CH647509A5 - Sels de n-(3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene)-n-methylmethaniminium, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents
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Description
Cette invention concerne un nouveau procédé de préparation de la 5-Q-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one où Q est un groupement cyano ou carbamyle, un nouvel intermédiaire utilisé dans ce procédé et sa préparation. Le nouvel intermédiaire ou un de ses sels peut être utilisé dans une composition cardiotonique pour augmenter la contrac-tilité cardiaque.
Le brevet des EUA N° 4004012 décrit deux procédés de préparation des l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles et la transformation par hydrolyse en nicotinamides correspondants, un procédé de préparation des l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotin-
amides et la transformation des nicotinamides en dérivés 3-aminés correspondants. Ces procédés sont décrits dans les colonnes 3 et 4 du brevet des EUA N° 4004012. Deux procédés sont décrits pour préparer les l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles (composé III dans le brevet), c'est-à-dire
1) par réaction d'une a-(pyridinyl)-P-(R1R2N)acroléine (formule II dans le brevet) avec l'a-cyanoacétamide en présence d'un agent de condensation basique, de préférence un alcoolate inférieur alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium, dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, et
2) par chauffage de Fa-(pyridinyl)malonaldéhyde avec l'a-cyanoacétamide en présence d'un agent de condensation catalytique, de préférence la morpholine ou la pyridine et/ou son acétate.
Comme décrit dans l'exemple A-l dans le paragraphe commun aux colonnes 9 et 10 du brevet des EUA N° 4004012, le produit dans le procédé I est recueilli sous la forme de son sel de sodium, recristallisé, puis transformé par traitement par l'acide chlorhydrique en 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitrile. Il est également décrit un procédé de préparation des l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicoti-namides par réaction de l'a-(pyridinyl)-p-(R1R2N)acroléine avec le malonamide.
Un abrégé récemment publié [«Current Abstracts of Chemis-try», Vol. 74, Issue 814, Item 285573 (1979)] d'une publication polonaise [Nantkanomirski and Kaczmarek, «Polish J. Pharmacol. Pharmacy» 30(5), 707-12 (1978)] décrit, entre autres, la réaction de la 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)acroléine [identique à la p-(dimé-thylamino)-a-(4-pyridinyl)acroléine] avec le malonitrile en présence de méthylate de sodium dans le méthanol pour obtenir le 2-mé-thoxy-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
Arnold [«Coll. Czech. Chem. Comm.» 28, 863-868 (1963)] décrit la préparation de la P-diméthylamino-a-(4-pyridinyl)acroléine par trois procédés différents:
a) formylation de la 4-picoline avec le diméthylformamide et l'oxychlorure de phosphore;
b) formylation de la 4-picoline avec le diméthylformamide et le phosgène dans le chloroforme;
c) formylation de la 4-(2-diméthylaminovinyl)pyridine avec le diméthylformamide et le phosgène dans le chloroforme.
Dans un de ses aspects, la présente invention concerne le sel de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthyl-méthaniminium sous forme cristalline, de formule I:
/f~~\ .CHN(CH3)2
N \ C v 7
/ XCH=N(CH3)2
An où An- est un anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable, sous la forme de la base libre ou d'un de ses sels d'addition d'acide. Ce composé n'est pas seulement utilisable comme intermédiaire, comme on le verra ci-dessous, mais on a également trouvé, de façon surprenante, qu'il a une activité cardiotonique quand on l'essaie selon un mode opératoire d'essai cardiotonique classique. La forme base libre préférée a la formule I où An- est Cl-, c'est-à-dire le chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, et son sel d'addition préféré est le chlorhydrate, à savoir le chlorhydrate du chlorure de N-[3-diméthylami-no-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium.
Pour préparer les composés selon l'invention, on peut mélanger lentement la 4-picoline avec.au moins trois équivalents molaires de phosgène par mole de 4-picoline et au moins un excès de cinq à dix volumes de diméthylformamide par volume de 4-picoline, en maintenant la température en dessous de 25°C; en chauffant le mélange à 50-80° C, puis en refroidissant le mélange réactionnel, on peut obtenir ledit chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyri-dinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium (sel de HCl du composé de formule I où An- est un ion chlorure) sous forme cristallisée.
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On peut mélanger le chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium selon l'invention avec un mélange de Q—CH2CONH2 et d'au moins trois équivalents molaires de base en milieu anhydre, chauffer le mélange réactionnel à 60-100°C, puis neutraliser le mélange réactionnel pour obtenir la 5-Q-[3,4'bipyridine]-6-(lH)-one où Q est un groupement cyano ou carbamyle respectivement, les-deux produits étant des intermédiaires connus de préparation de l'amrinone cardiotonique, c'est-à-dire la 5-amino-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one.
On peut combiner les réactions précédentes et utiliser directement le chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyri-dinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium sous forme cristalline, obtenu dans la première réaction, pour effectuer la seconde réaction en vue de produire la 5-Q-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one. Un avantage inattendu de ce procédé est que la précipitation dans la première réaction fournit des rendements pratiquement quantitatifs de chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, ce qui évite le besoin d'un lavage aqueux et d'une neutralisation, comme on le faisait jusqu'à présent pour obtenir la p-diméthylamino-a-(4-pyridinyl)acro-léine intermédiaire préalablement utilisée. Le rendement pratiquement quantitatif dans la première réaction contribue également de façon importante aux rendements globaux élevés de ce procédé en deux étapes. Après séparation du mélange réactionnel soit par filtra-tion, soit par élimination des liqueurs réactionnelles surnageantes, on peut faire réagir directement le chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylmé-thaniminium intermédiaire, in situ, dans l'étape suivante avec Q—CH2CONH2 et une base.
Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contrac-tilité cardiaque comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme principe actif, une quantité efficace du sel de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propênylidène]-N-méthylméthaniminium cardiotonique précédent ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un seul traitement, en lui administrant par voie orale ou parentérale, sous forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace du sel de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propényl-idène]-N-méthylméthaniminium cardiotonique précédent de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
Le sel de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium de formule I est utilisable sous la forme de la base libre I et sous la forme des sels d'addition diacide, et ces deux types de forme font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; en pratique, l'utilisation de la forme sel revient à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en œuvre de l'invention, on prépare directement le chlorhydrate du chlorure dominium, c'est-à-dire le composé où An est l'ion chlorure. Cependant, il est possible de transformer le composé obtenu en un sel où An est autre qu'un ion chlorure et, si on le désire, de neutraliser ce sel d'addition d'acide par une base tout en isolant la base libre obtenue. La transformation du chlorhydrate de chlorure d'iminium en sel d'un autre cation peut être effectuée en traitant une solution aqueuse du chlorhydrate de chlorure avec une résine échangeuse d'anions sous forme hydroxyde, pour transformer le sel en hydroxyde d'iminium correspondant. Ce dernier est ensuite acidifié avec l'acide désiré, de façon à obtenir le sel ayant l'anion An correspondant audit acide sous sa forme de sel d'addition d'acide correspondant audit acide. Il est également possible de passer d'un anion à un autre anion en utilisant un acide qui, dans la forme transformée, a une solubilité nettement inférieure par rapport au sel de l'anion initial, par exemple en transformant le chlorhydrate de chlorure en hydroperchlorate de Perchlorate par réaction avec l'acide perchlorique. La transformation du sel d'addition d'acide en base libre est généralement effectuée en dissolvant ou en mettant le sel en suspension dans du méthanol tout en ajoutant une quantité équimolaire de méthylate de sodium, ce qui fait précipiter du chlorure de sodium, qui est relativement insoluble dans le méthanol. On concentre ensuite le filtrat pour recueillir la base libre. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont, par exemple, ceux provenant d'acides minéraux comme les acides bromhydri-que, sulfurique, phosphorique et sulfamique, et d'acides organiques comme les acides acétique, lactique, citrique, tartrique, méthanesul-fonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, cyclohexylsulfamique, quinique, etc., ce qui donne respectivement les bromhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, lactate, citrate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate. Les sels d'addition d'acide précédents sont obtenus par la transformation précédente du chlorhydrate de chlorure en un autre anion An, où An est le même que l'anion du sel d'addition d'acide.
On peut également préparer les sels d'addition d'acide de la base libre isolée en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique, ou dans tout autre solvant approprié contenant-l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique, tous les sels d'addition d'acide font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont tous utiles comme source de la forme base libre, même si le sel particulier n'est recherché en lui-même que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel simplement dans un but de purification ou d'identification, ou quand il est utilisé comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable dans des modes opératoires d'échange d'ions.
Les structures moléculaires des produits obtenus par les procédés de l'invention ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, par les mobilités chromatographiques et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémentaires des exemples représentatifs.
La façon de réaliser et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon générale.
Dans le procédé de préparation du chlorhydrate de. chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylmé-thaniminium à partir de la 4-picoline, en utilisant au moins trois équivalents molaires de phosgène par mole de 4-picoline et un excès de diméthylformamide, on effectue de préférence la réaction en ajoutant d'abord le phosgène goutte à goutte au diméthylformamide, à environ —10 à 0°C, puis en ajoutant lentement, de préférence goutte à goutte, à cette solution froide, la 4-picoline, en maintenant la température en dessous de 25° C, de préférence entre 0 et 20° C, puis en chauffant le mélange réactionnel à environ 50-80° C, de préférence environ 60-65° C. On peut également faire barboter le phosgène dans le diméthylformamide maintenu à environ 0-10°C. Par refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, ledit chlorhydrate de chlorure d'iminium se sépare en rendement pratiquement quantitatif. On utilise de préférence environ 10 volumes de diméthylformamide par volume de 4-picoline; on a cependant trouvé que la réaction se fait de façon satisfaisante avec une quantité aussi faible que 5 volumes de diméthylformamide par volume de 4-picoline. On peut utiliser davantage de diméthylformamide, par exemple jusqu'à environ 20 à 25 volumes ou plus de diméthylformamide par volume
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de 4-picoline, mais on n'obtient aucun avantage particulier par rapport à l'utilisation de 10 volumes.
Dans le procédé de réaction du chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthyl-méthaniminium avec Q—CH2CONH2 et au moins trois équivalents molaires de base en milieu anhydre, puis de neutralisation du mélange réactionnel, ce qui transforme le sel métallique cationique de 5-Q-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one en solution pour obtenir la 5-Q-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one qui précipite dans des solutions neutres et faiblement acides, on effectue commodément la réaction en mélangeant les réactifs de sorte que Q—CH2CONH soit mélangé avec la base avant que cette dernière ne vienne en contact avec le sel d'iminium, sinon ce dernier serait partiellement hydrolysé avant de réagir avec Q—CH2CONH et le rendement en produit serait inférieur. On chauffe les réactifs à environ 60-100°C, commodément au bain de vapeur, jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On effectue la réaction en utilisant une base forte dans un alcanol inférieur (1 à 4 atomes de carbone) ou dans un solvant aprotique dipolaire, par exemple le méthylate de sodium, l'iodure de sodium ou le carbonate de potassium anhydre dans le diméthylformamide; le méthylate de sodium, l'hydroxyde de potassium et un mélange 3:1 de carbonate de potassium anhydre et d'hydroxyde de potassium dans le méthanol; l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide et le t-butanol; le méthylate de sodium dans l'éthanol ou l'alcool isopropylique; l'hydrure de sodium dans le N-N-diméthylacétamide ou la Pyridine, etc. D'autres solvants aprotiques dipolaires appropriés sont l'acéto-nitrile et le diméthylsulfoxyde. Le produit, la 5-Q-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one sous la forme de son sel cationique (sel de sodium quand on utilise comme base du méthylate de sodium), est commodément et de préférence isolé par filtration du mélange réactionnel refroidi. La forme sel cationique du produit est dissoute dans l'eau et elle est neutralisée, en solution, par addition d'acide, de préférence de l'acide acétique à pH faiblement acide, c'est-à-dire environ 5,0 à 6,5, de préférence environ 6,0 à 6,5, pour faire précipiter la 5-Q-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one avec des rendements globaux excellents par rapport à la 4-picoline.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1:
Chlorhydrate de chlorure de N-[3-dimèthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propènylidène]-N-méthylmêthaniminium
On ajoute goutte à goutte 213 ml (98,5 g, 3,0 mol) de phosgène en agitant et en refroidissant à 1940 ml (73 g, 25 mol) de diméthylformamide sec de qualité réactive, à une température de —10 à 0°C. On arrête de refroidir et on ajoute lentement en agitant, en 5 min, 93,3 ml (93,1 g, 1,0 mol) de 4-picoline. Il se produit une réaction exothermique, la température montant à 35-40° C en 1 h. On chauffe le mélange en agitant à 60-65° C pendant 3 h, puis on le refroidit à la température ambiante et on le filtre. On lave le gâteau de filtration successivement avec du diméthylformamide et de l'éther, puis on le sèche (50°C, 0,13 mbar, 4 h). On obtient le chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthyl-méthaniminium sous la forme d'un solide cristallisé jaune pâle, p.f. 150-155°C avec décomposition (dans un tube capillaire scellé); on obtient 271 g, rendement de 98%.
Dans un autre essai utilisant les mêmes quantités de réactifs et le même mode opératoire, mais en chauffant le mélange réactionnel à 60-65'JC pendant 2 h, on obtient 269 g (rendement de 97%) de produit. On recristallise une portion de 125 g du produit dans du diméthylformamide sec, on lave successivement avec deux portions de 100 ml de diméthylformamide sec et deux portions de 100 ml d'éther, et on sèche dans un évaporateur rotatif à 40° C et 0,13 mbar, pour obtenir 108 g de chlorhydrate de chlorurede N-[3-diméthyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, p.f. 153-158°C avec décomposition (dans un tube capillaire scellé).
Exemple 2:
5-Cyano-[3,4'-bipyridine]-6-( 1H) -one
On chauffe au bain de vapeur pendant 1 h un mélange contenant 5 27,6 g (0,1 mol) de chlorhydrate de chlorure de [3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, 9,3 g (0,11 mol) d'a-cyanoacétamide, 41,5 g (0,3 mol) de carbonate de potassium anhydre et 250 ml de diméthylformamide sec, et on refroidit le mélange réactionnel. On recueille le solide qui a précipité, c'est-îo à-dire le sel de potassium du produit, on le sèche à l'air et on le dissout dans de l'eau, et on acidifie faiblement la solution résultante jusqu'à pH environ 5 avec de l'acide acétique. On recueille le produit solide qui se sépare, on le lave successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther, puis on le sèche et on obtient 8 g de 5-cyano-15 [3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one, p.f. supérieur à 300°C. On chauffe sous vide la liqueur mère précédente pour chasser les liquides et on dissout le résidu solide dans de l'eau (environ 11), on neutralise la solution aqueuse avec de l'acide acétique jusqu'à pH environ 5; on recueille le solide qui se sépare, on le lave successivement avec de l'eau, 20 de l'éthanol et de l'éther, et on le sèche sous vide à 80° C pendant une nuit, ce qui donne 9 g supplémentaires de 5-cyano-[3,4'-bipyridi-ne]-6-(lH)-one, p.f. supérieur à 300° C.
Exemple 3:
25 5-Carbamyl-[3,4'-bipyridineJ-6-(lH)-one
On ajoute 12 g d'hydrure de sodium à 50% (0,25 mol) dispersé dans de l'huile minérale à 1,2 g (0,11 mol) de malonamide finement broyé dans 200 ml de diméthylformamide sec, et on agite le mélange pendant 15 min à la température ambiante. A ce mélange agité, on ajoute 27,6 g (0,1 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propén-l-ylidènediméthylammonium, et une réaction exothermique fait que la température monte à environ 60° C. On chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pendant 1 h, puis on le refroidit. On recueille le solide qui se sépare (sel de sodium du produit), on le dissout dans 1,71 d'eau chaude et on neutralise la solution aqueuse avec de l'acide acétique, jusqu'à pH environ 5. On recueille le précipité résultant, on le lave successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther, et on le sèche sous vide à 80° C pendant une nuit, ce qui donne 16 g de 5-carbamyl-[3,4'-bipy-ridine]-6-(lH)-one, p.f. supérieur à 300°C.
Exemple 4:
5-Carbamyl-[ 3,4'-bipyridineJ-6- ( IH) -one
45 On ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant 213 ml (98,7 g, 3,0 mol) de phosgène à 1940 ml (25 mol) de diméthylformamide sec de qualité réactif, à une température de —10 à 0°C. On arrête le refroidissement et on ajoute en agitant en 5 min 93,1 g (1,0 mol) de 4-picoline. Il se produit une réaction exothermique, la so température montant à 35-40° C en 1 h. On chauffe le mélange et on l'agite à 60-65° C pendant 3 h, puis on le refroidit à la température ambiante. On laisse le sel précipiter dans le récipient de réaction et on soutire la liqueur surnageante par aspiration à travers un tube ayant un bout en verre fritté. On lave le solide avec deux portions de 55 200 ml de diméthylformamide et on soutire également le liquide de lavage pas aspiration. On traite le solide jaune pâle cristallisé, à savoir le chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyri-dinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, avec 21 de diméthylformamide sec. On ajoute 112 g (1,1 mol) de malonamide en 60 agitant, en une fois. On ajoute en une fois à la suspension résultante 162 g (3 mol) de méthylate de sodium. Il se produit une réaction exothermique qui fait monter la température de 24 à 54° C. En même temps que le dégagement de chaleur, il y a un changement de phase et l'on obtient une solution homogène. On chauffe ensuite la charge 65 à 95-100°C pendant 1 h, on refroidit à 10-20°C et on filtre; pendant la période de chauffage, le sel de sodium de la 5-carbamyl-[3,4-bipy-ridine]-6-(lH)-one commence à se séparer. On dissout le gâteau de filtration résultant du sel de sodium dans 10 1 d'eau du robinet
5
647 509
chaude, et on ajuste le pH à 5,5-6,5 avec de l'acide acétique. On recueille le précipité par filtration, on le lave avec deux portions de 500 ml d'eau et on le sèche (80° C, 333 mbar, 16 h) pour obtenir,
sous la forme d'un solide blanc à crème, 160 g (rendement de 74%) de 5-carbamyl-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one, p.f. supérieur à 300° C. s
Exemple 5:
Hydroperchlorate de Perchlorate de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridi-nyl ) -2-propênylidène]-N-méthylméthaniminium
On traite une solution contenant 15 g de chlorhydrate de chlo- 10 rure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, dans 200 ml de méthanol, par 5 ml d'acide perchlorique à 70% et on refroidit le mélange résultant. On recueille le solide séparé, on le sèche, on le recristallise dans le méthanol, on le lave avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne 12 g d'hydroperchlo-rate de Perchlorate de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-pro-pénylidène]-N-méthylméthaniminium. Ce sel est préparé essentiellement dans un but d'identification. Son spectre RMN correspond à celui de la structure attribuée.
20
En suivant le mode opératoire précédent, mais en utilisant une quantité équimolaire correspondante d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'acide méthanesulfonique, à la place de l'acide perchlorique, on peut obtenir le sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable correspondant, par exemple le mono-méthanesulfonate de méthanesulfonate de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium.
Exemple 6:
Chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylmLthaniminium
A une solution maintenue à 0-5° C et contenant 20 g de chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propén-ylidène]-N-mêthylméthaniminium dissous dans 100 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 3,4 g de méthylate 35 de sodium dans 25 ml de méthanol. On filtre le chlorure de sodium qui se sépare et on évapore le filtrat sous vide à 30-40° C pour chasser le solvant. On délaie le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle et on le recueille par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche. On recristallise le solide dans l'acétonitrile, on le lave avec de l'éther et 40 on le sèche à 80° C sous vide pendant une nuit, et l'on obtient 5 g de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propênylidène]-N-méthylméthaniminium, p.f. 233-235° C. Le spectre RMN de ce produit correspond à celui de sa structure attribuée.
L'utilité du sel de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propén- 45 ylidène]-N-méthylméthaniminium de formule I, ou de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, comme agent cardiotonique est démontrée par son efficacité dans les modes opératoires d'essais cardiotoniques classiques, par exemple en ce qu'il provo- • que une augmentation significative de la force de contraction des 50 muscles papillaires et d'oreillettes de chat isolés. Une description détaillée de ce mode opératoire d'essai se trouve dans le brevet des EUA No 4072746.
Quand on l'essaie par le mode opératoire sur muscle papillaire et oreillette de chat isolés décrit précédemment, le chlorhydrate de 55 chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium de formule I, à des doses de 100 et 300 ng/ml, provoque, trouve-t-on, une augmentation significative, c'est-à-dire de 25% ou plus, de la force du muscle papillaire, et une augmentation inférieure, c'est-à-dire comprise entre 13 et 22%, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (par rapport à celui de la force du muscle papillaire et à celui de la force de l'oreillette droite) de la vitesse de l'oreillette droite.
La présente invention comprend dans son domaine d'application une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et, comme composé actif, le sel de N-[3-diméth-ylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylmêthaniminium cardiotonique de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. En pratique clinique, ce composé ou son sel sera normalement administré par voie orale ou parenté-raie, sous une grande variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que des diluants inertes, par exemple des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le talc, etc.
Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent des émulsions, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions doivent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspension, et des agents édulco-rants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également des capsules de matériaux absorba-bles, comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans addition de diluant ou d'excipient.
Les préparations pour l'administration parentérale selon l'invention comprennent des solutions, des suspensions et des émulsions aqueuses, aqueuses-organiques ou organiques stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de suspension sont le propyl-èneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents de mise en dispersion.
Les compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans la composition, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu injectable stérile, immédiatement avant l'utilisation.
Le pourcentage de composé actif dans ladite composition et son utilisation pour l'augmentation de la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin utilisant les critères suivants: la voie d'administration, la durée du traitement, la taille et la condition du patient, la puissance du composant actif et la réaction du patient. Une dose efficace de composé actif peut donc n'être déterminée que par le médecin, en considérant tous les critères précédents et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient.
R
Claims (9)
1. Sel de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium sous forme cristallisée, de formule I:
\ (ch3)2
y xCH=li (CH3) 2 ®
An où An- est un anion d'acide pharmaceutiquement acceptable, sous la forme de la base libre ou d'un de ses sels d'addition d'acide.
2. Chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propényl-idène]-N-méthylméthaniminium sous forme cristallisée selon la revendication 1.
2
REVENDICATIONS
3. Chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyri-dinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, sous forme cristallisée selon la revendication 1.
4. Procédé de production d'un sel de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mélange lentement la 4-picoline avec au moins trois équivalents molaires de phosgène par mole de 4-picoline et un excès d'au moins cinq à dix volumes de diméthylfor-mamide par volume de 4-picoline, tout en maintenant la température inférieure à 25° C, on chauffe le mélange à 50-80° C, on refroidit le mélange réactionnel; si on le désire, on transforme le chlorhydrate de chlorure d'iminium ainsi obtenu, où An est un ion chlorure, en un sel où An est autre qu'un ion chlorure et, si on le désire, on neutralise le sel d'addition d'acide formé avec une base tout en isolant la base libre obtenue et, si on le désire, on transforme la base libre isolée ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide.
5. Procédé de production d'une 5-Q-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one, où Q est un groupement cyano ou carbamyle, caractérisé en ce qu'on mélange du chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium selon la revendication 1 avec un mélange de Q—CH2CONH2 et d'au moins trois équivalents molaires de base en milieu anhydre, on chauffe le mélange à 60-100° C, puis on neutralise le mélange réactionnel.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène-]-N-mêthylméthaniminium utilisé est sous forme cristalline obtenue par le procédé de la revendication 4.
7. Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on utilise de l'a-cyanoacêtamide pour obtenir la 5-cyano-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one.
8. Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on utilise du malonamide pour obtenir la 5-carbamyl-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one.
9. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contracti-lité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comporte un support inerte pharmaceutiquement acceptable et, comme principe actif, une quantité efficace d'un composé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3.
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