DE3107306A1 - Neue iminiumsalze und verfahren zur herstellung von 5-(cyan- oder carbamyl)-(3,4'-bipyridin)-6(1h)-on und deren verwendung - Google Patents

Neue iminiumsalze und verfahren zur herstellung von 5-(cyan- oder carbamyl)-(3,4'-bipyridin)-6(1h)-on und deren verwendung

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Description

Case 3685 A
STERLING DRUG INC., NEW YORK/USA
Neue Iminiumsalze und Verfahren zur Herstellung von 5-(Cyan- oder Carbamyl)-/ 3,4-bipyridin_7-6(1H)-On und
deren Verwendung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Q-/~3,4'-Bipyridin_7-6(1H)-on, worin Q Cyan oder Cabamyl ist, ein neues Zwischenprodukt, das dabei verwendet wird, und seine Herstellung. Das neue Zwischenprodukt oder Salz kann verwendet werden in einer kardiotonischen Zusammensetzung, um die kardiale Kontrahierfähigkeit zu verbessern.
US 4 004 012 zeigt zwei Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-OXO-5-(pyridinyl)-nicotinonitrilen und die Umwandlung durch Hydrolyse in die entsprechenden Nicotinamide, eine Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinamiden und nacheinander die Umwandlung der Nicotinamide in die entsprechenden 3-Aminoverbindungen. Diese Verfahren werden strukturell dargestellt in den Spalten 3 und 4 von US 4 004 012. Zwei Methoden werden beschrieben zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl) -nicotinonitrilen (III in der PS), d.h.
1. durch Reaktion von o^-(Pyridinyl)-ß-(R1R-N)-acrolein (II in der PS) mit <j£-Cyanacetamid, in Anwesenheit eines basischen
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Kondensationsmittels, vorzugsweise eines Alkali-niedrigalkoxids, z.B. Natriuinmethoxid oder Natriumäthoxid in einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol; und
2. durch Erwärmen von cC-(Pyridinyl)-malonaldehyd mit ot-Cyanacetamid in Anwesenheit eines katalytischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Morpholin oder Piperidin und/oder seinem Acetat.
Wie im Beispiel A-1 in dem Absatz,der den Spalten 9 und 10 von US 4 004 012 gemeinsam ist, gezeigt, wird das Produkt bei dem Verfahren 1 als sein Natriumsalz gesammelt, umkristallisiert und anschließend durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure umgewandelt in das 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitril. Ebenfalls beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinamiden durch Reaktion von et-(PyridinylJ-G-(R1 R2N)-acrolein mit Malonamid.
Ein kürzlich veröffentlichtes Referat /""Current Abstracts of Chemistry", Vol. 74, Issue 814, Item 285573, 1979_7 einer polnischen Veröffentlichung /~Nantkanomirski und Kaczmarek, Polish J. Pharmacol. Pharmacy 30(5), 707-12 (1978)_7 zeigt u.a. die Reaktion von 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-acrolein / gleich wie ß-(Dimethylamino)-od.-(4-pyridinyl)-acrolein_7 mit Malononitril in Anwesenheit von Natriuinmethoxid in Methanol unter Bildung von 2-Methoxy-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
Arnold /"Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 863-868 (1963)_7 zeigt die Herstellung von ß-Dimethylamino-oC-(4-pyridinyl)-acrolein nach drei verschiedenen Methoden:
a) Formylierung von 4-Picolin mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid;
b) Formylierung von 4-Picolin mit Dimethylformamid und Phosgen in Chloroform; und
c) Formylierung von 4-(2-Dimethylaminovinyl)-pyridin mit Dimethyl-
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formamid und Phosgen in Chloroform.
Ein Merkmal der Erfindung liegt in einem N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyrdinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz in kristalliner Form mit der Formel I
An
worin An ein Anion einer pharmazeutisch brauchbaren Säure ist oder ein Säureadditionssalz davon. Diese Verbindung ist nicht nur als ein Zwischenprodukt, wie nachstehend ersichtlich, brauchbar, sondern es zeigte sich überraschend auch, daß sie eine kardiotonische Wirksamkeit aufweist, wenn sie nach Standardkardiotonischen-Untersuchungsweisen untersucht wird. Die bevorzugte freie Basenform weist die Formel I auf, worin An die Bedeutung von Cl" hat, nämlich N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid/ und sein bevorzugtes Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid, nämlich N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid.
In einer ersten Reaktion kann man 4-Picolin langsam mit mindestens drei Moläquivalenten Phosgen pro Mol 4-Picolin und mindestens 5-10 Volumen Überschuß Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin vermischen, wobei man die Temperatur unter 25°C hält; durch Erwärmen des Gemischs bei etwa 50 - 80°C und Kühlen des Reaktionsgemischs kann man das genannte N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchloridhydrochlorid (HCl-SaIz von I, worin An" Chlorid ist) in kristalliner Form herstellen.
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In einer zweiten Reaktion kann man N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid mit einem Gemisch von Q-CH2CONH2 und mindestens drei Moläquivalenten Base in wasserfreiem Medium vermischen, das Reaktionsgemisch bei etwa 60 - 100 C erwärmen und anschließend das Reaktionsgemisch neutralisieren, unter Bildung von 5-Q-/~3,4'-Bipyridin_7~6(1H)-on, worin Q Cyan bzw. Carbamyl ist, wobei beide Produkte bekannte Zwischenprodukte zur Herstellung des Kardiotonikums Amrinon, nämlich 5-Amino-/~3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on sind.
Man kann die vorstehenden Reaktionen kombinieren und direkt das N-/ 3-.Dimethylamino~2- (4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid in kristalliner Form, das durch die erste Reaktion erhalten wurde, bei der Durchführung der zweiten Reaktion zur Herstellung von 5-Q-/~3,4'-Bipyridin_7-6(1H)-on verwenden. Ein unerwarteter Vorteil dieses Verfahrens liegt darin, daß die Ausfällung in der ersten Reaktion fast quantitative Ausbeuten an N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid ergibt, wobei die Notwendigkeit des Abschreckens mit Wasser und der Neutralisation, wie sie bisher durchgeführt wurde, zur Herstellung des bisher verwendeten Zwischenprodukts ß-DimethylaminooL-(4-pyridinyl)-acrolein, vermieden wird. Auch trägt die nahezu quantitative Ausbeute in der der ersten Reaktion wesentlich zu den hohen Gesamtausbeuten in diesem Zweistufenverfahren bei. Nach dem Abtrennen von dem Reaktionsgemisch, entweder durch Filtrieren oder Entfernen der überstehenden Reaktionsflüssigkeiten, kann das Zwischenprodukt N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden 7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid direkt in situ in der nächsten Stufe mit Q-CH2CONH2 und Base umgesetzt werden.
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktionsfähigkcit umfaß einen pharmazeutisch brauchbaren inerten Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge des vorstehenden kardiotonischen N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridi-
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nyl)-2-propenyliden_/-N-methylmethaniminiumsal2es (I) oder pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes davon.
Man kann die kardiale Kontraktionsfähigkeit eines Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt, erhöhen durch orale oder parenterale Verabreichung in fester oder flüssiger Dosisform einer wirksamen Menge des vorstehenden kardiotonischen N-/~3-Dimethylamino-2~(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalzes (I) oder pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes davon, an den Patienten.
Das N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7~N-methylmethaniminiumsalz I ist brauchbar sowohl in der Form der freien Base (I) als auch in der Form von Säureadditionssalzen und beide Formen liegen im Rahmen der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind lediglich eine zweckmäßigere Anwendungsform; in der Praxis führt die Verwendung der Salzform inherent zur Anwendung der Basenform. Die Säuren, die verwendet werden können, zur Herstellung der Säureadditionssalze, umfassen vorzugsweise solche, die bei Kombination mit der freien Base pharmazeutisch brauchbare Salze bilden, d.h. ein Salz, dessen Anionen relativ unschädlich gegen den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosierungen der Salze sind, so daß die günstigen kardiotonischen Eigenschaften, die der freien Base zu eigen sind, nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt man das Iminiumchlorid-hydrochlorid, d.h. worin An das Chloridion ist, direkt her. Jedoch ist es auch möglich, die erhaltene Verbindung in ein Salz umzuwandeln, in dem An von dem Chloridion unterschiedlich ist,und gegebenenfalls erhält man durch Neutralisation des Säureadditionssalzes mit einer Base unter Isolieren die freie Base. Die Umwandlung des Iminiumchloridhydrochlorids in das Salz eines anderen Kations kann durchgeführt werden durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Chloridhydrochloridsalzes mit einem Anionenaustauscherharz in der Hydroxidform, so daß das Salz in das entsprechende Iminiumhydroxid
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umgewandelt wird. Letzteres wird anschließend mit der gewünschten Säure angesäuert, so daß man das Salz mit dem Anion (An), das der Säure entspricht, in seiner Säureadditionssalzform, entsprechend der genannten Säure, erhält. Es ist auch möglich, ein Anion in das andere umzuwandeln durch Anwendung einer Säure, die in der umgewandelten Form eine wesentlich verringerte Löslichkeit im Vergleich mit dem Salz des ursprünglichen Anions hat, beispielsweise Umwandlung des Chlorid-hydrochlorids in das Perchlorathydroperchlorat durch Reaktion mit Perchlorsäure. Die Umwandlung des Säureadditionssalzes in die freie Base wird gewöhnlich durchgeführt durch Auflösen oder Suspendieren des Salzes in Methanol, während ein Moläquivalent Natriummethoxid zugesetzt wird, wodurch Natriumchlorid ausgefällt wird, das in Methanol relativ unlöslich ist. Das Filtrat wird anschließend konzentriert, um die freie Base zu gewinnen. Andere geeignete pharmazeutisch brauchbare Salze im Rahmen der Erfindung sind solche, die sich von Mineralsäuren bzw. anorganischen Säuren herleiten, wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure; sowie von organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chinasäure und dgl., die das Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Lactat, Citrat, Tartrat, Mehansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben. Die vorstehenden Säureadditionssalze erhält man bei der vorstehenden Umwandlung des Chlorid-hydrochlorids in ein anderes Anion An, worin An das gleiche ist, wie das Kation des Säureadditionssalzes.
Die Säureadditionssalze der isolierten freien Base können hergestellt1 werden entweder durch Auflösen der freien Base in wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung oder in anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die entsprechende Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei in diesem Falle das Salz direkt ausfällt oder durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden kann.
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Zwar sind pharmazeutisch brauchbare Salze der basischen Verbindung bevorzugt, jedoch liegen alle Säureadditionssalze im Rahmen der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die Form der freien Base, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur als ein Zwischenprodukt günstig ist, beispielsweise wenn das :Salz nur zu Zwecken der Reinigung oder Identifizierung dient, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes durch Ionenaustauscherverfahrensweise verwendet wird.
Die Molekülstrukturen der durch die erfindungsgemäßen Verfahrensweisen hergestellten Produkte wurden auf der Basis der Ergebnisse der Infrarot-, kernmagnetischen Resonanz- und Massenspektren, durch chromatographische Mobilitäten und durch das Übereinstimmen von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalysen für die repräsentativen Beispiele zugeordnet.
Die Herstellungsweise und die Verwendung der Erfindung werden im folgenden genauer beschrieben:
Beim Verfahren zur Herstellung von N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydro- chlorid aus 4-Picolin unter Verwendung von mindestens drei Moläquivalenten Phosgen pro Mol 4-Picolin und überschüssigem Dimethylformamid, wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt, durch zuerst Zusatz des Phosgens tropfenweise zu dem Dimethylformamid bei etwa -10 bis O°C und anschließenden, vorzugsweise tropfenweisen # Zusatz zu dieser kalten Lösung des 4-Picolins, wobei die Temperatur unter 25°C, vorzugsweise bei O0C bis 200C gehalten wird, worauf das Reaktionsgemisch bei etwa 5O-8O°C, vorzugsweise etwa 6O-65°C erwärmt wird. Alternativ kann das Phosgen in das Dimethylformamid, das bei etwa 0° bis 10°C gehalten wird, eingeblasen werden. Beim Kühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur scheidet sich das genannte Iminiumchlorid-hydrochlorid in praktisch quantitativer Ausbeute ab. Vorzugsweise werden etwa zehn Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin verwendet; jedoch
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wurde gefunden, daß die Reaktion zufriedenstellend fortschreitet mit so wenig wie 5 Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin. Mehr Dimethylformamid, nämlich bis zu etwa 20 oder 25 oder mehr Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin können verwendet werden, jedoch ohne speziellen Vorteil über den Überschuß von 10 Volumen.
Beim Verfahren zur Reaktion von N-/~3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl) 2-propenyliden_/-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid mit Q-CH2CONH2 und mindestens 3 Moläquivalenten Base in wasserfreiem Medium und anschließender Neutralisation des Reaktionsgemische, um dadurch das kationische Metallsalz von 5-Q-/ 3,4'-Bipyridin_7~ 6(1H)-on in Lösung umzuwandeln, unter Bildung von 5-Q-/ 3,4'-Bipyridin_7~6(1H)-on, das aus neutralen und schwach sauren Lösungen ausfällt, wird die Reaktion zweckmäßig durchgeführt durch Vermischen der Reaktionskomponenten, derart, daß das Q-CH2CONH2 mit der Base vermischt wird, bevor letztere in Kontakt mit dem Iminiumsalz kommt, ansonsten wird letzteres partiell hydrolysiert, bevor es mit Q-CH3CONH2 reagiert, und die Ausbeute an Produkt wird geringer. Die Reaktionskomponenten werden bei etwa 6O-1OO°C zweckmäßig auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Reaktion vollständig ist. Die Reaktion wird durchgeführt, unter Verwendung einer starken Base in einem niedrigen-Alkanol (1 bis 4 Kohlenstoffe) oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Natriummethoxid, Natriumhydrid oder wasserfreies Kaliumcarbonat in Dimethylformamid; Natriummethoxid, Kaliumhydroxid und 3:1 wässriges Kaliumcarbonat:Kaliumhydroxid in Methanol; Natriumhydrid in Dimethylformamid und tert-Butanol; Natriummethoxid in Äthanol oder Isopropylalkohol; Natriumhydrid in N,N-Dimethylacetamid oder Pyridin; und dgl. Andere dipolare aprotische Lösungsmittel, die brauchbar sind, sind beispielsweise Acetonitril und Dimethylsulfoxid. Das Produkt 5-£-/~3,4'-Bipyridin_7-6(1H)-on in Form seines kationischen Salzes, das Natriumsalz, wenn Natriummethoxid als Ease verwendet wird, wird zweckmäßig und vorzugsweise aus dem gekühlten Reaktionsgemisch durch Filtrieren isoliert. Die Form des kationischen Salzes des Produkts wird in
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Wasser gelöst und in Lösung neutralisiert durch Zusatz von Säure, vorzugsweise Essigsäure, auf einen schwach sauren pH-Wert, nämlich etwa 5,0 bis 6,5, vorzugsweise etwa 6,0 bis 6,5, zur Ausfällung von 5-Q-/~3,4'-Bipyridin_7-6(1H)-on in sehr guten Gesamtausbeuten ausgehend von 4-Picolin.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid
213 ml (98,7 g, 3,0 Mol) Phosgen wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu 1940 ml (73 g, 25 Mol) trockenem Dimethylformamid von Reagensqualität bei -10 bis 00C gefügt. Es wurde nicht mehr weiter gekühlt, und 97,3 ml (93,1 g, 1,0 Mol) 4-Picolin wurden langsam unter Rühren während 5 Min. zugesetzt. Es trat eine exotherme Reaktion ein, mit einem Temperaturanstieg von 35-40 C im Verlauf 1 h. Das Gemisch wurde unter Rühren 3 h bei 6O-65°C erwärmt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde nacheinander mit Dimethylformamid und Äther gewaschen und anschließend getrocknet (50°C; 0,133 mbar bzw. 0,1 Torr., 4 h). Das N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7~N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid wurde als blaßgelber kristalliner Feststoff vom Fp 15O-155°C unter Zersetzung (in der verschlossenen Kapillare) erhalten. Die Aus- Ά beute betrug 271 g, 93 %.
Bei einem anderen Ansatz unter Verwendung der gleichen Mengen an Reaktionskomponenten und der gleichen Verfahrensweise, jedoch unter Erwärmen des Reaktionsgemischs bei 60-65 C während 2 h, erhielt man 269 g (97 % Ausbeute) an Produkt. Ein Anteil von
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125 g des Produkts wurde aus trockenem Dimethylformamid^ ujp-r.'J. kristallisiert, nacheinander mit zwei 100 ml-Anteilen fcrog|?enem Dimethylformamid und zwei 100 ml-Anteilen Äther gewaschefj und auf einem Rotationsverdampfer bei 40°C und 0,133 mbar (0,1 Torr.) getrocknet, unter Bildung von 108 g N-/ 3-Dimethylamine-^ (4-pyridinyl) -2-propenyliden_/-N-methylmethaniminiumchlorx4--hydrochlorid vom Fp 153-158 C unter Zersetzung (in einer verseiflos senen Kapillare) . ;'■
Beispiel 2
5-Cyan-/~3,4'-bipyridin_?-6(1H)-on
Ein Gemisch, das 27,6 g (0,1 Mol) /*~3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid, 9,3 g (0,11 Mol) 06-Cyanacetamid, 41,5 g (0,3 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 250 ml trockenes Dimethylformamid enthielt, wurde auf einem Dampfbad 1 h erwärmt, und das Reaktionsgemisch wurde gekühlt. Der ausgefällte Feststoff, das Kaliumsalz des Produkts, wurde gewonnen, an der Luft getrocknet, im Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Essigsäure schwach sauer, pH etwa 5, gemacht. Das ausgefällte feste Produkt wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und anschließend getrocknet, unter Bildung von 8 g 5-Cyan -/~3,4'-bipyridin_7-6(1H)-On, Fp > 3000C. Die vorstehende Mutterlauge wurde im Vakuum erwärmt zur Entfernung der Flüssigkeiten und der feste Rückstand wurde in Wasser (etwa 1 1) gelöst, die wässrige Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa 5 neutralisiert, und das abgeschiedene öl wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 8O0C über Nacht getrocknet, unter Bildung weiterer 9 g 5-Cyan-/~3,4'-bipyridin_7-6(iH)-on vom Fp > 3000C.
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Beispiel 3
5-Carbamyl-/~3,4'-bipyridin_7~6(1H)-on
Ein Anteil von 12 g 50 % Natriumhydrid (0,25 Mol), dispergiert in Mineralöl, wird zu 11,2 g (0,11 Mol) feinvermahlenem Malonamid in 200 ml getrocknetem Dimethylformamid gefügt und das Gemisch wurde 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem gerührten Gemisch wurden 27,6 g (0,1 Mol) 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-1-ylidendimethylammoniumchlorid-hydrochlorid gefügt, was eine exotherme Reaktion einen Temperaturanstieg auf etwa 65°C bewirkte. Das Reaktionsgemisch wurde am Dampfbad 1 h erwärmt und anschließend gekühlt. Das abgeschiedene öl (Natriumsalz des Produkts) wurde gesammelt, in 1,7 1 warmem Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa 5 neutralisiert. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 80 C über Nacht getrocknet, unter Bildung von 16g 5-Carbamyl-/~3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on vom Fp > 300°C.
Beispiel 4
5-Cyan-/~3,4·-bipyridn_7~6(1H)-on
213 ml (98,7 g, 3,0 Mol) Phosgen wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu 1940 ml (25 Mol) trockenem Dimethylformamid von Reagensqualität bei -10° bis 00C gefügt. Es wurde nicht mehr weitergekühlt, und 93,1 g (1,0 Mol) 4-Picolin wurden unter Rühren während 5 Min. zugesetzt. Es trat eine exotherme Reaktion auf, wobei die Temperatur auf 35-4O°C während 1 h anstieg. Das Gemisch wurde erwärmt und 3 h bei 6O-65°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Das ausgefällte Salz konnte in dem Reaktionsgefäß verbleiben, und die überstehende Flüssigkeit wurde durch Absaugen durch ein Rohr mit einer gesinterten Glasspitze abgezogen. Der Feststoff wurde mit zwei 200 ml-Anteilen Dimethylformamid gewaschen, und die Waschflüssigkeit wurde eben-
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falls durch Absaugen abgezogen. Der kristalline blaßgelbe Feststoff, nämlich N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid wurde mit 2 1 trockenem Dimethylformamid behandelt.112 g (1,1 Mol) Malonamid wurden unter Rühren in einer Portion zugesetzt. 162 g (3 Mol) Natriummethoxid wurden zu der resultierenden Aufschlämmung in einer Portion gefügt. Es trat eine exotherme Reaktion auf, was zu einem Temperaturanstieg von 24 auf 54°C führte. Gleichzeitig mit der exothermen Reaktion erfolgte eine Phasenänderung zu einer homogenen Lösung. Die Charge wurde dann 1 h bei 95-10O0C erwärmt, auf 10-2O0C gekühlt und filtriert; während der Erwärmungsperiode begann das Natriumsalz von ö-Cyan-^'S^ '-bipyridin_7-6 (1H)-on auszufallen. Der resultierende Filterkuchen dieses Natriumsalzes wurde in 10 1 warmem Leitungswasser gelöst, und er pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 5,5-6,5 eingestellt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit zweimal 500 ml-Anteilen Wasser gewaschen und getrocknet (8O°C,~O,3 bar bzw. 1/3 Atm., 16 h) unter Bildung von 160 g (74 % Ausbeute) 5-Cyan-/~3,4'-bipyridin_7~6(1H)-on vom Fp > 300°c in Form eines weißen Ms cremefarbenen Feststoffs.
Beispiel5
N-^ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminium-perchlorat-hydroperchlorat
Eine Lösung, enthaltend 15 g N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid, gelöst in 200 ml Methanol, wurde mit 5 ml 70 % Perchlorsäure behandelt, und das resultierende Gemisch wurde gekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt, getrocknet, aus Methanol umkristallisiert, mit Äther gewaschen und getrocknet,unter Bildung von 12 g N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2~propenyliden_7" N-methylniethaniminiumperchlorat-hydroperchlorat. Dieses Salz wurde vorwiegend zu Idcntifikationszwecken hergestellt. Das NMP-Spektrum entsprach dem seiner zugeordneten Struktur.
Nach der vorstehenden Verfahrensweise,jedoch unter Verwendung einer entsprechenden moläquivalenten Menge an pharmazeutisch brauchbarer Säure, z.B. Methansulfonsäure, anstelle von Perchlorsäure, kann man das entsprechende pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalz erhalten, z.B. N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiummethansulfonatmonomethansulfonat.
Beispiel 6
N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7~ N-methylmethaniminiumchlorid .
Zu einer bei O bis 5 C gehaltenen Lösung, enthaltend 20 g N-/~3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propenyliden_7~N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid, gelöst in 100 ml Methanol, wurde tropfenweise eine Lösung gefügt, die 3,4 g Natriummethoxid in 25 ml Methanol enthielt. Das abgeschiedene Natriumchlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum bei 30°C abgestreift, zur Entfernung des Lösungsmittels. Der feste Rückstand wurde in Äthylacetat aufgeschlämmt und durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, mit Äther gewaschen und bei 80 C im Vakuum über Nacht getrocknet,unter Bildung von 5 g N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7~N-methylmethaniminiumchlorid vom Fp 233-235°C. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung entsprach dem seiner zugeordneten Struktur.
Die Brauchbarkeit von N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyrflinyl)-2-propyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz (I) oder pharmazeutisch brauchbarem Säureadditionssalz, als kardiotonisches Mittel, wird durch seine Wirksamkeit bei Standard-kardiotonischen-Testvorgängen demonstriert, beispielsweise durch Bewirken einer
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beträchlichen Steigerung der Kontraktionskraft der isolierten Katzenarterie und des Papillarmuskels. Eine genaue Beschreibung dieses Untersuchungsverfahrens findet sich in US 4 072 746 vom 7. Februar 1978.
Bei der Untersuchung durch die vorstehend beschriebene Verfahrensweise an der isolierten Katzenarterie und dem Papillarmuskel wurde gefunden, daß N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid (I) bei Dosierungen von 100 und 300 ug/ml eine beträchtliche Steigerung bewirkte/ d.h. 25° oder größer, bei der Papillarmuskelkraft und ein geringere Zunahme, d.h. etwa 13 bis 22 % der rechten Arterienkraft, während eine geringere prozentuale Zunahme (als bei der Papillarmuskelkraft und rechten Arterienkraft) bei der rechten Arterienrate bewirkt wurde.
Die Erfindung umfaßt eine kardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der kardialen Kontraktionskraft, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch brauchbaren Träger und als wirksamen Bestandteil das kardiotonische N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz (I) oder pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze davon enthält. Bei der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder das Salz davon normalerweise oral oder parenteral in eine? Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusarameisetzungen zur oralen Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen wird mindestens eine der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt, wie Stärke, Calciumcarbonat, Saccharose oder Laktose. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen enthalten, die sich von inerten Verdünnungsmitteln unterscheiden, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum und dgl.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
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Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln, können derartige Zusammensetzungen auch Zusätze enthalten, wie Benetzungsmittel und Suspendiermittel und Süßstoffe, Aromastoffe, Duftstoffe und Konserviermittel. Erfindung'sgemäß umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die den genannten aktiven Bestandteil mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige, wässrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Zusätze enthalten, wie Stabilisatoren, Konserviermittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel.
Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder Erhitzen. Sie können auch in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen injizierbaren Medien unmittelbar vor der Anwendung gelöst werden können.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der Zusammensetzung und die Methode zur Erhöhung der kardialen Kontraktionsfähigkeit können derart variiert werden, daß eine zweckmäßige Dosis erzielt wird. Die an einen speziellen Patienten verabreichte Dosierung ist variabel und hängt ab von der Beurteilung des Arztes anhand der Kriterien: Verabreichungsweg, Behandlungsdauer, Größe und Zustand des Patienten, Potenz der aktiven Komponente und Reaktion des Patienten darauf. Eine wirksame Dosismenge der aktiven
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Komponente kann so nur durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien und sein Urteilsvermögen in bezug auf den Patienten berücksichtigt.
Die Anmeldung der gleichen Anmelderin mit dem gleichen Anmeldetag und der Bezeichnung "Verfahren zur Herstellung von 5-Cyan-/ 3,4'-bipyridin_7~6(1H)-on" beschreibt und beansprucht ein Verfahren, das darin besteht, 4-Picolin unter etwa 3O°C mit mindestens 3 Moläquivalenten eines anorganischen Säurehalogenids, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, pro Mol 4-Picolin und einem Überschuß Dimethylformamid umzusetzen, das nichtisolierte N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz (nach Einstellen des pH-Werts auf etwa 8,0 und Abfiltrieren der ausgefällten anorganischen kationischen Salze) in Lösung mit einem Überschuß an U- -Cyanacetamid, gefolgt von mindestens drei Moläquivalenten Base umzusetzen, und anschließend 5-Cyan-/ 3,4'-bipyridin_/-6(1H)-pyridinon in der Form der freien Base (nach dem Neutralisieren) oder in der Form seines anorganischen kationisches Salzes zu isolieren.

Claims (10)

  1. Dr. F. Zumstein sen; -.Dr. C. Assmarpn -Or. R. Koenigsberger
    Dipl.-Phys. R. Holzbaues DJpl.-rng.-F..-Kliri^s<äteen - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE 3107306
    8000 München 2 · Bräuhausstraße 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 · Telegramme Zumpat · Telex S29979
    Case 3685 A
    Patentansprüche
    N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_/-N-methylmethaniminiumsalz in kristallinier Form mit der Formel I
    An
    worin An ein Anion einer pharmazeutisch brauchbaren Säure ist oder ein Säureadditionssala davon.
  2. 2. N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_/-N-methyi methaniminiumchlorid in kristalliner Form.
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  3. 3. N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid in kristalliner Form.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von N-/ S-Dimethylamino^- (4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchloridhydrochlorid in kristalliner Form oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Picolin langsam mit mindestens 3 Moläquivalenten Phosgen pro Mol 4-Picolin und mindestens 5 bis 10 Volumen Überschuß Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin vermischt, während man die Temperatur unter 25°C hält, das Gemisch bei etwa 50 - 80°C erwärmt und das Reaktionsgemisch kühlt und gegebenenfalls das Iminiumchlorid-hydrochlorid, worin An das Chloridion ist, in ein Salz umwandelt, worin An sich vom Chloridion unterscheidet und gegebenenfalls das Säureadditionssalz, das mit einer Base gebildet wurde, neutralisiert, wobei man die erhaltene freie Base isoliert und gegebenenfalls die erhaltene isolierte freie Base in ein Säureadditionssalz umwandelt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von 5-Q-/~3,4'-Bipyridin_/-6(1H)-On1 worin Q Cyan oder Carbamyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid mit einem Gemisch von Q-CH^CONH2 und mindestens 3 Moläquivalenten Base in einem wasserfreien Medium umsetzt, das Reaktionsgemisch bei etwa 60 - 100°C erwärmt und anschließend das Reaktionsgemisch neutralisiert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid in kristalliner Form, erhalten nach dem Verfahren von Anspruch 4, verwendet.
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  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das oL -Cyanacetamid verwendet zur Bildung von 5~Cyan-/~3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Malonamid verwendet zur Herstellung von 5-Carbamyl ^~3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on.
  9. 9. Kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktionsfähigkeit, enthaltend einen pharmazeutisch brauchbaren inerten Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
  10. 10. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis zur Erhöhung der kardialen Kontrahierbarkeit bei einem Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt.
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