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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Meloxicam
und insbesondere von der Verunreinigung, die besteht aus 4-Hydroxy-2-methyl-N-ethyl-N'-(5-methyl-2-thiazolyl-)2H'-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,
und betrifft Meloxicam, das eine Menge von weniger als 0,05% der
oben genannten Verunreinigung („Ethylamid") enthält.
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Stand der Technik
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Nicht-steroidale
anti-entzündliche
Arzneimittel (non steroidal anti-inflammatory drugs; NSAID) werden im
weiten Umfang für
Langzeit-Behandlungen chronischer Krankheiten rheumatischen Ursprungs
wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Ankylosing-Spondylitis
verwendet.
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Jedoch
präsentieren
NSAIDs auch erhebliche Nebenwirkungen, teils aufgrund der Unterschiede
der jeweiligen chemischen und physikalischen Eigenschaften wie beispielsweise
die Ionisierungskonstanten, (die pKa-Werte)
die Löslichkeit,
der Verteilungskoeffizient, die ihre Verteilung im Körper bestimmen.
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Die
meisten NSAIDs sind schwache Säuren
mit pKa-Werten zwischen 3 und 5. Zusätzlich geben
ihre Verteilungskoeffizienten, ausgedrückt als logP der jeweiligen
NSAID, eine Idee ihrer Lipophilizität und ihres relativen Vermögens, durch
die Zell-Membran
hindurchzutreten und damit in die Zelle einzutreten. Das Ziel-Enzym
von NSAIDs ist Cyclooxygenase (COX), mit anderen Worten: Das Enzym,
das die Synthese von Prostaglandin beschränkt.
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Meloxicam
ist ein jüngst
aufgekommenes NSAID, das zur Klasse der Säure-Enole gehört. Es wurde zur pharmazeutischen
Entwicklung ausgewählt,
da sich in pharmakologischen Tests herausgestellt hat, dass es in
hohem Maße
wirksam ist, was seine anti-arthritische Aktivität betrifft. Darüber hinaus
präsentiert
es ein breiteres Spektrum an anti-entzündlicher Aktivität, die mit
weniger Reizung des Magen-Gewebes verbunden ist, wenn es systemisch
oder lokal verabreicht wird (über
die Haut, rektal, Okular), wenn es topisch verabreicht wird, im
Vergleich mit weniger neuen NSAIDs.
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Mit
der Entdeckung, dass das COX-Enzym in zwei Isoformen existiert,
nämlich
COX-1 (verantwortlich für
die physiologische Regulierung) und COX-2 (induziert durch inflammatorische
Mediatoren in pathologischen Zuständen), wurde gezeigt, dass
Meloxicam ein hochwirksamer Inhibitor der Form COX-2 ist (P. Luger et
al., European Journal of Pharmaceutical Science, 4 (1996), Seiten
175–187).
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Meloxicam
existiert in verschiedenen polymorphen Formen, von denen die wichtigsten
sind: Die polymorphe Form (I), die die Enol-Form ist, die bei der
Herstellung pharmazeutischer Formulierungen verwendet wird und durch
die folgenden Formel gekennzeichnet ist:
und die zwitterionische polymorphe
Form, die insbesondere durch die folgenden Formeln gekennzeichnet
ist, die im Gleichgewicht miteinander stehen:
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Die
U.S.-Patentanmeldung Nr. 2003/0109701 beschreibt weitere polymorphe
Formen von Meloxicam (II), (III), und (V), die jedoch nicht in pharmazeutischen
Zubereitungen verwendet werden können
und die sich sowohl von der polymorphen Form (I) als auch voneinander
hinsichtlich der Raman-Spektren der IR-Daten und der Röntgen-Diffraktogramme unterscheiden.
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Diese
polymorphen Formen, die leicht in Form (I) umwandelbar sind, werden
hergestellt mit speziellen Prozessen, von denen die kritischen Parameter,
die die Bildung einer speziellen Form in Bezug auf die anderen begünstigen,
sind:
der Typ Lösungsmittel
(Wasser für
Form (II) und (V); Wasser und kleine Mengen Xylol (zwischen 5 und
10 Gew.-%), bezogen auf das Gewicht von Meloxicam, für Form (III));
die Temperatur (40 bis 45°C
für Form
(V); 45 bis 50°C
für die
Formen (II) und (III)); das Verhältnis
Volumen Wasser/Gewicht Meloxicam (zwischen 20 und 25 für Form (III);
weniger als 30 für
Form (V); und zwischen 30 und 35 für Form (II)).
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Die
Druckschrift
U.S. 4,233,299 beschreibt
die Synthese des aktiven Prinzips, die insbesondere die Reaktion
zwischen einem Methyl- oder Ethyl-Ester von 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid
mit 2-Amino-5-methyl-thiazol
erfordert; das so erhaltene Produkt wird in Roh-Form erhalten.
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Die
Verfahrensweisen der Isolation und Reinigung zu Form (I) zogen die
Kristallisation von Meloxicam in Roh-Form von einem apolaren Lösungsmittel
wie beispielsweise Methylenchlorid, wie beschrieben in der oben
genannten Druckschrift
U.S. 4,233,299 ,
oder durch Kristallisation aus einem polaren aprotischen Lösungsmittel
wie beispielsweise Tetrahydrofuran in Betracht, wie dies in dem
oben genannten Artikel von P. Luger et al. beschrieben wurde.
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Die
besten Ergebnisse werden erhalten durch Lösen von Meloxicam in einem
alkoholischen Lösungsmittel
oder in Wasser, Überführen in
das entsprechende Enolat durch Behandlung mit Basen wie beispielsweise
mit alkalischen Alkoholaten, alkali schen Hydroxiden oder Ammoniak,
wobei das Enolat, nachdem makroskopische Verunreinigungen durch
jeweilige Filtration entfernt wurden, anschließend in Meloxicam durch Ansäuern überführt wird.
Der nach Ansäuern
erhaltene Niederschlag wird aus der Reaktionsmischung durch Trocknen
isoliert.
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Obwohl
dieser Prozess eine Verbesserung in Bezug auf die ersten Kristallisations-Behandlungen
darstellt, da er die Eliminierung der folgenden Verunreinigungen
auf akzeptable Werte erlaubt: 2-Amino-5-methyl-thiamino-5-methylthiazol
und Ethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylat,
ist es mit diesem Verfahren nicht möglich, den Gehalt an 4-Hydroxy-2-methyl-N-ethyl-N'-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
auf unter 0,10% abzusenken, das ebenfalls während der oben genannten Reaktion
der Meloxicam-Bildung gebildet wird.
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Für Pharmakopoe-Zwecke
muss dieses Nebenprodukt in Meloxicam in Mengen unter oder gleich 0,05%
zugegen sein.
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Es
wurde also ein Bedarf dahingehend gefühlt, ein Verfahren zur Reinigung
von Meloxicam zu haben, das es ermöglicht, dass die oben genannte
Verunreinigung konzentrationsmäßig auf
annehmbare Werte für die
Pharmakopoe reduziert wird.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
Anmelderin hat überraschend
ein Verfahren zum Reinigen von Meloxicam gefunden, das es erlaubt,
dass die Konzentration der oben genannten Verunreinigung auf Werte
unterhalb von 0,05% und insbesondere auf Werte zwischen 0,009 und
0,026% erniedrigt wird.
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Mit
dem Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung ist es auch möglich,
die Konzentrationen der anderen Verunreinigungen auf Werte von weniger
als 0,01 Gew.- %
zu reduzieren und die gefärbten
Nebenprodukte in dem End-Reinigungslösungsmittel zu entfernen.
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Insbesondere
umfasst das Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist, die folgenden Schritte:
- (a) das Meloxicam
wird in Roh-Form mit einer Alkohol-Lösung eines alkalischen Alkoholats
bei einer Temperatur behandelt, die zwischen 25 und 35°C liegt;
- (b) die in Schritt (a) erhaltene Lösung wird auf einen pH-Wert
zwischen 1,5 und 4 angesäuert,
und das gefällte
Produkt, das aus Meloxicam besteht, wird filtriert;
- (c) das nasse, filtrierte Produkt, das aus dem vorangehenden
Schritt erhalten wurde, wird in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel
gemahlen, und das Produkt des Mahlschritts wird mittels Filtration
und Trocknen isoliert.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Im
Rahmen der vorliegenden Beschreibung bedeutet die Definition von „Umgebungs-Temperatur" eine Temperatur
zwischen 20 und 25°C.
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Schritt
(a) wird vorzugsweise durchgeführt
unter Verwendung eines Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen als
Alkohol, und sogar noch mehr bevorzugt wird Methanol verwendet.
Das alkalische Alkoholat, das immer in Schritt (a) verwendet wird,
ist ein Alkoholat, das 1 bis 5 Kohlenstoff-Atome aufweist, in dem
das Kation vorzugsweise gewählt
ist zwischen Na+ und K+,
und es ist noch mehr bevorzugt Natriummethylat.
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Das
pH-Wert-Intervall, das in Schritt (b) angewendet wird, ist kritisch,
da die Anmelderin ausgeführt hat,
dass dann, wenn die Mischung auf pH-Werte höher als 4 angesäuert wird,
eine unvollständige
Fällung
von Meloxicam auftreten kann und daher Probleme mit Titel und Asche
auftreten, da das Meloxicam in Form eines Salzes vorliegt, während dann,
wenn man bei einem pH-Wert kleiner 1,5 arbeitet, die End-Reinigung, die mit Schritt
(c) des Verfahrens gemäß der vorliegenden
Erfindung durch geführt
wird, ihre Wirksamkeit verliert, wie in den Vergleichsbeispielen
gezeigt wird, die nachfolgend angegeben sind.
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Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens in der vorliegenden Erfindung liegt der pH-Wert des
Schritts (b) zwischen 2 und 4.
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Die
in Schritt (b) verwendete Säure
wird vorzugsweise gewählt
aus Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
und sie ist noch mehr bevorzugt konzentrierte Chlorwasserstoffsäure.
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In
Schritt (c) umfasst das Mahlen in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel
vorzugsweise die folgenden Verfahrensweisen:
- (c-1)
das Meloxicam wird bei Umgebungs-Temperatur gemahlen;
- (c-2) die Mischung wird auf den Siedepunkt des Lösungsmittels
erwärmt;
- (c-3) die Mischung wird bei der oben genannten Temperatur für etwa 1
Stunde gehalten und dann auf Umgebungs-Temperatur abgekühlt.
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In
Schritt (c) ist das polare, aprotische Lösungsmittel vorzugsweise gewählt aus
einem Keton, einem Ether oder einem Ester und jeweiligen Mischungen.
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Der
in Schritt (c) verwendete Ether ist vorzugsweise gewählt zwischen
Glyme und Diglyme und jeweiligen Mischungen und ist noch mehr bevorzugt
Glyme.
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In
der Klasse von Ester gehören
die bevorzugten zur Klasse Essigsäureester mit linearen oder
verzweigten Alkoholen, die 1 bis 5 Kohlenstoff-Atome aufweisen.
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Noch
mehr bevorzugt wird Ethylacetat verwendet.
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Vorzugsweise
ist in dem Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist, das polare, aprotische Lösungsmittel,
das in Schritt (c) verwendet wird, ein Keton, das vorzugsweise gewählt ist
aus der Klasse, die besteht aus Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon.
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Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird
Schritt (c) durchgeführt
unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel.
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Gemäß einer
weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform wird für das Verfahren,
das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, auch ein Waschen
oder Mahlen in Wasser für
das angesäuerte
Meloxicam in Betracht gezogen, das aus Schritt (b) resultiert, um
von dem Meloxicam die anorganischen Salze zu eliminieren, die unvermeidlich
in diesem Schritt gebildet werden. Dieser Schritt des Waschens oder
Mahlens kann durchgeführt
werden entweder an dem feuchten, filtrierten Produkt, das aus Schritt
(b) resultiert, oder während
Schritt (c), nach einem Mahlen mit einem polaren aprotischen Lösungsmittel
und vor Isolieren des Endproduktes.
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Das
durch dieses Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist, erhaltene gereinigte Produkt ist die bereits bekannte polymorphe
Form (I).
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Das
rohe Meloxicam, das im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet
wird, wird erhalten dadurch, dass man das 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat von Ethyl-1,1-dioxid
zur Umsetzung bringt mit 2-Amino-5-methylthiazol in Xylol gemäß dem folgenden
Reaktionsschema:
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Die
Reaktion wird durchgeführt
unter Rückfluss
in Gegenwart von Molekularsieben mit Porenweiten von 4 Å oder 5 Å, die geeignet
sind, das Ethanol zu adsorbieren, das gebildet wird. Das rohe Meloxicam
wird durch Filtration isoliert und in dem Reinigungs-Prozess gemäß der vorliegenden
Erfindung feucht verwendet.
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Die
Anmelderin hat auch gefunden, dass mit dem Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung ermöglicht
wird, die Konzentration an Verunreinigungen, die aus dem Ethylamid
bestehen, auf Werte unter 0,05% zu senken, wenn man von dem rohen
Meloxicam ausgeht, das aus der oben genannten Reaktion stammt und
die oben genannte Verunreinigung in Konzentrationen bis zu Werten
bis zu etwa 1% enthält.
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Ein
weiterer Vorteil des Verfahrens, das Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist, liegt in der Verwendung nicht-toxischer Lösungsmittel,
wodurch die Verwendung toxischer Lösungsmittel wie beispielsweise chlorierter
Lösungsmittel
und Dimethylformamid vermieden wird, die die üblichen Kristallisations-Lösungsmittel
für Meloxicam
sind.
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Einige
Beispiele des Verfahrens, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist, werden zum Zweck der Veranschaulichung ohne Beschränkung angegeben.
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Beispiel 1
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Verfahren zur Herstellung von rohem Meloxicam
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In
einen 6-Liter-Rundboden-Kolben werden in einem Stickstoff-Strom
jeweils gegeben: 226,64 g (0,80 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat
von Ethyl-1,1-dioxid und 91,36 g (0,80 Mol) 2-Amino-5-methylthiazol
sowie 3,6 l Xylol.
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Die
Suspension wird unter Rückfluss
(139 bis 140°C)
erhitzt, wobei man das Kondensat auf ein Bett von Molekular-Sieben
mit einer Porenweite von 4 Å gibt.
Anfänglich
wird eine dunkelbraune Lösung
erhalten, und danach, in dem Maße
in dem die Reaktion fortschreitet, wird das Reaktionsprodukt in
Form eines gelb-grünen
Feststoffs auskristallisiert.
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Die
Reaktion wird unter Rückfluss
gehalten bis zum Abfluss der Reaktion (32 bis 37 h).
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Wenn
die Reaktion abgeschlossen ist, wird die Mischung auf eine Temperatur
zwischen 20 und 25°C in
wenigstens 2 Stunden abgekühlt.
Das Roh-Produkt wird filtriert und mit Xylol und Aceton gewaschen.
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Es
werden 279,34 g eines feuchten, gelb-grünlichen Roh-Produkts erhalten,
das Äquivalent
von 260,0 g trockenen Produkts.
Theoretische Ausbeute: 281,12
g.
RDT = 92,48%.
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Das
so erhaltende rohe Meloxicam hat einen Gehalt an Verunreinigungen,
die aus dem Ethylamid besteht, in einer Menge von 0,707%, abgeschätzt mit
HPLC unter Anwendung des auf „verwandte
Substanzen" gerichteten
Verfahrens, das angegeben ist in dem Monographie-Report der Britischen
Pharmacopoe 2002.
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Bei
Wiederholen von Beispiel 1 werden Produkte erhalten, die die oben
genannte Verunreinigung in schwankenden Mengen zwischen 0,230 und
0,782% enthalten.
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Beispiel 2
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Verfahren zur Reinigung von Meloxicam
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(i) Herstellung von Meloxicam in feuchter
Form (Schritt (a) und (b) des Verfahrens)
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In
einem 2-Liter-Rundboden-Kolben werden in einem Stickstoff-Strom
bei Umgebungs-Temperatur suspendiert: 100 g rohes Meloxicam, wie
es in Beispiel 1 erhalten wurde (das die Verunreinigung enthält, die aus
dem Ethylamid besteht, und zwar in einer Menge von 0,707%) in 11
Methanol. In etwa 10 min werden 55 ml einer Lösung von 30% Natriummethylat
in Methanol zugesetzt. Die Temperatur steigt spontan aufgrund des exothermen
Charakters der Salzbildungs-Reaktion an. 5 g Aktivkohle werden der
erhaltenen dunklen Lösung zugesetzt,
und die Lösung
wird perfekt geklärt
durch Filtration an einer Dicalite-Platte. Die Platte wird mit 200 ml
Methanol gewaschen, und die Wasch-Flüssigkeiten werden der filtrierten
Haupt-Lösung
zugesetzt. Das Meloxicam wird gefällt durch Zusatz von konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure
in etwa 1 h, bis ein pH-Wert von 2,3 bis 2,4 erreicht ist (24 ml).
Man lässt
die Suspension dann unter Rühren
für etwa
1 h stehen, das erhaltene Produkt wird filtriert und mit 100 ml
Wasser gewaschen und wird letztendlich in 1 Liter Wasser gemahlen.
Das Produkt wird zum Schluss filtriert und mit HPLC analysiert.
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Der
Ethylamid-Gehalt dieses Feucht-Produkts beträgt 0,21%.
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(ii) End-Reinigung (Schritt (c) des Prozesses)
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285,1
g des in (i) erhaltenen feuchten Produktes werden in 1250 ml Aceton
gemahlen. Die so erhaltene gelbe Suspension wird unter Rückfluss
gekocht (56 bis 58°C)
und wird bei der Temperatur für
etwa 1 Stunde gehalten. Sie wird auf Umgebungs-Temperatur abgekühlt, filtriert und mit Aceton
gewaschen.
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Es
werden 246,35 g eines hellgelben feuchten Produktes erhalten.
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Das
Produkt wird in einem Vakuum-Ofen bei 55 bis 65°C für etwa 8 h getrocknet.
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243,35
g des fertigen trockenen Meloxicams werden erhalten, mit einem Verunreinigungs-Gehalt – untersucht
durch HPLC-Analyse – in
einer Menge von 0,022%.
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Beispiel
2 wird wiederholt, wobei man auf verschiedene pH-Werte ansäuerte und
auch verschiedene rohe Meloxicam-Produkte verwendete, die unterschiedliche
Anfangs-Mengen an Ethylamid enthalten. Die Ergebnisse sind nachfolgend
in Tabellen-Form
aufgelistet, wobei man von demselben Roh-Produkt startet. Tabelle 1
| Beispiel | Ethylamid-Gehalt im
rohem Meloxicam (A%) | pH-Wert
der Fällung | Ethylamid-Gehalt nach Versalzen und
Ansäuern | Ethylamid-Gehalt nach End-Mahlen in
Aceton |
| 2A | 0,390 | 3,70 | 0,176 | 0,023 |
| 2B | 0,390 | 2,23 | 0,194 | 0,020 |
| 2C | 0,390 | 1,97 | 0,187 | 0,026 |
| 2D | 0,390 | 1,52 | 0,199 | 0,052 |
| 2E | 0,390 | 1,12 | 0,137 | 0,114 |
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Wie
aus den obigen Daten ersichtlich ist, ist der Ansäuerungs-pH-Wert
ein kritischer Parameter für
die anschließende
Reinigung durch Mahlen in einem polaren aprotischen Lösungsmittel.
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Beispiel 3
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Das
in Beispiel 2 (ii) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei
man 10 g Meloxicam verwendete, das von einer Ansäuerung resultierte und das
Ethylamid in Werten von 0,165% enthält, wobei ein anderes Lösungsmittel
als Aceton verwendet ist
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Die
erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2
| Beispiel | Lösungsmittel | Volumen-Lösungsmittel (ml) | Siede-Temperatur T (°C) | (%)
Ethylamid |
| 3A | Methanol | 50 | 64 | 0,126 |
| 3B | Isopropanol | 100 | 80 | 0,161 |
| 3C | Toluol | 50 | 110 | 0,164 |
| 3D | Glyme | 50 | 85 | 0,016 |
| 3E | Methylethylketon | 50 | 80 | 0,012 |
| 3F | Methylisobutylketon | 50 | 127 | 0,015 |
| 3F | Ethylacetat | 50 | 76 | 0,021 |
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Wie
aus den aus Tabelle 2 aufgeführten
Daten ersehen werden kann, erlauben nur die polaren aprotischen
Lösungsmittel
das Eliminieren von Ethylamide von Werten unterhalb derer, die von
der Pharmacopoe gefordert werden.
