5 1 ( s , 9 H) , 1. 5 3 ( s , 6 H ) , 3. 7 6 ( s , 3 Η ) , 4. 8 7 ( b r s , 1 Η ) , 7. 5 2 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 3 8 ( b r s ， 1 Η )
〔参考例 4 2〕
2 — t — ブチノレア ミ ノ ー 3 — フ ルオ ロ ー 5 — メ チル _ 6 — （ 1 , 1 , 3， 3 — テ ト ラ メ チ ルブチ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン の合成
リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム ハ イ ド ラ イ ド 8 5 0 m gを 2 0 m l の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン に分散した。 水冷し撹袢し な力 ら 2 . 8 0 g の メ チ ル 6 — t — ブチ ノレア ミ ノ 一 5 — フ ノレオロ ー 2 — （ 1 , 1 , 3， 3 ー テ ト ラ メ チ ルブチ ルア ミ J ヽ ニ コ チ ネ ー ト を 3 0 m 1 の テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン に溶か して滴下した。 反応器を 5 0 °Cの油浴につけ 2時 間半撹拌した。 水冷し、 8 m 1 の酢酸ェ チ ルを滴下して、 1 時間撹 袢した。 ついで、 8 m l のエ タ ノ ールを滴下して、 1 時間撹拌した。 さ らに、 8 m 1 の蒸留水を滴下して、 ー晚撹拌した。 析出物を濾別 し、 濾液を減圧下に濃縮した。 残渣をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲル、 4 0 g、 溶出液 ； ク ロ 口 ホルム ： n — へキサ ン = 1 ： 1 ) に付し、 無色油状残渣と して 1 . 6 7 g の標記化合物を得た。
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
0. 9 9 ( s , 9 Η) , 1. 4 7 ( s , 9 H) , 1. 5 2 ( s， 6 H) , 1. 9 1 ( s , 3 Η ) , 3. 7 3 ( b r s , 1 Η ) , 4. 1 1 ( b r s， 1 Η ) ， 6 . 8 1 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) 〔参考例 4 3 ]
2， 6 — ジ ア ミ ノ 一 3 — フ ルオ ロ ー 5 — メ チ ル ピ リ ジ ン の合成
2 — t _プチ ルァ ミ ノ 一 3 — フ ノレオ ロ ー 5 — メ チ ル ー 6 — （ 1 , 1 , 3， 3—テ 卜 ラメ チルブチルァ ミ ノ ） ピリ ジ ン 3 4 0 mgを 8 0 0 mg の 卜 リ フ ルォロ酢酸に加え、 室温で 3 0 分放置 した。 減圧下に濃縮 し、 淡褐色の固形残渣と して粗製の 2 , 6 — ジ ァ ミ ノ ー 3 — フ ルォ ロ ー 5 — メ チ ル ピ リ ジ ン を得た。
〔実施例 5 6〕
ェチ ノレ 1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 5 — フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ル ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 才 キ ソ — 1 , 4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レー 卜 の合成
2 8 0 m g の 3 _ ク ロ ロ ー 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル 酢酸ェ チ ルエ ス テルか ら常法に よ っ て作成した 3 — ェ ト キ シ ー 2 — ( 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルォ 口 べ ン ゾィ ノレ） ァ ク リ ノレ酸 ェ チ ルエ ス テ ルを溶か したク ロ 口 ホ ルム溶液 1 m 1 に 、 上記の 2 , 6 — ジア ミ ノ ー 3 — フ ノレオ口 一 5 — メ チ ノレ ピ リ ジ ンの全量を、 2 m l の メ タ ノ ー ル、 4 m l の ク ロ 口 ホ ルム と と も に力 Πえ た。 4 0 分室温 に放置したのち、 減圧下に濃縮した。 残渣に、 6 0 0 m gの無水炭 酸カ リ ウ ム と 1 m 1 の N , N — ジ メ チル ホ ルム ア ミ ドを加え て 8 5 てで 1 5分撹拌した。 放冷し、 3 0 m l の ク ロ 口 ホルム と 3 0 0 m l の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ ロホ ルム層を 3 0 0 m 1 の蒸留 水で 2 回洗浄した。 ク ロ ロホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 後減圧下に濃縮した。 残渣に 0 . 5 m 1 のエタ ノ 一ルを加えて一晩 放置した。 析出物をエ タ ノ ー ルに分散して濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ ィ ソプロ ピルエー テ ルの順に洗って、 1 7 1 m g の標記混合物を無色 粉末と して得た。
融点 ： 1 9 8 - 2 0 2 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 2 . 0 2 ( s , 3 Η ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 4 . 7 1 ( b r s , 2 H ) ， 7 . 2 5 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 3 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 3 4 ( s , 1 H )
〔実施例 5 7 〕
1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 一 5 — フ ルオ ロ ー 3 — メ チノレ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ) — 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ルボ ン酸の合成
ェチ ル 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 5 _ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ル ピ リ ジ ン — 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — カルボキ シ レー ト 1 6 0 m gを 8 0 0 m g の 4規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) に加えて 、 3 0 分撹拌加熱環 流した。 0. 5 m 1 の蒸留水を加えて放冷し、 析出物を濾取し、 ェ タ ノ 一 ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て 1 4 5 m gの標記 化合物を淡褐色粉末と し て得た。
融点 ： 2 7 9 _ 2 8 4 °C (分解）
' H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
1 . 9 4 ( s ， 3 H ) , 6. 6 2 ( b r s , 2 Η ) ， 7. 5 7 ( d， J = 1 1 H z , 1 H ) , 8. 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 7 2 ( s , 1 H )
〔実施例 5 8 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ） 一 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 5 — フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ノレ ピ リ ジ ン — 2 一 ィ ル） 一 8 _ ク ロ 口 _ 6 _ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン 酸の合成
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 5 — フ ノレオ ロ ー 3 — メ チ ノレ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 一 4 _ ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 8 0 m g、 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 二塩酸塩 6 0 m g、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 1 2 0 m g を 2 5 0 m g の N， N— ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド に加え、 8 5 °Cで 4 5分間撹拌 し た。 0. 5 m l のエ タ ノ ー ルを加え た後放冷 し、 析出物を滤取、 ェ タ ノ 一 ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て 、 7 2 m g の標記 化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 5 6 - 2 5 8 て （分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1. 9 0 ( s , 3 Η ) , 3. 6 9 (m, 1 H ) 4. 0 3 (m, 2 H) ,
4. 6 6 ( m , 2 H ) 6. 5 7 ( b r s , 2 H ) , 7. 5 2 ( d， J = 1 1 H z , 1 H ) 7. 8 7 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8. 4 7 ( s ， 1 H )
〔実施例 5 9〕
7 — 13 - ( メ チ ルァ ミ ノ ） ァ ゼチ ジ 1 ー ィ ノレ Ί 一 1 一 （ 6 ァ ミ ノ 一 5 — フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ノレ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） - 8_- ク ロ ロ 一 6 — フ ルォ 口 一— 4 „ォ キ ソ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3
- 力 ルボ ン酸の合成
1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 一 5 — フ ノレオ ロ ー 3 — メ チ ゾレ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 2 5 m g 、 3 — （ メ チ ルァ ミ ノ ） ァゼチジ ン二塩酸塩 2 5 m g、 N— メ チルピロ リ ジ ン 7 0 m gを 9 0 m g の N， N — ジ メ チ ルホルム ア ミ ドに加え、 8 5 °Cで 4 5分間撹拌 し た。 0. 2 m l のエ タ ノ ー ルを加え た後放冷 し、 析出物を濾取、 ェ 夕 ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエー テ ルの順に洗っ て 、 2 0 m gの標記 化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 5 1 - 2 5 3て （分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1. 9 0 ( s , 3 Η) , 2. 2 0 ( s , 1 Η) , 3 4 4 I m, 1 H ) ,
4. 1 2 (m, 2 Η ) ， 4. 6 3 ( m , 2 Η ) , 6. 5 7 ( b r s ,
2 Η ) , 7 . 5 2 ( d , J = l l H z ， 1 Η ) 7 . 8 6 ( d , J
= 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8. 4 7 ( s , 1 Η )
〔参考例 4 4 ] 6 — t — ブチ ルア ミ ク ロ 口 一 3 — シ ァ ノ 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
2， 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — シ ァ ノ 一 5 ー フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 7. 6 g のァセ 卜 二 ト リ ル溶液 4 0 m l に t _ プチルァ ミ ン 8 . 8 gを加え て、 室温で一晩撹拌した。 反応液の溶媒を留去した。 残渣に塩化メ チ レ ン 、 水を加えて分液 し、 有機層を硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去し 6 g の標記化合物を淡黄色粉末と し て得た。
融点 ： 8 4 _ 8 5 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 5 0 ( s， 9 H ) , 5. 1 5 ( b r 1 H ) 7. 2 5 ( d , J = 1 1 H z , 1 H )
〔参考例 4 5〕
2 — べ ン ジ ノレア ミ ノ 一 6 _ t — ブチルア ミ ノ ー 3 シ ァ ノ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
6 — t 一 ブチ ゾレア ミ ノ 一 2 — ク ロ 口 — 3 — シ ァ ノ 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 6 gの N— メ チル ピ ロ リ ド ン 4 0 m 1 溶液にベ ン ジ ルア ミ ン 6 . 3 gを加え、 窒素置換下で 1 6 0 °Cで 3時間撹袢し た。 反応 液を放冷後、 ク ロ 口ホ ルム、 水を加えて分液 し、 有機層を硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 溶媒を留去し残渣から析出 した結晶を濾取 し、 標記化合物 2 gを淡黄色粉末得と して得た。
性状 ：
融点 ： 1 3 8 — 1 4 0 °C
' H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 3 8 ( s ， 9 H ) , 4 . 6 3 ( d J = 6 H z , 2 H ) , 4 . 8 7 ( b r s , 1 H ) , 5. 2 5 ( b r s , 1 H ) , 7. 3 1 ( s , 5 H )
〔参考例 4 6〕
2 — ァ ミ ノ 一 6 — t _プチ ルァ ミ ノ ー シ ァ ノ 一 5 — フ ノレォ ロ ピ リ ジ ン の合成 2 — ベ ン ジ ルア ミ ノ 一 6 — t — ブチ ルア ミ ノ 一 3 — シ ァ ノ ー 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 5 0 0 m g に酢酸 3 m l ， エ タ ノ ー ル 0. 5 m l を加え、 パ ラ ジ ウ ムブラ ッ ク を ミ ク ロ ス パー テ ルで 1 0杯加え、 水 素置換下 6 0 °Cで 2 日間撹拌した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を 濾去し、 濾液の溶媒を留去した。 残渣にク ロ 口 ホル ムを加え、 炭酸 水素ナ ト リ ウ ム水溶液で洗浄し、 有機層を分取 し、 硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後、 溶媒を留去し、 粗製で約 3 0 O m gの標記化合物を得 た。
〔実施例 6 0〕
ェ チ ル 1 一 （ 6 — t — ブチ ノレア ミ ノ - 3 — シ ァ ノ - 5 - フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6， 7—― ジ フ ルォ ロ 一 1 ,— 4. — ジ ヒ ドロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレボ キ シ レ ー ト の合成
3 — エ ト キ ン 一 2 — （ 3 — ク ロ 口 一 2， 4 ， 5 — 卜 リ フ ノレオ 口 べ ン ゾィ ル） ァ ク リ ノレ酸ェチルエス テル 4 2 0 m gのエ タ ノ ー ル 2 m 1 溶液に未精製の 2 — ァ ミ ノ — 6 — t — ブチ ルア ミ ノ ー 3 — シ ァ ノ — 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 3 0 O m g のエ タ ノ ー ノレ 2 m 1 溶液を室温で 滴下し、 一晩攪拌した。 反応液の溶媒を留去し、 残渣の N， N — ジ メ チ ルホ ル ムア ミ ド 3 m 1 に 、 炭酸カ リ ウ ム 2 1 0 m gを加え室温 で 9 0分間 8 0 °Cで 2時間攪拌 した。 反応液に水、 酢酸ェチ ルを加 え抽出 し有機層を分取 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 し、 残渣をェタ ノ 一ルで濾取 し、 ジェチルェ一テルで洗い、 2 8 0 m g の標記化合物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ： 2 4 5 °C以上 （分解）
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 3 9 ( s , 9 H ) , 1 . 4 1 ( t , J - 7 H ζ , 3 H ) , 4 . 4 1 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 3 9 ( b r s ， 1 H ) , 7 . 4 3 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 3 2 ( t， J = 9 H z， 1 H ) , 8. 5 3 ( s， 1 H )
〔実施例 6 1 〕 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 — シ ァ ノ 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン _ 2 — ィ ノレ ） — 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ _ 4 ー ォ キ ソ キ ノ ロ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェ チル 1 — ( 6 — t — ブチ ルア ミ ノ ー 3 — シ ァ ノ 一 5 — フ ルォ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 _ 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソキノ ロ ン 一 3 — カルボキ シ レー ト 2 8 0 m g に 1 2規定塩酸 3 m 1 を加えて、 6 時間加熱還流した。 反応液を放 冷後、 析出 した固体を濾取 し、 エタ ノ ール続いて ジェチルエー テ ル で洗い、 1 2 0 m gの標記化合物を淡黄色粉末と し て得た。
融点 ： 2 7 7 °C以上 （分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
8. 0 0 ( b r s , 2 H ) , 8. 2 1 ( d， J - 1 1 H z , 1 H ) , 8. 4 0 ( t , J - 9 H z , 1 H ) , 9 . 0 5 ( s ， 1 H )
〔実施例 6 2〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 _1 一 ィ ル） 一 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー- 3 — シ ァ ノ - - 5 一 フ ルォ ロ ピ リ ン ン 一 2 -ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ 一 6 — フ ルオ ロ - - 1 ， 4 ー ジ ヒ ド α 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 一 力 ルボ ン酸 の合成
3—ア ミ ノ アゼチジン · 二塩酸塩 4 0 m g、 ト リ ェチルァ ミ ン 8 0 m g、 N， N — ジ メ チ ルホ ル ム ア ミ ド 3 0 0 m g溶液を 9 0 てで攪拌して い る 中に、 1 _ ( 6 — ア ミ ノ ー 3 — シ ァ ノ ー 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン — 2 —ィ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6， 7 — ジ フ ルォ ロ _ 1 ， 4 _ ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 5 O m g を加え、 9 0 °C で 1 0分間攪拌した。 反応液にエ タ ノ ー ル 1 m 1 を加えて、 析出 し た固体を濾取、 乾燥し、 3 6 m gの標記化合物を淡黄色粉末と し て 得た。
融点 ： 2 9 0 °C以上
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
4. 0 9 (m， 1 H) , 4. 4 8 (m, 2 Η) , 4. 7 9 (m, 2 Η ) , 7. 9 0 — 8. 0 6 ( m， 3 H ) , 8. 1 6 ( d， J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 3 3 ( b r s ， 2 H ) , 8. 8 5 ( s , 1 H )
〔実施例 6 3 〕
ェチ ル 1 一 [ 6 — ( t — プチ ルァ ミ ノ ） _ 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル ー 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 4 _ ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ノレ ボキ シ レ 一 卜 の合成
ェチ ル 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ルベ ン ゾ ィ ルァ セ テー ト 3. 4 g に無水酢酸 3 . 2 g、 オル ト蟻酸 ト リ ェチル 2. 3 g を加え 4 時間加熱還流後、 溶媒を留去し、 残渣に ト ルエ ンを加え共 沸させた。 残渣にエ タ ノ ー ル 5 m 1 を加え、 0てで、 2 — ァ ミ ノ — 6 — （ t ー ブチ ノレア ミ ノ ） 一 3 ， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 2 . 7 g をエ タ ノ ー ル 2 0 m 1 に溶解させた も のを滴下し、 室温で 2 0分間 撹拌した。 反応液の溶媒を留去して、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に付し酢酸ェチル ： へキサ ン、 1 ： 8の溶出部よ り 4. 6 g の油状の ェチル 2 — ( 2 ， 4 . 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ルベ ン ゾィ ノレ） 一 3 — [ 6 — ( t — ブチルァ ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ルォ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] ア ミ ノ ア ク り レー ト を得た。
得られたェチ ル 2 — ( 2 , 4 , 5 — ト リ フ ル ォ ロ 一 3 _ メ チ ル ベ ン ゾ ィ ノレ） 一 3 — [ 6 — ( t — プチ ル ァ ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ル ォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] ア ミ ノ ア ク リ レ 一 ト 4 . 6 gの ジ メ チ ル ホルムア ミ ド 1 0 m l 溶液へ、 炭酸カ リ ウ ム 1 . 3 5 gを加え、 1 0 0 。 Cで 5 0 分間攬拌した。 反応液に、 水、 酢酸ェ チ ルを加え抽出 し 有機層を分取し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣 をエ タ ノ ー ルで濾取し、 ジ ェチ ルェ 一 テ ルで洗い、 2 . 6 g の標記 化合物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ： 2 0 7 — 2 1 1 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 4 - 1 . 4 8 ( m, 1 2 H ) , 1 . 8 2 ( d , J = 3 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 4 . 7 5 ( b r s ， 1 H ) , 7 . 2 3 ( t J = 9 H z ， 1 H ) 8 . 2 2 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 5 0 ( s ， 1 H )
〔実施例 6 4 ]
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ 一 2 — ィ ル ）
7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チノレ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン— 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチル 1 — [ 6 — ( t — プチ ルァ ミ ノ ） 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 _ィ ル ] — 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 _ 力 ノレボキ シ レ ー ト 2. 5 g に 1 2規定塩酸 1 0 m 1 を加えて、 一晩加熱還流した。 反応液を放 冷後、 析出 した固体を濾取し、 エ タ ノ ー ル続いて ジ ェ チ ルエー テ ル で洗い、 1 . 7 g の標記化合物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ： 2 7 4 _ 2 7 7 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 8 4 ( s， 3 H ) , 6. 9 1 ( b r s , 2 H ) , 8. 0 3 ( t ， J = 9 H z , 1 H) , 8. 2 5 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 9 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 6 5 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 3.
一 ジ フ リレオ 口 ピ リ -：^ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 6 — フ ルォ ロ 一 8 — メ チ ル — 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボ ン酸の合成
3 — メ チ ルア ミ ノ アゼチ ジ ン ' 二塩酸塩 7 0 m g、 1 ， 8 — ジ ァ ザビシ ク ロ [ 5 , 4， 0 ] ゥ ンデセ ン 2 0 0 m g、 ピ リ ジ ン 3 0 0 m g 溶液を 1 0 0 °Cで攪拌 している中に、 1 — ( 6 — ァ ミ ノ — 3， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ル一 1， 4 — ジ ヒ ドロ 一 4 —ォキソキノ リ ン 一 3 — カルボ ン酸 1 1 O m g を加え、 1 0 0 °Cで 6分間攪拌した。 反応液の溶媒を留去し、 残渣 に酢酸 1 滴、 エ タ ノ ー ル 3 m 1 を加熱しなが ら加え放置し、 析出 し た固体を濾取、 乾燥し、 1 3 m g の淡黄色粉末と して標記化合物を 得た。
融点 ： 2 8 0 °C以上
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ
1 6 0 ( s， 3 H) , 3 . 7 7 (m, 2 H) , 3. 9 3 (m， 1 H ) ，
4 4 6 ( m， 2 H ) , 6. 8 6 ( b r s , 2 H ) 7. 7 5 ( d ,
J 1 3 H z ， 1 H ) 7 . 9 5 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 .
7 0 ( s , 1 H )
〔実施例 6 6〕
1 ( 6 — ア ミ ノ ー 3 5 — ジ フ ノレ 才 ロ ピ リ ジ ン 2 — ィ ノレ ） 一 6 フ ル ォ 口 一 8 — メ チ ル 一 7 — （ 3 — メ チ ル ア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン — 1 ル ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ 口 ン — 3 — 力 ル ボ ン 酸の合成
1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 ， 5 _ ジ フ ノレ オ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — イ ソレ ） 一 6， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 8 — メ チ ル 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 1 8 0 m g、 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン · 二塩酸塩 1 1 O m gを用いたほかは実施例 6 5 と同様に して標 記化合物を 2 O m gの淡黄色粉末と し て得た。
融点 ： 2 2 9 て以上
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1. 6 3 ( s , 3 Η ) ， 2. 2 1 ( s , 3 H ) , 3. 8 7 (m, 1 H ) ,
4. 0 2 ( m， 1 H ) 4. 4 3 ( m， 2 H ) ， 6. 8 6 ( b r s ,
2 H ) , 7. 7 5 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 7 . 9 7 ( t ， J
= 1 0 H z , 1 H ) 8. 7 1 ( s ， 1 H )
〔実施例 6 7 〕
7 - （ 3 _ア ミ ノ ー 3 — メ チ ル ァ ゼ チ ジ ン — 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 ( 6
— ア ミ ノ ー 3 ， 5 — シ フ ル ォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 6 フ ル ォ 口 一 8 — メ チ ノレ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ ロ ン 3 - 力 ル ボ ン酸の合成
1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 3 ， 5 — ジ フ ル 才 ロ ピ リ ジ ン ー 2 — ィ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ルォ ロ 一 8 — メ チ ル 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ _ 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力ノレボ ン酸 1 8 0 m g 、 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チノレ ア ゼチジ ン ' 二塩酸塩 1 1 0 m gを用いたほかは実施例 6 5 と同様に して淡黄色粉末と して 6 O m gの標記化合物を得た。
融点 ： 2 3 5 °C以上
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 3 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 6 2 ( s， 3 H ) 3. 8 7 (m, 1 H) ,
4 . 0 8 ( m , 3 H ) 6 . 8 5 ( b r s , 2 H ) ， 7 . 7 4 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) 7 . 9 6 ( t , J 二 1 0 H z ， 1 H ) , 8 . 7 0 ( s , 1 H )
〔実施例 6 8 ]
1 6 — ァ ミ ノ 一 3 5 __ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一— 2 — ィ ノレ） 6
8 — ジ フ ノレオ 口 一 7 — ( 3 — メ チ ルア ミ ノ Τゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ル ) — 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
1 - ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 6 , 7 , 8 — ト リ フ オ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸 6 5 m g 、 3 — メ チ ルア ミ ノ アゼチ ジ ン 二塩酸 塩 4 5 m g 、 N — メ チ ノレ ピロ リ ジ ン l O O m g を 2 0 0 m g の N , N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ドにエ タ ノ ー ル 3滴と と も に加え、 8 5 °C で 3 0分間撹拌した。 0 . 2 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソプロ ピルエーテルの順に洗って、 5 2 m g の標記化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 6 2 — 2 6 8 °C (分解）
1 H N M R C d6 - D M S 0 δ ；
2. 1 9 ( s， 3 H) , 3. 5 2 (m, 1 Η) , 4. 0 1 (m, 2 Η ) , 4 . 4 4 ( m , 2 Η 6 . 7 5 ( b r s , 2 Η 7 . 7 7 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 9 9 ( t , J = 9 H z , 1 Η 8 . 7 4 ( s , 1 Η )
〔実施例 6 9 1 - ( 6 一 ァ ミ ノ 一 3， 5 ジ フ レオ o ピ リ ジ ン 一 2 - ィ ノレ） 一 8 ブ 口 モ 一 6 一 フ ルオ ロ ー 7 - ( 3 - ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 4 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド Π キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 の合成
1 — ( 6 — ァ ミ ノ _ 3 ， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — プ ロ モ ー 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォキ ソ _ 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 1 0 m g 、 3 — ヒ ド ロ キ シ ァゼチ ジ ン 塩酸塩 5 0 m g、 N — メ チ ル ピ ロ り ジ ン 1 0 O m g を 2 7 O m gの N , N— ジ メ チルホ ルムア ミ ドにエ タ ノ ール 3滴と と も に加え、 8 5 てで 2 5分間撹拌した。 0. 5 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ール、 ジ イ ソ プロ ピルエー テルの順に洗っ て、 1 0 1 m g の標記化合物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ： 2 1 5 — 2 2 0。C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
4. 0 6 ( m, 2 H ) , 4. 5 1 ( m , 3 Η ) , 5. 7 5 ( b r s , 1 Η ) , 6 . 7 6 ( b r s , 2 Η ) , 7. 7 9 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 9 9 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 7 5 ( s , 1 Η ) 〔実施例 7 0 〕
1 一 ( 6 — ア ミ ノ ニ3 ,— 5 __ジ フ ノレオ α ピ リ ジ ン 一 2 - ィ ル ） - 8 一 ク ロ Π 6 フ ノレオ ロ ー 7 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン 一 1 ― ィ ル） 一 4 ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸 の合成
1 一 ( 6 ァ ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一
8 - ク □ □ 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 4 — ォキ ソ — 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 3 カ ルボ ン酸 2 . 0 0 g 、 3 - ヒ ド ロ キ シ ァゼチ ジ ン 塩酸塩 1 0 0 g 、 N — メ チ ル ビ π リ ジ ン 2 . 0 0 g を 3 . 5 gの
Ν , Ν - ジ メ チ ルホ ルム ァ ミ ド に ェ タ ノ 一 ノレ 0 . 2 m 1 と と も に加 え、 8 5 °Cで 1 0 分間撹拌した。 減圧下に溶媒等を留去 した。 残渣 に 1 0 m 1 のェ夕 ノ ールを加え、 1 0分間加熱還流 した後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ール、 ジ イ ソ プロ ピルエー テルの順に洗っ て、
2. 1 0 g の標記化合物を淡黄色粉末と し て得た。
融点 ： 2 3 5 — 2 3 8 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
4. 1 8 (m, 2 H ) , 4. 4 8 (m, 1 H ) , 4. 7 2 ( m, 2 H ) , 5 . 7 4 ( d , J = 6 H z , 1 H ) , 6. 7 6 ( b r s , 2 H ) ， 7. 8 6 ( d , J - 1 4 H z , 1 H ) , 7. 9 5 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 7 0 ( s , 1 H )
〔実施例 7 1 〕
1 - ( 6 — ア ミ ノ ー 3， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 6 , 8 — ジ フ ルォ 口 一 7 — （ 3 — ヒ ド 口 キ シ ァゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
1 - ( 6 — ァ ミ ノ 一 3， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 6， 7 , 8 _ ト リ フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 1 2 5 m g、 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン塩酸塩 6 0 m g 、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 1 2 0 m gを 2 8 0 m gの N， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ドに エ タ ノ ー ル 3 滴と と も に力 Πえ 、 8 5 °Cで 1 0分間撹拌した。 ◦ . 8 m 1 の エ タ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析 出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て 、 9 O m gの標記化合物を淡黄色粉末と し て得た。
融点 ： 2 6 9 — 2 7 2 °C
1 H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
4. 0 6 ( m, 2 H ) , 4 . 5 1 ( m , 3 H ) , 5. 7 5 ( b r s 、 1 H ) , 6. 7 6 ( b r s , 2 H ) , 7. 7 9 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 7. 9 9 ( t ， J = 9 H z , 1 H ) , 8. 7 5 ( s , 1 H ) 〔実施例 7 2 ]
ェチ ル 8 — ブ ロ モ 一 1 — [ 6 — ( t 一 プチ ルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ル ォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル] — 6. 7 - ジ フ ルオ ロ ー 4 一 ォキソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ _レ ー 卜 の令成 0 . 6 5 gの 3 — ブ ロ モ 一 2 , 4 ， 5 _ ト リ フ ルォ ロ ベ ン 'ダイ ノレ 酢酸ェ チルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成した 3 — ェ ト キ シ — 2 ― ( 3 — プロ モ ー 2， 4 , 5 — 卜 リ フ ノレオ 口 ベ ン ゾィ ル） ァ ク リ ノレ酸 ェチ ルエ ス テ ルを溶か したク ロ 口 ホ ルム溶液 1 m 1 に、 2 —ァ ミ ノ _ 6 — ( t —プチルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ノレオ口 ピ リ ジ ン 0. 3 gを力 [] えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮し、 黄橙色の固形残渣を得た。 こ れ に、 0 . 4 g の無水炭酸カ リ ウ ム と 2 m l の N , N — ジ メ チ ルホ ル ム ア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 2 5分撹拌した。 放冷 し、 2 5 m l の ク ロ ロ ホルム と 4 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ 口ホル ム層を、 4 0 0 m 1 の蒸留水で洗净した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後减圧下に濃縮し、 2 m 1 のエ タ ノ —ルを加えて放置した。 析出物をエ タ ノ ー ルに分散して濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ビル ェ — テ ルの順に洗って、 0 . 5 3 gの標記化合物を淡黄色粉末と し て得た。
融点 ： 1 9 2 — 1 9 5 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) 6 ；
1 . 3 7 ( s ， 9 H ) , 1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) ， 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 4 . 8 3 ( b r s , 1 H ) , 6 . 5 0 ( d d , J = 3 H z , 8 H z , 1 H ) , 7 . 2 4 ( d d , J = 8 H z , 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 3 5 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 6 5 ( s , 1 H )
〔実施例 7 3 〕
1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 一 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 8 — プロ モ ー 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェ チ ル 8 — ブ ロ モ 一 1 — [ 6 — （ t — ブチ ルァ ミ ノ ） 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 一 才キ ソ 一
1 , 4 ー ジ ヒ ド ロキ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レー ト 4 8 0 m gを 4 m l の 4 規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) に加えて 、 2時間撹拌加熱環 流 した。 4 m l の蒸留水を加えた後放冷 し、 析出物を濾取 し、 ヱ 夕 ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエー テ ルの順に洗っ て 3 4 5 m gの標記化 合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 4 5 - 2 5 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6. 8 4 - 6 . 9 2 ( m , 3 H ) 7. 6 4 ( d d , J = 8 H z , 1 1 Η ζ 、 1 H ) , 8. 4 0 ( t J = 9 H z , 1 H ) , 8. 7 9 ( s ， 1 H )
〔実施例 7 4 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 1 ( 6 ア ミ ノ ー 5
— フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ブ 口 モ — 6 — ル ^!口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 _ カ ルボ ン酸の合成
1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ブ ロ モ 一 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 一 4 _ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン— 3— 力ルボン酸 8 0 m g、 3 —ア ミ ノ アゼチジ ン二塩酸塩 5 5 m g、 N— メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 1 5 0 m g を 2 5 0 m gの N , N— ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ドに加え、 1 0分間 9 0 °Cで撹拌 した。 0 . 3 m 1 のェ タ ノ 一ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ 口 ピルエー テ ルの順に洗っ て、 6 8 m gの標記化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 4 5 - 2 5 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 7 2 (m, 1 H) , 4. 0 2 (m, 2 Η) , 4. 6 7 (m, 2 Η ) , 6. 7 3 ( d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ , 1 Η ) , 6. 8 2 ( b r s , 2 Η) , 7. 5 9 ( d d， J = 8 Η ζ , Ι Ο Η ζ , 1 Η ) , 7. 8 7 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8. 6 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 7 5 ]
1 - ( 6 — ァ ミ ノ 一 5 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） _ 8 - ブ 口 モ ー— 6 — フノレオ ロ ー 7 — _( 3 _— メ チルア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 — ィ ル） 一 4 ー ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸の合成 1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 5 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ブ ロ モ 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 8 O m g、 3 — メ チル ア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩酸 塩 8 0 m g 、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 2 0 0 m g を 2 5 0 m gの N，
N— ジ メ チ ルホルム ア ミ ドに加え、 1 0分間 8 5 °Cで撹拌 した。 0.
5 m l のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエー テ ルの順に洗 っ て 、 6 6 m gの標記化合物を無 色粉末と し て得た。
融点 ： 2 1 0 _ 2 1 8 °C (分解）
1 H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ；
2. 2 2 ( s， 3 H ) , 3. 4 8 (m, 1 Η) , 4. 1 2 (m， 2 Η) ，
4. 6 1 ( m , 2 Η ) , 6. 7 4 ( d , J = 1 0 Η ζ , 2 Η ) , 6.
8 1 ( b r s , 2 Η ) , 7. 5 9 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 7. 8 7 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 6 8 ( s , 1 Η )
〔参考例 4 7 ]
2 —ア ミ ノ ー 5 — ク ロ 口 一 3 , 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成
2 — ア ミ ノ ー 4 — プ ロ モ ー 5 — ク ロ ロ ー 3 , 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 2 . 7 g と 卜 リ エチ ルァ ミ ン 1 . 1 5 g を 0. 1 4 5 gの 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素と と も に 2 5 m l の メ タ ノ ー ルに加え、 室温で 1 . 5 時間水素添加した。 触媒を濾去したの ち 、 溶媒等を減圧下留去し た。 残渣に 5 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ルムを加え、 3 0 m 1 の蒸留水で洗 浄した。 ク ロ ロホ ルム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に 濃縮 し た。 生 じ た無色 リ ン 片状晶を ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ル と n — へキサ ン の混液 （ 1 ： 2 ) に分散 して濾取 し、 1 . 6 2 gの標記化 合物を得た。
〔参考例 4 8 〕
2 — ア ミ ノ 一 5 — ク ロ π — 3 — フ ル オ ロ ー 6 — （ 口 ー メ 卜 キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン の合成 2 — ア ミ ノ ー 5 — ク ロ ロ ー 3 , 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 5 1 0 m g を 9 1 O m gの p — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ン と と も に 2 m l の N — メ チルピロ リ ド ン に加え、 1 5 0 °Cで一昼夜撹拌した。 放冷した後、 6 0 m l の ベ ン ゼ ン と n —へキサ ン の混液 （ 1 ： 1 、 ハ 、 を加 え、 4 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮 した。 褐色の油状物と し て 9 6 O m g の粗製の標記化合物を得た。
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
3. 8 0 ( s , 3 Η ) , 4. 3 5 ( b r s ， 2 H ) , 4. 5 0 ( m , 2 Η ) , 4 . 8 6 ( b r s ， 1 Η ) , 6. 8 7 ( d , J = 8 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 1 5 ( d , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 7 - 2 7 ( d , J = 8 Η ζ ， 2 Η )
〔実施例 7 6〕
ェチ ノレ 8 - ク_ロ ロ 一 1 一 [ 5 — ク ロ ロ ー _3 — _フ ノレオ 口 一 6 — ( 2.
— メ トキシ ペ ン ジ ノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ Ί — 6 ， 7 ジ フ ルォ 口 一 4 — ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン _ 3 — カ ルボキ シ レ 一 ト の合成
0. 5 6 gの 3 _ ク ロ 口 一 2， 4 , 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾ ィ ル 酢酸ェチルエステルから常法によ って作成した 3 — ェ ト キシ 一 2 - ( 3 — ク ロ ロ ー 2 ， 4 , 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ノレ ） ァ ク リ ル酸 ェ チ ルエ ス テ ルを溶力、 した ク ロ 口ホ ルム溶液 2 m 1 に、 2 —ァ ミ ノ — 5 — ク ロ 口 一 3 — フ ノレオ口 _ 6 — ( p — メ ト キ シペ ン ジ ノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン 0 . 6 6 gを加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 した。 こ れ に、 0. 5 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 1 . 5 m l の N， N — ジ メ チ ル ホルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 2 0分間撹拌した。 放冷し、 3 0 m 1 の ク ロ 口ホ ルム と 3 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 つ いで ク π □ ホ ルム層を、 3 0 0 m 1 の蒸留水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し、 4 m 1 のェ タ ノ ー ルを加えて放置 し た。 析出物を濾取 し 、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テルの順に 洗って、 0 . 5 6 gの標記化合物を淡黄色粉末と し て得た。
融点 ： 1 6 8 — 1 7 1 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 Η ) , 3. 8 0 ( s , 3 Η ) , 4 .
4 0 ( d , J = 7 Η ζ , 2 Η) ， 4. 4 2 ( q， J = 7 Η ζ , 2 Η ) ,
5 . 4 6 ( b r s , 1 Η ) , 6 . 8 3 ( d , J = 9 Η ζ , 2 Η ) , 7. 1 8 ( d , J = 9 Η ζ , 2 Η ) , 7. 5 3 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 8. 2 9 ( t , J = 9 H z， 1 Η ) , 8. 4 8 ( s , 1 Η )
〔実施例 7 7 ]
ェチ ル 1 一 （ 6 一—了 ミ ノ 一 5 — ク ロ 口 一 3 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一
2 — ィ ル ） 一 8 — ク ロ 口 6 ，― 7 ジ フ ；レ オ 口 4 _一 ォ キ ソ—一 1 ,
4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン ー 3 _ カ ルボキ シ レ 一 卜 の合成
ェチノレ 8 — ク ロ ロ ー 1 — [ 5 — ク ロ ロ ー 3 — フ ルオ ロ ー 6 — ( ρ — メ ト キシ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] 一 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レー 卜 5 3 O m g に ト リ フ ルォロ酢酸 2 m 1 を加え、 室温で 3 0分 間放置 した。 減圧下に濃縮し、 残渣に 4 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えて 再び減圧下に濃縮した。 析出物をエ タ ノ ー ル に分散 して濾取し、 ェ タ ノ 一 ノレ、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て 、 4 6 2 m g の標 記化合物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ： 1 8 6 — 1 8 9 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ ,
2 Η ) , 5. 0 2 ( b r s ， 2 Η ) , 7. 5 7 ( d , J = 8 Η ζ ,
2 Η ) ， 8. 3 0 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η) ， 8. 4 8 ( s . 1 Η ) 〔実施例 7 8〕
1 一 （ 6 _了 ミ ノ ー 5 — ク ロ π _ 3 フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 - ォ キ ソ 一 1 , 4 ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸の今 J¾ ェチ ノレ 1 一 （ 6 — ァ ミ ノ 一 5 — ク ロ ロ ー 3 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン — 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 _ォキ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 4 3 0 m gを 2 m l の 4規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) に加えて、 6 時間撹拌加熱環 流 した。 放冷 し、 析出物を濾取 し、 エ タ ノ ール、 ジ イ ソ プロ ピルエー テルの順に洗って 3 7 5 m gの標記化合物を無色粉末と して得た。 融点 ： 2 8 0 °C以上
' H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
6 . 8 6 ( b r s ， 2 H ) , 8. 1 5 ( d , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 3 8 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 9 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 7 9 〕
7 - ( 3 一 ア ミ ノ アゼチ ジ ン - 1 一 ィ ル ） ー 1 一 （ 6 -ァ ミ ノ 一 5 ー ク Π Π — 3 一 フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 - ク D D - 6 - フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ルボ ン 酸の合成
1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 5 — ク ロ ロ ー 3 — フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 9 0 m g 、 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 二塩酸塩 7 0 m g 、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 1 6 0 m g を 2 8 0 m g の N， N — ジ メ チ ルホ ノレム ア ミ ド に加え、 2 0分間 8 5 てで撹拌 し た。 0 . 3 m l のエタ ノ ールを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 ェ 夕 ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエー テ ルの順に洗っ て 、 5 0 m gの標記 化合物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 4 0 — 2 4 5 。C
' H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
3. 7 1 (m, 1 H) , 4. 0 6 (m, 2 H ) , 4. 6 6 (m, 2 H) , 6. 7 9 ( b r s ， 2 H ) , 7. 8 5 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8. 0 8 ( d , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 7 0 ( s , 1 H )
〔参考例 4 9 〕 2 , 3， 5 ト リ フ ルォ ロ イ ソ プ ロ ピ ルア ミ ノ ビ り ン の ±
2 , 3 , 5 , 6 — テ 卜 ラ フ ノレォ ロ ピ リ ジ ン 6 . O g と イ ソ プ ロ ピ ルァ ミ ン 6 . O g を 2 0 m l の ァ セ ト ニ ト リ ノレに加え、 室温で 2 時 間撹拌したのち、 減圧下に濃縮した。 4 0 m 1 の ク ロ 口ホ ルムを加 え、 5 O m l の 3 %炭酸カ リ ウ ム水溶液で洗浄した。 ク ロ 口ホ ルム 層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し、 無色の油状物 と して 1 . 9 g の標記化合物を得た。
〔参考例 5 0〕
3 , 5 — ジ フ ノレオ ロ ー 2 — イ ソ プロ ピノレア ミ ノ 一 6 — ( p — メ ト キ シ ペ ン ジ ノレ ア ； ノ j_ ピ _リ ジ の合成
上記の 2 ， 3 ， 5 — ト リ フ ノレオ口 一 6 — イ ソ プ ロ ピルア ミ ノ ビ リ ジ ンの全量を、 3. l gの p — メ ト キ シ ペ ン ジ ノレア ミ ン と と も に 4.
1 gの N— メ チルピロ リ ド ン に加え、 1 5 0。Cで 1 5時間撹拌した。 放冷した後、 5 0 m l のベ ン ゼ ン と n —へキサ ン の混液 （ 1 ： 1 、
V / V ) を加え、 4 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄した。 有機層を無 水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮した。 褐色の油状物と し て 3 . 9 g の粗製の標記化合物を得た。
〔参考例 5 1 ]
2 — ァ ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ノレオ ロ ー 6 — ィ ソ プ ロ ピノレア ミ ノ ピ リ ジ ン の合成
3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 2 — イ ソ プロ ピルア ミ ノ _ 6 — ( p — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 1 . 9 g に ト リ フ ルォ ロ酢酸 4 m 1 を加え、 室温で 1 5分間放置した。 减圧下に濃縮し、 残渣に 2 5 m l の ク ロ 口ホ ル ムを加え、 2 5 m l の 5 %炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液で洗 浄した。 ク ロ ロホ ル ム層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に 濃縮し、 残渣をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲ ル、 4 0 g 、 溶出液 ； ク ロ 口ホ ル ム ） に付し、 褐色の油状物と して 0 . 6 gの標 記化合物を得た。 〔実施例 8 0〕
； チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ( 3 5 — ジ フ ル ォ ロ 一 6 — イ ソ プ ロ ピノレア ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 4 ォ キ ソ
- 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 の合成
0 . 7 0 gの 3 — ク ロ 口 一 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル 酢酸ェチ ルエ ス テ ルか ら常法に よ っ て作成 した 3 — ェ ト キ シ — 2 — ( 3 — ク ロ 口 一 2， 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル） ア ク リ ル酸 ェチ ルエ ス テ ルを溶か したク ロ ロ ホ ノレム溶液 2 . 5 m 1 に、 上記の 2 — ア ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — イ ソ プ ロ ピルア ミ ノ ビ リ ジ ン 6 00 m gを加えた。 この溶液を減圧下に濃縮した。 これに、 6 0 0 m g の無水炭酸カ リ ウ ム と 2 m 1 の N， N —ィ ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ドを加 ーレ
えて 9 0 °Cで 2 0分撹拌した。 放冷し、 3 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ルム と 4 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ 口ホルム層を、 4 0 0 m 1 の蒸留水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧下に濃 縮し放置 した。 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て、 6 2 0 m gの標記化合物を淡黄色粉末と して得た。 融点 ： 2 0 6 — 2 0 9 °C
1 H N M R ( C D C 1 ) <5 ；
1 . 2 0 ( d , J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 2 4 ( d , J = 7 Η ζ , 3 Η) ， 1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) 4. 1 1 Cm, 1 Η ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 4.. 6 0 ( b r s ， 1 Η ) , 7 . 2 2 ( d d , J = 8 H z ， 9 Η ζ 1 Η ) , 8. 3 2 ( d d ,
J = 8 H z , 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 8 1 〕
8 — ク ロ □ — 6 ,—7 ——ジ フ ノレオ ロ ー 1 ( 3 ，—5 — ジ フ ルォ ロ 一 6
— イ ソ プ ロ ピルア ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 4 ォ キ ソ 1 4
— ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチル 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 3 ， 5 — ジ フ ルォ 口 一 6 — イ ソ プ ロ ピノレア ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ 一 卜 3 0 0 m g を 3 m l の 4 規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 , v Z v ) に加えて、 1 9 時間撹拌加熱環流した。 析出物を濾取 し 、 エ タ ノ ー ル， ジ イ ソ プロ ピルエー テ ルの順に洗っ て 2 6 5 m g の標記化合物を黄色粉末 と して得た。
融点 ： 2 2 6 — 2 3 0 °C
1 H N M R C d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 1 0 ( d , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 1 6 ( d ， J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 3 . 9 4 ( m , 1 Η ) , 7 . 0 2 ( b r d ， J = 8 H z , 2 Η ) , 7 . 9 7 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 3 9 ( t ， J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 9 2 ( s , 1 Η )
〔実施例 8 2 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1ニ イ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 — ( 3 , 5 ー ジ フ ノレオ ロ ー 6 一 ィ ソ プ ロ ピルア ミ ノ ピ リ ジ ン ー 2 — ィ ノレ ） 一 4 一 才キ ソ ー 1 ， 4 ― ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルポ ン酸の合成
8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 3 , 5 — ジ フ ルオ ロ ー 6 — イ ソ プ ロ ピ ノレア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 5 5 m g 、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チジ ン二塩酸塩 3 5 m g、 N — メ チルピロ リ ジ ン 1 2 0 m gを 1 6 0 m g の N , N — ジ メ チルホルム ア ミ ドに加え、 3 0 分間 8 0 °Cで撹拌 し た。 0 . 5 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷 し 、 析出物を濾取、 ェ タ ノ 一 ル、 ジ イ ソ プロ ピルェ 一 テ ルの順に洗 っ て 、 5 1 m g の標記 化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 2 0 — 2 2 3 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 1 3 ( d , J = 7 Η ζ , 3 Η ) 1 . 1 6 ( d , J : 7 Η ζ ,
3 Η ) ， 3 . 7 0 ( m , 1 Η ) , 3 9 6 ( m , 2 Η ) , 4 . 0 6
( m, 1 Η ) 4 . 6 5 (m, 2 Η ) , 6 . 9 2 ( b r d , J ■ 7 Β ζ , 2 H ) , 7 . 8 7 ( d ， J = 1 4 H z , 1 H ) ， 7 . 9 2 ( t , J
= 9 H z , 1 H ) , 8 . 6 6 ( s , 1 H )
〔実施例 8 3 〕
ェ チ ル 1 — [ 3 , 5 — ジ フ スレオ 口 6 一 ( P — メ ト キ シ べ ン ジ ル ァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン - - 2 — ィ ル ] _ 5 6 , 7 ， 8 — テ 卜 ラ フ ルォ π
_ 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 3 一 カ ル ボキ シ レ ー 卜 の合成
5 . 6 g の 2 ， 3 ， 4 ， 5 ， 6 — ペ ン タ フ ノレォ ロ ベ ン ゾィ ル酢酸 ェ チ ルエ ス テルか ら常法に よ っ て作成 した 3 — ェ ト キ シ 一 2 — ペ ン タ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ルァ ク リ ノレ酸ェ チ ルエ ス テ ノレを溶か し た ク ロ 口 ホ ノレム溶液 2 0 m l に、 2 — ァ ミ ノ 一 3 , 5 — ジ フ ルオ ロ ー 6 — ( p — メ 卜 キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン を T L C で分析 してア ク リ ル 酸ェチ ルエ ス テ ルの ス ポ ッ 卜 が消失す る ま で加え た。 こ の溶液を減 圧下に濃縮 した。 残渣に 4 . 3 g の無水炭酸力 リ ゥ ム と 1 5 m 1 の N , N — ジ メ チルホ ルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 1 5 分間撹拌した。 放冷 し、 1 0 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ルム と 1 1 の蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ 口 ホ ルム層を、 1 1 の蒸留水で 2 回洗浄 した後、 無水硫 酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮 した。 析出物をエ タ ノ ー ルに 分散 し て濾取 し、 エ タ ノ 一 ル、 ジ ィ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗 つ て 、 6 . 1 5 g の標記化合物を無色粉末と し て得た。
融点 ： 2 0 3 — 2 0 8 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 3 . 8 0 ( s , 3 H ) , 4 . 4 0 ( d , J = 7 H z , 2 H ) ， 4 . 4 2 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 4 6 ( b r s , 1 H ) , 6 . 8 3 ( d , J = 9 H z , 2 H ) , 7 . 1 8 ( d , J = 9 H z , 2 H ) , 7 . 5 3 ( d , J = 8 H z ， 1 H ) , 8 . 2 9 ( t , J = 9 H z ， 1 H ) , 8 . 4 8 ( s , 1 H ) 〔実施例 8 4 〕
ェ チ ル 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン ー 2 — ィ ル） 一 5 ， 6 , 7 8 テ ト ラフ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー 卜 の合成
ェ チ ル 1 — [ 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — （ p — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] — 5 , 6 , 7 ， 8 — テ 卜 ラ フ ノレォ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ ー ト 1 0 8 0 m g に ト リ フ ルォロ酢酸 4 m 1 を力□え、 室温で 3 0 分間 放置した。 減圧下に '港縮 し、 残渣に 4 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えて再 び減圧下に濃縮した。 析出物をエ タ ノ ー ルに分散して濾取し、 エタ ノ — ルで洗 っ て、 9 6 O m g の標記化合物を灰色粉末と し て得た。 融点 ： 2 2 3 - 2 3 0 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) 4 . 3 8 ( d , J = 7 H z , 2 Η ) , 4 . 8 3 ( b r s ， 2 Η ) 6 . 8 3 ( d , J = 9 H z ， 2 Η ) , 7. 3 5 ( t , J = 9 Η ζ . 1 H ) , 8. 3 2 ( s， 1 H )
〔実施例 8 5 〕
1 - ( 6 - T i ノ ー— 3， _5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ン 2 — ィ ノレ） 5 ,
6 , 7 , 8 — テ ト ラ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチノレ 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ノレオ口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 5 , 6 ， 7 , 8 — テ ト ラ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ノレポキ シ レ 一 卜 3 2 0 m gを 2 m l の 4 規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) に加えて、 3時間撹拌加熱環流し た。 放冷し、 析出物を濾取 し、 エ タ ノ ー ルで洗って 2 8 O m g の標 記化合物を無色粉末と して得た。
融点 ： 2 3 6 — 2 4 2て
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
6 . 8 2 ( b r s , 2 H ) , 8 . 0 3 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 9 2 ( s , 1 Η )
〔実施例 8 6 ] 7 ( 3 — ァ ミ ノ _Tゼチ ジ ン — 1 ー ィ ル ) 1 ( 6 — ア ミソ ー 3 ,
5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 2 — _イ ノレ） _—— 5 ^ _ 6 ， _ 8 — _ト」 J フ ノレオ 口
— 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 3， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一
5 , 6， 7 , 8 — テ ト ラ フ ノレオ ロ ー 4 _ ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 _カ ルボ ン酸 1 0 0 m g、 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩 酸塩 7 0 m g、 N— メ チルピロ リ ジ ン 1 5 0 m gを 3 0 0 m gの N , N— ジ メ チルホルムア ミ ドに加え、 3 0分間 9 0 °Cで撹拌 した。 0. 3 m l のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジィ ソ プロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て、 5 0 m gの標記化合物を淡 黄色粉末と して得た。
融点 ： 2 6 4 — 2 7 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 7 7 (m, 1 H) , 3. 9 6 (m， 2 H ) , 4 4 6 (m, 2 H ) ,
6. 7 5 ( b r s ， 2 Η ) , 7 . 9 7 ( t ， J 9 H z , 1 H ) , 8. 6 6 ( s , 1 H )
〔実施例 8 7〕
ェチノレ 5 —ベ ン ジ ルァ ミ ノ 一 1 — [ 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — ( £_
— メ ト キ シ ペ ン ジ ノレア ミ ノ ） ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] — 6 , 7， 8 — ト リ フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ _ 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボキ シ レ 一 卜 の合成
ェ チ ノレ 1 一 [ 3， 5 — ジ フ ノレオ ロ ー 6 — （ p — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] — 5 , 6 , 7 , 8 — テ 卜 ラ フ ノレォ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 1 . 5 8 g を 0. 6 8 gのベ ン ジ ルァ ミ ン と と も に 8 m l の ト ル ェ ン に加え、 1 1 0 °Cで 2 0分間撹拌した。 放冷 し 1 5 m 1 の ト ル ェ ン と 1 5 m l の n —へキサ ン を加え、 3 0 0 m l の蒸留水で 2 回 洗浄 した。 有機層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮し た。 残渣に 4 m 1 のエ タ ノ ールを加えて放置し、 析出物を濾取し、 エ タ ノ ー ルで洗っ て、 1 . 2 O g の標記化合物を黄色粉末と し て得 た。
融点 ： 1 4 6 — 1 4 8 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 3 7 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) ， 3 . 7 9 ( s , 3 Η ) ， 4 . 3 7 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 4 . 4 7 ( b r s , 1 Η ) , 4 .
6 8 ( m , 2 Η 5 0 1 ( b r s , 1 Η ) , 6. 8 4 ( d , J = 9 Η ζ , 2 Η ) 7 1 6 - 7 . 4 0 ( m , 1 0 Η ) , 8 . 2 2 ( s ， 1 Η )
〔実施例 8 8 〕
ェチ ル 1 — ( 6 — ァ ミ ノ — _3 5 ン フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 5 — ベ ン ジ ルァ ミ ノ 7 , _8 ト リ—フ ルオ ロ ー 4 — ォ キ ソ 1 ,— 4 一—ジ ヒ _ド ロ キ ノ リ ン ー 3 _— カ ルボキ シ レ 卜 の合成 ェチ ノレ 5 — ベ ン ジ ルァ ミ ノ 一 1 一 [ 3 ， 5 — ジ フ ルオ ロ ー 6 — ( ρ — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン — 2 - イ リレ ] 一 6 , 7 , 8 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 6 0 0 m g に ト リ フ ルォ口酢酸 2 m 1 を加え、 室 温で 2 0分間放置した。 減圧下に濃縮し、 残渣に 3 m 1 のェ タ ノ 一 ルを加えて再び減圧下に濃縮した。 析出物をエタ ノ ー ルに分散して 濾取 し、 エ タ ノ ー ルで洗って、 5 3 0 m gの標記化合物を黄色粉末 と して得た。
融点 ： 1 7 6 — 1 8 0て
' H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 3 6 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 3 6 ( q， J = 7 H z ， 2 Η ) , 4 . 4 7 ( b r s , 1 Η ) , 4 . 6 8 ( d , J = 4 H z , 2 Η ) , 4 . 7 4 ( b r s , 1 Η ) , 6 . 8 4 ( d， J = 9 H z ， 2 Η ) ， 7. 2 4 - 7. 4 0 ( m , 6 Η ) , 8 . 2 1 ( s , 1 H )
〔実施例 8 9〕
ェチ ル 5 — ア ミ ノ 一 1 — ( 6 ——ァ ミ ノ 一 3 ， 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ 一 2 ィ ル） 6 _, _7 ,— 8 _—卜 リ フ ルォ ロ—一 _4 一 _ォ キ」ノ 一 _1
4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト の合成
ェチ ノレ 1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 5 — べ ン ジ ルア ミ ノ ー 6 , 7 ， 8 — ト リ フ ノレオ 口 一 4 一 才 キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 _ カ ルボキ シ レ ー ト 2 6 0 m g を 5 O m g の 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素と と もに 5 m 1 の酢酸に加え、 室温で 4 時間水素添加 した。 触媒を濾去したの ち、 溶媒等を減圧下 留去した。 残渣に 1 O m 1 のエタ ノ ールを加えて減圧下に濃縮する 操作を 2 回繰り返 した。 析出物をエタ ノ ールに分散して濾取 し、 ェ タ ノ 一 ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て、 1 6 0 m gの標 記化合物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ： 2 2 5 - 2 3 0 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 3 8 ( t , J = 7 H z , 3 H ) 4 3 8 ( q , J = 7 H z ， 2 H ) , 4 . 7 3 ( b r s , 2 H ) 4 6 8 ( d， J = 4 H z ， 2 H ) , 6. 8 ( b r s , 2 H) , 6. 8 4 ( d , J = 9 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 3 2 ( t , J = 9 H z , 1 H ) 8 . 2 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 9 0 〕
5 — ア ミ ノ ー 1 _ ( 6 — ア ミ ノ ー 3 5 ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 2
— ィ ル） 一 6 , 7 , 8 — 卜 リ フ ノレ才 ロ — 4 一 ォ キ ソ - 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸の合成
ェチ ル 5 — ァ ミ ノ 一 1 一 （ 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ノレォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 6， 7 , 8 — ト リ フ ノレオ 口 一 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロキ ノ リ ン 一 3 — カルボキシ レ ー ト 1 4 5 m gを 1 . 5 m l の 4規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) に加えて、 1 7 時間撹拌加熱 環流した。 放冷し、 析出物を濾取し、 エタ ノ ー ルで洗つて 1 2 9 m g の標記化合物を黄色粉末と し て得た。
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6 . 7 8 ( b r s , 2 H ) , 7 . 7 5 ( b r s , 1 Η ) , 7 . 9 9 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 7 7 ( s , 1 H ) 〔実施例 9 1 ]
5 — ァ ΐ ノ 7 - （ 3 ー ァ ミ ノ ァ ゼチ 1 ィ ル ） 1 6 一 ァ ミ ノ 一 3 5 - ジ フ ゾレオ 口 ピ リ ジ ン ー 2 ィ ル） 一 6 , 8 - ジ フ ルォ □ 一 4 一 ォキ ソ - 1 , 4 ー ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボ ン 酸の合成
5 — ア ミ ノ ー 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 6 7 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロキ ノ リ ン ー 3 — 力ノレボ ン酸 5 0 m g 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 二塩酸塩 4 0 m g N — メ チ ルピロ リ ジ ン 1 5 O m g を 2 1 O m g の N , N— ジメ チルホ ルムア ミ ドに加え、 1 時間 9 0 °Cで撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に、 2 m 1 の ジ ィ ソ プ ロ ピルエー テ ルを加 えて撹拌した後、 デカ ン テ 一 シ ヨ ンする操作を 2 回繰り返 した。 残 渣に 2 m l の エ タ ノ ー ル と 4 0 m g の N — メ チ ル ビ 口 リ ジ ン をカロえ てー晚放置し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗っ て、 2 6 m gの標記化合物を淡黄色粉末と し て得た。 融点 ： 2 0 5 — 2 1 0 て （分解）
1 H N M R ( dB - D M S 0 ) δ ；
3. 7 2 (m 1 H) , 3. 8 8 ( m, 2 Η ) , 4. 3 7 ( m, 2 Η ) , 6 . 7 1 ( b r s , 2 Η ) , 7. 2 3 ( b r s 2 Η ) , 7 . 9 4 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 5 0 ( s , 1 Η )
〔実施例 9 2 ]
ェチ ル 1 - ( 6 - t 一 プチ ルァ ミ ノ二 3 , 5 — ジ フ ルォ _口 ピ リ ジ ン ー 2 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 7 ー ジ フ ル オ ロ ー 5 - 二 卜
4 一 ォ キ ソ 一 1 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ U ン ー 3 一 力 ノレボ キ シ レ ー 卜の 合成
3 . 2 5 g の 3 — ク ロ ロ ー 2 4 5 一 ト リ フ ルオ ロ ー 6 —二 ト 口 べ ン ゾィ ノレ酌酸ェ チ ルエ ス テ ル力、 ら常法に よ っ て作成 し た 3 一 ェ ト キ シ ー 2 — （ 3 — ク ロ ロ ー 2 4 5 一 卜 リ フ ルオ ロ ー 6 —二 ト 口 べ ン ゾ ィ ノレ） ァ ク リ ル酸ェ チ ルエ ス テ ルを溶力、 し た ク ロ 口 ホ ル ム 溶液 1 0 m l に、 2 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ 一 6 — t 一 プチ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン 2 . 1 4 g を加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 し た。 こ れに、 2 . 7 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 1 0 m l の N , N— ジ メ チルホルムア ミ ドを加えて 9 0 °Cで 5分間撹拌した。 放冷し、 1 0 0 m l の ク ロ 口 ホ ルム と 5 0 0 m 1 の 2 % ク ェ ン酸水溶液を加えて分液、 ついで ク ロ 口 ホ ルム層を、 5 0 0 m 1 の 2 % ク ェ ン酸水溶液で 2 回 洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮した。 析 出物をエ タ ノ ールに分散して濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエー テルの順に洗って 3. 1 3 gの標記化合物を淡黄色粉末と して得た。 融点 ： 2 1 5 — 2 1 7 て
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 7 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 3 9 ( s ， 9 Η ) , 4 . 3 9 ( q , J - 7 Η ζ , 2 Η ) ， 4 . 7 7 ( b r s , 1 Η ) , 7 . 2 4 ( t , J = 8 H z , 1 Η ) , 8. 3 5 ( t , J = 9 H z， 1 Η ) , 8. 5 2 ( s ， 1 Η )
〔実施例 9 3〕
5 — ア ミ ノ ー 1 _ ( 6 — ァ ミ ノ 一 3 ， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 ー ィ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチ ノレ 1 — ( 6 — t — ブチ ノレア ミ ノ 一 3 ， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ルォ ロ 一 5 — 二 ト ロ 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボキ シ レ 一 ト 9 6 0 m gを、 鉄粉 1 . 0 g と と もに 1 0 m l のぎ酸に加え、 8 0 一 9 0 °Cで 5 時間 4 0分撹拌 した。 セラ イ 卜を通 して不溶物を濾去 し、 ぎ酸、 ク ロ 口ホルムで濾去物、 セライ トを洗浄した。 濾 · 洗液 を減圧下に濃縮した。 残渣に、 6 m 1 の 4規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1 ) を加えて、 2時間撹拌加熱環流した。 放冷し、 析出物を濾取し、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピノレエ一テ ルの順に洗 っ て 6 2 5 m gの標 記化合物を黄色粉末と して得た。
融点 ： 2 8 0て以上
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6 . 7 7 ( b r s , 2 H ) , 7 . 9 4 ( t , J = 9 Η ζ 1 Η ) , 8 . 2 0 ( b r s , 2 Η ) , 8. 7 0 ( s , 1 Η )
〔実施例 9 4〕
5 — ア ミ ノ ニ 7 — —（ 3—— ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ル） ( 6 一 ァ ミ ノ — 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 一 ィ ル ） - - 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド CI キ ノ '. J ン ー 3 — 力 ルボ ン酸の合成
5 — ァ ミ ノ 一 1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 3， 5 — ジ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 8 5 m g、 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン二塩酸塩 1 1 0 m g 、 N — メ チノレ ピ ロ リ ジ ン 2 0 0 m gを 5 5 0 m gの ピ リ ジ ン に加え、 3 0分間 1 0 0てで撹拌した。 減圧 下に濃縮した。 2 m 1 のエタ ノ 一ルを加えて撹拌し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ノレ、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て 、 4 8 m gの標 記化合物を黄色粉末と して得た。
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 8 3 (m, 1 H) , 4. 1 4 (m, 2 Η ) , 4. 6 1 (m， 2 Η) ， 6. 7 1 ( b r s , 2 Η ) , 7 . 5 2 ( b r s , 2 Η ) , 7 . 8 9 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8. 5 1 ( s , 1 Η )
〔実施例 9 5〕
ェチ ル 6 , 7 — ジ フ ロ ロ 一 1 一 （ 3， 5 — ジ フ ロ ロ 一 6 — ρ — メ _卜 キ シ ベ ン ジ ノレァ _ミ ノ ピ リ—ジ ン - 2 ー ィ ノレ ） 一 8 — メ チ ル一 5_— 二 卜 _ロ 一 _ 1」 一 4 一 ジ ヒ―ド 口 4 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ一 卜の合成
ェ チ ル 3 , 4 , 6 — ト リ フ ルオ ロ ー 5 — メ チ ル ー 2 — 二 ト ロ べ ン ゾィ ルア セ テ ー ト 5 . 0 g に無水酢酸 1 1 . 5 g、 オ ル ト ぎ酸 卜 リ エチ ル 4 . 7 gを加えて、 1 . 5 時間加熱還流した。 反応液を放 冷後、 試薬等を減圧留去し、 更に ト ルエ ン 3 0 m 1 を加えて共沸し た。 残渣にエ タ ノ ー ル 1 0 m l を加え、 2 —ァ ミ ノ 一 3 ， 5 — ジ フ ロ ロ _ 6 — （ p — メ ト キシ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 5 . 0 gのェ 夕 ノ ール 1 5 m 1 溶液を氷冷下で滴下し、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応液の溶媒を留去した。 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一に 付し、 酢酸ェ チ ル ： へキサ ン 1 ： 1 0 の溶出部よ り油状物 7. 1 g を得た。 こ の油状物 7. 0 gに N , N— ジメ チルホルムア ミ ド 1 0 m 1 と炭酸カ リ ウ ム 2 . 0 g を加え、 7 0 °Cで 3 0分間搠拌した。 反応 液に酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にエ タ ノ ー ルを加え、 固体を分散し て濾取し、 1 . 5 gの標記化合物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ； 2 2 5 _ 2 2 7て
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 3 7 ( t , J = 7 H z ， 3 H ) ， 1 . 6 8 ( d , J = 3 H z , 3 H) ， 3. 8 1 ( s， 3 H) , 4. 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H) ， 4. 4 5 ( s , 2 H ) , 5. 2 9 ( b r s , 1 H ) , 6. 8 3 ( d， J = 8 H z , 2 H ) ， 7. 1 7 ( d， J = 8 H z , 2 H ) ， 7. 3 1 ( t , J = 9 H z , 1 H ) ， 8. 4 5 ( s ， 1 H )
〔実施例 9 6〕
ェチ ノレ — 5 — ア ミ ノ ー 6 ,— 7 ——ジ フ P 口 - 1 - _( 3」 _ 5 ——ジ フ ロ 口 一 6 — P 一 メ ト キ シ ペ ン ジ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — メ チルー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン -一 3 _カ ルボキ シ レ ー 卜 の合成
ェチ ノレ 6 ， 7 — ジ フ ロ ロ 一 1 一 （ 4 , 6 — ジ フ ロ ロ 一 3 — p — メ ト キ シ ベ ン ジ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — メ チ ル 一 5 — ニ ト ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 _ カ ルボキ シ レ ー ト 1 . 7 gの酢酸 1 0 m l 溶液に鉄粉 1 . 4 gを加え、 9 0 °C で 4 時間 4 0分間加熱攪拌した。 反応液中の触媒を濾去し、 濾液の 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に付 し、 ク ロ口ホ ルム、 メ タ ノ ー ル 1 0 ： 1 の溶出部の濃縮残渣にエタ ノ ー ルを加え、 析出 した粉末を濾取し、 標記化合物 1 . 3 g を淡褐 色粉末と して得た。
融点 ； 1 5 0 — 1 5 3 °C
' H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 2 4 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 3 0 ( s , 3 Η ) ， 3 . 7 1 ( s ， 3 Η ) ， 4 . 2 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 4 . 3 3 ( d d , J = 5 Η ζ , 1 2 Η ζ , 2 Η ) , 6. 7 6 ( d , J = 8 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 1 4 ( d , J = 8 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 8 5 ( b r s , 1 Η ) , 7. 9 3 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 2 7 ( s , 1 Η ) 〔実施例 9 7〕
5 — ア ミ ノ ー 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ロ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ロ ロ 一 8 — メ チ ノレ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチ ル 5 — ァ ミ ノ 一 6， 7 — ジ フ ロ ロ 一 1 — ( 3， 5 — ジ フ ロ 口 _ 6 — ρ — メ ト キ シ ペ ン ジ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン _ 2 — ィ ル ） 一 8 — メ チ ル ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボキ シ レー ト 0. 9 9 g に 1 2規定塩酸 1 0 m l を加え、 1 0 時間加熱還 流した。 反応液を放冷後、 固体を濾取 した。 固体をエタ ノ ー ル、 続 いて ジ ェチ ルエー テ ルで洗い、 標記化合物 8 8 O m g を黄色粉末と して得た。
融点 ； 2 5 0 °C以上 （分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
1 . 6 0 ( s , 3 Η ) , 6. 8 0 ( b r s ， 2 H ) , 7. 9 6 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 6 9 ( s , 1 Η )
〔参考例 5 2 〕
2 — ア ミ ノ ー 4 一 プ ロ モ ー 5 — ク ロ 口 _ 3 ， 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン の合成 4 — プロ モ ー 3 — ク ロ 口 一 2 , 5 , 6 _ ト リ フ ノレオ 口 ピ リ ジ ン 4. 9 g と 2 5 %ア ン モニア水 4 m l を 2 0 m l の ァ セ ト ニ ト リ ルに加 え、 5 5 °Cで 2 時間撹拌したの ち 、 溶媒等を減圧下留去した。 残渣 に 5 0 m 1 のク ロ 口ホ ルムを加え、 5 0 m 1 の蒸留水で洗浄した。 ク ロ 口 ホルム層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後減圧下に濃縮した。 淡黄色の針状晶を、 ジ ィ ソ プ ロ ピルエー テ ル と n — へキサ ン の混液 に分散して濾取 し、 3. 8 gの標記化合物を得た。
〔参考例 5 3〕
2 — ア ミ ノ 一 4 一 ブ ロ モ 一 5 — ク ロ 口 一 3 一 フ ルォ ロ 一 6 — ( 1 , 1 , 3 , 3 — テ ト ラ メ チ ルブチル ァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン の合成
2 — ア ミ ノ ー 4 一 ブ ロ モ 一 5 — ク ロ 口 一 3 ， 6 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 2. 4 g、 1 ， 1 , 3， 3 — テ 卜 ラ メ チルブチルァ ミ ン 3. 5 g を 6 m 1 の N— メ チル ピ ロ リ ド ン に加え、 1 4 0 °Cで 8 2時間撹拌 した。 放冷し、 5 0 m l のベ ンゼ ン と n —へキサ ンの混液 （ 1 ： 1 、 V / V ) を加え、 4 0 0 m 1 の蒸留水で 2回洗浄した。 有機層を無 水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後減圧下に濃縮した。 褐色油状残港を力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲル、 3 0 g 、 溶出液 ； ク ロ ロ ホ ノレム ： n —へキサ ン = 1 ： 1 ) に付し、 無色油状残渣と して 1 . 6 g の標記化合物を得た。
〔参考例 5 4〕
2 — ァ ミ ノ 一 3 — フ ルオ ロ ー 6 — （ 1 , 1 , 3 , 3 — テ ト ラ メ チル プチ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン の合成
2 — ア ミ ノ ー 4 _ブロ モ 一 5 — ク ロ ロ ー 3 — フ ルオ ロ ー 6 — （ 1， 1 , 3， 3 — テ ト ラ メ チ ルブチルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 1 . 6 gを 0. 4 7 gの ト リ エチ ルァ ミ ン と 0. 0 9 gの 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素と と もに 1 0 m 1 の メ タ ノ ールに加え、 室温で 3 9時間水素添加した。 触媒を濾去したのち、 溶媒等を減圧下留去した。 残渣に 5 O m l の ク ロ ロ ホ ノレムを加え、 5 0 m 1 の蒸留水で洗浄した。 ク ロ ロ ホ ノレム 層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に濃縮した。 残渣をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲノレ、 2 5 g 、 溶出液 ； ク ロ 口 ホ ル ム） に付 し、 淡褐色の油状物と して 2 — ァ ミ ノ — 3 — フ ルォ ロ — 6 一 ( 1 , 1 ， 3， 3—テ ト ラ メ チルブチルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 0. 7 5 g、 褐色の油状物と して 2 — ア ミ ノ ー 4 一 プロ モ — 3 — フ ルオ ロ ー 6 — ( 1 ， 1 ， 3， 3 — テ ト ラ メ チルブチルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 0 . 2 g を得た。
〔実施例 9 8 〕
ェチノレ 1 — 「 3 — フ ルオ ロ ー 6 — （ 1 , 1 , 3 , 3 — テ 卜 ラ メ チ ルブチルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] — 8 — ク ロ 口 一 6， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 _3 — カ ^ボキ シ レ 一 卜 の合成
0 . 8 4 gの 3 — ク ロ 口 一 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルォ 口べ ン ゾィ ノレ 酢酸ェチルエス テルか ら常法に よ っ て作成 した 3 — ェ ト キ シ ー 2 — ( 3 — ク ロ 口 一 2 ， 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ノレ ） ア ク リ ル酸 ェチ ルエ ステルを溶か した ク ロ 口 ホルム溶液 3 m l に、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — フ ルオ ロ ー 6 — ( 1 , 1 , 3 ， 3 — テ ト ラ メ チノレブチルア ミ ノ ） ピ リ ジ ン 0 · 7 5 g を加えた。 こ の溶液を减圧下に濃縮 した。 こ れに、 0. 6 5 g の無水炭酸カ リ ウ ム と 1 . 5 m l の N , N — ジ メチルホルムァ ミ ドを加えて 9 0てで 1時間撹拌した。 放冷し、 3 0 m l の ク ロ 口 ホルム と 3 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついで ク ロ 口 ホルム層を、 3 0 0 m l の蒸留水を 2回洗浄した後、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。 析出物を濾取、 エタ ノ ー ル、 ジ イ ソ プロ ピルエーテルの順に洗っ て、 0. 4 5 gの標記化合 物を淡黄色粉末と して得た。
融点 ： 1 7 8 — 1 8 0 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
0. 9 6 ( s , 9 H ) , 1 . 4 1 ( m , 9 H ) ， 1 . 7 7 ( d d , J = 1 5 H z， 2 2 H z , 2 H ) , 4. 4 2 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 4. 5 3 ( b r s , 1 H ) , 6. 4 4 ( d d , J = 3 H z , 9 H z , 1 H ) , 7 . 3 0 ( J = 9 H z , 1 H ) ， 8 3 0 ( t
9 H z , 1 H ) , 8 5 6 ( s , 1 H )
〔実施例 9 9〕
1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 - 7 ノレォ ロ ピ リ ジ ン 2 — ィ ル ） —一 8 ——ク—口 ロ ー 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
ェチノレ 1 一 [ 3 — フ ノレオ 口 一 6 — ( 1 ， 1 ， 3 ， 3 — テ ト ラ メ チ ルブチ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] — 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 - ジ フ ノレオ ロ ー 4 — ォキ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ キ シ レー ト 2 3 5 m gを 1 . 2 m l の 4規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 : 1 ) に加えて、 6時間撹拌加熱環流した。 放冷し、 析出物を濾取し、 エ タ ノ ー ルで順に洗っ て 1 4 5 m gの標記化合物を灰色粉末と し て 得た。
融点 ： 2 2 8 - 2 3 0 て
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6 . 7 0 ( d d , J = 3 H z , 9 H z , 1 H ) , 7. 6 6 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 3 8 ( t , J = 9 H z , 1 H ) ， 8. 8 7 ( s , 1 H )
〔実施例 1 0 0〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 —ィ ル） - 1 - ( 6 — ア ミ ノ ー 3 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ 一 6 — フ ル才 ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸の合成
1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 3 — フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ 一 6， 7 _ ジ フ ノレオ 口 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ンー 3 —カルボン酸 5 7 m g、 3 —ア ミ ノ アゼチジ ン二塩酸塩 3 7 m g、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 1 O O m gを 1 9 0 m gの N， N — ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ドにカ Dえ、 3 0分間 9 0 °Cで撹拌した。 0. 2 m 1 のェ 夕 ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ 口 ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て、 4 0 m gの標記化合物を無色粉末と し 1守
一 2 5 5 °C (分解）
1 H N ( d6 - D M S 0 ) ；
1 H) , 4. 0 4 (m, ノ , 4 υ 7 ( m丄丄丄 ， 9 Hノ r s ' 2 Η ) ， 6. 6 2 ( A Λ
ノ , 6 1 ( d J = 9 H z , ノ i
1 4 H z , 1 H ) , 8. 6 3 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 0 1 〕
5 — ア ミ ノ ー 1 一 ( 6 - ァ ミ ノ — 3 ， 5 - ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 8 - ク ロ ロ 一 6 _ フ ルォ ロ ー 7 - ( 3 — メ チ ルァ ミ ノ 了 ゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 4 一 ォ キ ソ — 1 ， 4 ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン
3 - カ ルボ ン酸の合成
5 — ア ミ ノ ー 1 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 3 5 — ジ フ ゾレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 7 — ジ フ ノレオ 口 一 4 — ォキ ソ 一 1 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 2 0 m g 3 — メ チ ルァ ミ ノ アゼチ ジ ン二酢酸塩 8 O m g N— メ チル ピ ロ リ ジ ン 2 5 0 m g を 3 0 0 m gの ピ リ ジ ンに加え、 1 0 0 °Cで 1 0分間撹拌した。 5 m l の ジ ェチルエー テルを加え撹拌し、 1 時間放置し、 上澄みを除いた。 2 m l の エ タ ノ ー ルを加えて撹拌し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジェ チ ルエ ー テ ルの順に洗 っ て 、 7 2 m g の標記化合物を黄色粉末 と して得た。
融点 ： 2 0 4 — 2 1 3 °C
1 H N M R ( d6— D M S O ) ；
2. 0 2 ( s , 3 Η) , 4. 0 5 (m, 2 Η ) , 4. 5 7 (m, 2 Η) , 6. 7 0 ( b r s , 2 Η ) , 7 . 4 8 ( b r s ， 1 Η ) ， 7 . 8 9 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 0 2〕
5 — ア ミ ノ ー 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 . 5 — ジ フ ゾレオ 口 ピ リ ジ ン 一 2 一 ィ ル ― 8 — ク ロ 口 _ 6 — フ ル才 ロ 一 7 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 — ィ ル） 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 . 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸の合成
5 — ア ミ ノ ー 1 — ( 6 — ア ミ ノ ー 3 , 5 — ジ フ ルォ ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 8 _ ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 2 0 m g 、 3 — ヒ ド ロ キ シア ミ ノ アゼチジ ン一塩酸塩 8 0 m g、 N — メ チルピロ リ ジ ン 2 5 0 m g を 3 0 0 m g の ピリ ジ ン に加え、 1 0 0てで 3分間撹拌した。 5 m l の ジェチ ルェ一テルを加え撹拌し、 1 時間放置し、 上澄みを除いた。 2 m l のエ タ ノ ー ルを加えて撹拌し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ ェチ ルエー テ ルの順に洗って、 6 4 m g の標記化合物を黄色粉末 と して得た。
融点 ： 2 6 7 - 2 9 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
4 . 0 9 (m, 2 H) , 4 . 4 5 (m, 1 H) , 4 . 6 3 (m, 2 Η) , 5 . 6 9 ( d ， J = 6 Η ζ , 1 Η ) , 6 . 7 1 ( b r s ， 2 Η ) , 7 . 4 8 ( b r s , 1 Η ) ， 7 . 8 9 ( t , J = 1 0 H z ， 1 Η ) , 8 . 5 1 ( s ， 1 Η )
( 1 ) 抗菌作用
上記実施例 9 , 1 0 , 1 2及び 3 9 の化合物について 、 日本化学 療法学会標準法 （C H E MO T E R A P Y, 2 9 ( 1 ) , 7 6 , 1 9 8 1 ) に 準 じ 、 標 準 株 （ S . a u r e u s 2 0 9 P , S . e p i d e r m i d i s I F 0 1 2 2 9 3 , P . a e r u g i n o s a I F 0 3 4 4 5 ) に対する最小発育阻止濃度 ( M I C ： μ g / m \ ) を測定した。 結果を表 1 に示す。 なお、 比 較と し て、 従来抗菌剤である シプロ フ ロキサシ ン 、 レボフ 口キサシ ン 、 ス パル フ ロ キサ シ ン及び 卜 ス フ ロ キサ シ ン に ついて 同様に最小 発育阻止濃度 （M I C ： a g / m \ ) を測定 した。 結果を表 1 に併 記する。 表一 1
Figure imgf000116_0001
表 1 の結果から、 本発明化合物が、 従来の抗菌剤を凌駕する優れ た抗菌活性を有する こ とが認め られる。
( 2 ) 光毒性試験
上記実施例 9 , 1 0， 1 2及び 3 9 の化合物について、 次の方法 に よ り光毒性試験を行っ た。
雌 I C Rマ ウ ス （ 5〜 6週齢） に被験化合物を静脈内投与 （ 4 0 m g / k g / 1 0 m l ) した後、 紫外線 （ 3 2 0〜 4 0 0 n m, 1 . 8 m W / c m2 / s e c ) を 4時間照射した。 照射直後を 0時間と し、 2 4 , 4 8時間後の耳の異常を観察 した。 耳の異常について は、 異常な し ( 0 点） 、 軽度の紅斑 （ 1 点） 、 中等度の紅斑 （ 2 点） 、 重度の紅 斑ま たは浮腫 （ 3点） と して評価 した。 結果を表 2 に示す。 なお、 比較と し て 、 従来公知の抗菌剤 ト ス フ ロ キサ シ ン について も同様の 試験を行っ た。 結果を表 2 に併記する。 表一 2
Figure imgf000117_0001
表 2の結果から、 本発明化合物が、 極めて毒性の低いものである とが認め られる。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （ 1 ) で表わされる ピ リ ド ンカルボ ン酸誘導体又 はその塩。
Figure imgf000118_0001
〔式中、 R 1は水素原子又はカ ルボキ シ保護基を示し、 R 2は ヒ ドロキ シル基、 低級アルコキシ基又は置換も し く は無置換のァ ミ ノ基を示 し、 R 3は水素原子又はハ ロ ゲ ン原子を示し、 R 4は水素原子又はハロ ゲン原子を示し、 R 5はハ ロ ゲ ン原子又は置換基を有していてもよい 飽和環状ア ミ ノ 基を示し、 R 6は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 ニ ト ロ基 又は保護されていて もよいア ミ ノ基を示し、 X、 Υ及び Ζ はそれぞ れ同一又は異な っていてもよ く 、 窒素原子、 — C H =又は— C R 7 = (こ こで、 R 7は低級アルキル基、 ハ ロ ゲ ン原子又はシ ァ ノ基を示す） を示 し （但し、 X 、 Y及び Zの う ち少な く と も 1 つは窒素原子を示 す） 、 Wは窒素原子又は— C R 8 = ( こ こ で、 R 8は水素原子、 ハロゲ ン原子又は低級アルキル基を示す） を示す〕
2 . 請求項 1 記載の ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又は そ の製薬上許 容し得る塩を有効成分とする抗菌剤。
PCT/JP1996/002710 1995-09-22 1996-09-20 Nouveaux derives de l'acide pyridone-carboxylique ou leurs sels et agent antibacterien les contenant comme ingredient actif WO1997011068A1 (fr)

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