DK171253B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyri din]-6(1H)-on - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyri din]-6(1H)-on Download PDFInfo
- Publication number
- DK171253B1 DK171253B1 DK083981A DK83981A DK171253B1 DK 171253 B1 DK171253 B1 DK 171253B1 DK 083981 A DK083981 A DK 083981A DK 83981 A DK83981 A DK 83981A DK 171253 B1 DK171253 B1 DK 171253B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridinyl
- bipyridine
- dimethylamino
- propenylidene
- chloride hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 171253 B1
Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyridin]-6(lH)-on, hvor Q betegner cyano eller carbamoyl. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegn-5 ende del angivne.
USA patentskrift 4 004 012 omhandler to fremgangsmåder til fremstilling af 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nico-tinonitriler og omdannelsen ved hydrolyse til de tilsvar-10 ende nicotanamider, en fremgangsmåde til fremstilling af I, 2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamider og endelig omdannelsen af nicotinamiderne til de tilsvarende 3-ami-noforbindelser. Disse fremgangsmåder er angivet i kolonne 3 og 4 i USA patentskrift nr. 4 004 012. To fremgangs- 15 måder er angivet til fremstilling af 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriler (III i patentet), dvs. (1) ved at omsætte o-(pyridinyl ^Ø-R^R^N) acrolein (II i patentet) med α-cyanoacetamid i nærværelse af et basisk kondenserende middel, fortrinsvis et alkali lavere-alk-20 oxid, f.eks. natriummethoxid eller natriumethoxid, i en lavere-alkanol, f.eks. methanol eller ethanol; og (2) ved at opvarme «-(pyridinyl)-malonaldehyd med a-cyanoacetamid i nærværelse af et katalytisk kondenserende middel, fortrinsvis morpholin eller piperidin og/eller acetatet her-25 af. Som vist i eksempel A-l i afsnittet fælles for kolonne 9 og 10 i USA patentskrift nr. 4 004 012 udvindes forbindelsen i fremgangsmåde (1) som natriumsalt deraf, omkrystalliseres og omdannes herefter ved behandling med saltsyre til 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinoni-30 tril. En fremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamider ved at omsætte «-(pyridinyl )-/>-(I^I^N)acrolein med malonamid er også omtalt.
Et fornyligt publiceret sammendrag ["Current Abstracts of 35 Chemistry", Vol. 74, udgivelse 814, emne 285573, 1979] af en polsk afhandling [Nantkanomirski and Kaczmarek, Polish J. Pharmacol. Pharmacy 30(5), 707-12 (1978) angiver bl.a.
DK 171253 B1 2 omsætningen af 3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-acrolein [det samme som tf-(dimethylamino)-a-(4-pyridinyl)-acrolein) med malonnitril i nærværelse af natriummethoxid i methanol til fremstilling af 2-methoxy-5-(4-pyridinyl)nico-5 tinonitril.
Arnold [Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 863-868 (1963)] angiver fremstillingen af tf-dimethylamino-a-(4-pyridinyl)-acrolein ved 3 forskellige fremgangsmåder: a) formylering 10 af 4-picolin med dimethylformamid og phosphoroxychlorid; b) formylering af 4-picolin med dimethylformamid og phos-gen i chloroform; og c) formylering af 4-(2-dimethylami-novinyl)pyridin med dimethylformamid og phosgen i chloroform.
15
Ved den omhandlede fremgangsmåde opnås betydelige fordele i forhold til de ovenfor beskrevne kendte metoder til fremstilling af bipyridin-on-forbindelser, idet fremstilling ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foregår mere 20 økonomisk, på grund af de højere udbytter, og simplere, fordi totalsyntesen foregår i færre trin.
Forbindelsen N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-pro-
penyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid hydrochlorid med 25 formlen I
\ \ / %vCH=N(CH3) 2 J cl, HC1 I
30 dannes og fraskilles krystallinsk ved den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af de omtalte 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on-forbindelser.
Den fri baseform har formlen I, hvor anionen er Cl”, dvs. N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-me- 35 DK 171253 B1 3 thylmethaniminiumchlorid, og det foretrukne syreadditionssalt er hydrochloridet heraf, nemlig N-[3-dimethyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethanimi-niumchlorid hydrochlorid.
5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man langsomt blander 4-picolin med mindst 3 molækvivalenter phosgen pr. mol 4-picolin og mindst 5-10 rumfangsoverskud dimethylformamid pr. rumfang 4-plcolin, idet 10 temperaturen holdes under 25 °C, opvarmer blandingen til ca. 50-80 °C, og afkøler reaktionsblandingen og opsamler det udskilte N-[3-dimethylaraino-2-(4-pyridinyl)-2-pro-penyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid hydrochlorid (HCl-saltet af I), i krystallinsk form, hvorefter man 15 blander N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyli- den] -N-methylmethaniminiumchlorid hydrochloridet med en blanding af Q-C^CONI^ og mindst 3 molækvivalenter base i vandfrit medium, opvarmer reaktionsblandingen til ca. 60-100 °C og herefter neutraliserer reaktionsblandingen,
20 hvorved man får 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(IH)-on, hvor Q
betegner enten cyano eller carbamoyl. Begge produkter er velkendte mellemprodukter til fremstilling af det cardiotoniske middel, amrinon, eller 5-amino-[3,4'-bipy-ridln]-6(IH)-on.
25
En uventet fordel ved denne fremgangsmåde er, at udfældningen ved den første reaktion giver næsten kvantitativt udbytte af N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propeny-liden]-N-methylmethaniminiumchlorid hydrochloridet, hvor-30 ved man undgår behovet for en vandmætning og neutralise ring som hidtil er foretaget for det tidligere anvendte mellemprodukt i-dimethylamino-«-(4-pyridinyl)acrolein.
Det næsten kvantitative udbytte bidrager også væsentligt til det høje totaludbytte ved denne 2-trins metode. Efter 35 at mellemproduktet N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2- propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid hydrochlorid er skilt fra reaktionsblandingen, enten ved filtrering DK 171253 B1 4 eller ved at fjerne den ovenstående reaktIonsvæske, kan forbindelsen direkte omsættes In situ 1 det næste trin med Q-Cl^CONl·^ og base.
5 Det er muligt at omdanne forbindelsen til et salt, hvor der Ikke er en chlorldlon og eventuelt neutralisere syre-addltlonssaltet med en base, hvorved man Isolerer den fri base. Omdannelsen af Imlnlumchlorid hydrochlorldet til saltet af en anden kation kan udføres ved at behandle en 10 vandig opløsning af chlorid hydrochloridsaltet med en ionbytterharplks i hydroxidformen, således at man omdanner saltet til det tilsvarende iminiumhydroxid. Dette kan herefter syrnes med den pågældende syre, således at man får saltet med anionen svarende til syren i dens syread-15 ditionssaltform, svarende til den pågældende syre. Det er også muligt at omdanne fra en anion til en anden anion ved at anvende en syre, der i den omdannede form har væsentligt lavere opløselighed i forhold til saltet af den oprindelige anion, f.eks. ved at omdanne chlorid hydro-20 chloridet til perchlorat hydroperchlorat ved omsætning med perchlorsyre. Omdannelsen af syreadditionssaltet til den fri base udføres sædvanligvis ved at opløse eller opslæmme saltet i methanol, idet man tilsætter en molær mængde natriummethoxid, hvorved der udfældes natriumchlo-25 rid, der er forholdsvis uopløseligt i methanol. Derefter koncentreres filtratet til udvindelse af den fri base.
Molekylopbygningen af det fremstillede mellemprodukt blev fastslået ud fra infrarøde, kernemagnetriske reso-30 nans- og massespektre, ved kromatografiske mobilitetsundersøgelser og ved sammenligning mellem beregnede og fundne værdier ved elementaranalyse af de pågældende prøver.
35 Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor: DK 171253 B1 5 N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-me-thylmethaniminiumchlorid hydrochlorid fremstilles ud fra 4-picolin under anvendelse af mindst 3 molækvivalenter phosgen pr. mol 4-picolin og overskud af dimethylforma-5 mid, idet reaktionen fortrinsvis udføres ved først at tilsætte phosgenet dråbevist til dimethylformamidet ved ca. -10-0 °C og herefter langsomt at tilsætte 4-picolinen fortrinsvis dråbevist til denne kolde opløsning, idet temperaturen holdes under 25 eC, fortrinsvis mellem 0 eC 10 og 20 °C, hvorefter reaktionsblandingen opvarmes til ca. 50-80 eC, og fortrinsvis ca. 60-65 eC. Alternativt kan phosgenen bobles gennem dimethylformamidet, der holdes ved ca. 0-10 eC. Ved afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur udskiller iminiumchlorid hydrochloridet i 15 praktisk taget kvantitativt udbytte. Fortrinsvis anvendes 10 rumfang dimethylformamid pr. rumfang 4-picolin; imidlertid har det vist sig, at reaktionen går tilfredsstillende fremad med så lidt som 5 rumfang dimethylformamid pr. rumfang 4-picolin. Større mængder dimethylformamid, 20 f.eks. indtil 20-25 gange eller endnu mere dimethylformamid pr. rumfang 4-picolin kan anvendes, men der er ingen specielle fordele i forhold til et overskud på 10 rumfang. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Omsætningen af N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-pro- 2 penyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid hydrochlorid med 3 Q-CI^CON^ og mindst 3 molækvivalenter base i vandfrit 4 medium og efterfølgende neutralisering af reaktionsbland 5 ingen, hvorved kationmetalsaltet af 5-Q-[3,4'-bipyridin]- 6 6(lH)-on i opløsning omdannes til 5-Q-[3,4'-bipyridin]- 7 6(lH)-on, der udfælder af neutrale og svagt sure opløs 8 ninger, udføres bekvemt ved at blande reaktanterne, så 9 ledes at Q-CH2CONH2 blandes med basen inden denne kommer 10 i kontakt med iminiumsaltet, ellers vil den sidstnævnte 11 delvist hydrolysere, inden den reagerer med Q-CH2CONH2, og udbyttet af forbindelsen vil være lavere. Reaktanterne opvarmes til ca. 60-100 °C, fortrinsvis på et dampbad, DK 171253 B1 6 indtil reaktionen er løbet til ende. Reaktionen udføres under anvendelse af en stærk base i en lavere alkanol (1-4 carbonatomer) eller i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, som f.eks. natriummethoxid, natriumhydrid eller 5 vandfrit kaliumcarbonat i dimethylformamid; natriummethoxid, kaliumhydroxid og 3:1 vandfrit kaliumcarbonat:kaliumhydroxid i methanol; natriumhydrid i dimethylformamid og tert-butanol; natriummethoxid i ethanol eller isopro-panol; natriumhydrid i N,N-dimethylacetamid eller pyri-10 din. Andre dipolære aprotiske opløsningsmidler, der kan anvendes, er acetonitril og dimethylsulfoxid. For bindelsen 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on og kationsaltet heraf, natriumsaltet, dersom natriummethoxid anvendes som base, er let at isolere f.eks. fra den afkølede reak-15 tionsblanding ved filtrering. Kationsaltformen af forbindelsen opløses i vand, og opløsningen neutraliseres ved tilsætning af syre, fortrinsvis eddikesyre, til svagt sur pH-værdi, f.eks. ca. 5,0 til 6,5, fortrinsvis ca. 6,0 til 6,5, hvorved 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on udfælder i 20 særdeles godt totaludbytte i forhold til 4-picolin.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL 1 (Fremstilling af mellemprodukt) 25 N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-me-thylmethanlminlumchlorid hydrochlorld
Phosgen (213 ml, 98,7 g, 3,0 mol) sættes dråbevist under 30 afkøling og omrøring til 1940 ml (73 g, 25 mol) tør, reagensgrad dimethylformamid ved -10 e-0 eC. Afkølingen afbrydes, og 4-picolin (97,3 ml, 93,1 g, 1,0 mol) tilsættes langsomt og under omrøring i løbet af 5 minutter. Der sker en exoterm reaktion med følgende temperaturstigning 35 til 35-40 eC i løbet af 1 time. Blandingen opvarmes under omrøring ved 60-65 eC i 3 timer, hvorefter der afkøles til stuetemperatur og filtreres. Filterkagen vaskes, DK 171253 B1 7 først med dimethylformamid og dernæst med ether, der tørres (50 "C, 0,1 Torr., 4 timer). N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid hydrochloridet opnåedes som svagt gule krystaller med 5 smeltepunkt 150-155 °C med dekomponering (i et forseglet kapillarrør), idet udbytte var 271 g, 98%.
I et andet forsøg under anvendelse af samme mængde reaktanter og fremgangsmåde, men idet man opvarmede reak-10 tionsblandingen ved 60-65 °C i 4 timer, blev udvundet 269 g (97% udbytte) af forbindelsen. 125 g af forbindelsen omkrystalliseredes med tør dimethylformamid, der vaskedes først med to 100 ml portioner tør dimethyl formamid og dernæst med to 100 ml portioner ether, hvorefter der tør-15 redes på en roterende inddamper ved 40 °C og 0,1 Torr. Herved opnåedes der 108 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridi-nyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid hydro-chlorid, smeltepunkt 153-158 °C under dekomponering (i et forseglet kapi11arrør).
20 EKSEMPEL 2 5-cyano-[3,4,-bipyridin]-6(IH)-on 25 En blanding indeholdende 27,6 g (0,1 mol) N-[3-dimethyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid hydrochlorid, 9,3 g (0,11 mol) a-cyanoaceta-mid, 41,5 g (0,3 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 250 ml tør dimethyl formamid opvarmes på et dampbad i 1 time, og 30 reaktionsblandingen afkøles. Det udfældede faste stof, kaliumsaltet af forbindelsen, frafiltreres, der lufttørres og opløses i vand, og den fremkomne opløsning gøres svagt sur, pH ca. 5, med eddikesyre. Det udskilte faste stof opsamles, der vaskes først med vand, dernæst med 35 ethanol og ether, hvorefter der tørres, hvorved der fås 8 g 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on med smeltepunkt >300 °C. Moderluden opvarmes i vakuum for at fjerne væsken, og DK 171253 B1 8 den faste rest opløses 1 vand (ca. 1 liter), den vandige opløsning neutraliseres med eddikesyre til en pH-værdi på ca. 5, hvorefter det opsamlede faste stof først vaskes med vand, dernæst med ethanol og ether og tørres 1 vakuum 5 ved 80 eC natten over. Herved fås yderligere 9 g 5-cyano-[3,4’-bipyrldln]-6(IH)-on med smeltepunkt >300 eC.
EKSEMPEL 3 10 5-carbamoyl-[3,4*-bipyrldln]-6(IH)-on 12 g 50% natriumhydrld (0,25 mol) opslæmmet 1 mineralolie sættes til 11,2 g (0,11 mol) fint formalet malonamld 1 200 ml tørret dlmethylformamld, og blandingen omrøres ved 15 stuetemperatur 1 15 timer. Til den omrørte blanding sættes 27,6 g (0,1 mol) N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)- 2-propenyllden]-N-methylmethanlminlumchlorid hydrochlo- rld, hvorefter en exoterm reaktion bevirker, at temperaturen stiger til ca. 65 °C. Reaktionsblandingen opvarmes 20 på dampbad 1 1 time, hvorefter der afkøles. Det udskilte faste stof (natriumsaltet af forbindelsen) opsamles, der opløses 1 1,7 liter varmt vand, og den vandige opløsning neutraliseres med eddikesyre til en pH-værdi på ca. 5. Bundfaldet opsamles, der vaskes først med vand, dernæst 25 med ethanol og ether, og tørring 1 vakuum natten over ved 80 “C giver 5 g 5-carbamoyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on med smeltepunkt >300 °C.
EKSEMPEL 4 30 5-carbamoyl-[3,4'-bipyrldln]-6(IH)-on
Phosgen (213 ml, 98,7 g, 3,0 mol) sættes dråbevist under afkøling og omrøring til 1940 ml (25 mol) tør reagensgrad 35 dlmethylformamld ved -10-0 eC. Afkølingen afbrydes, og 4-picolin (93,1 g, 1,0 mol) tilsættes under omrøring 1 løbet af 5 minutter. En exoterm reaktion starter, hvorved 9 DK 171253 B1 temperaturen stiger til 35-40 °C i løbet af 1 time.
Blandingen opvarmes og omrøres ved 60-65 °C i 3 timer, hvorefter der afkøles til stuetemperatur. Det udfældede 5 salt forbliver i reaktionsbeholderen, og den supernatante væske fjernes ved afsugning gennem et rør med en spids af sintret glas. Det faste stof vaskes med to 200 ml portioner dimethylformamid, og vaskevæsken afsuges også. Det krystallinske svagt gule faste stof, dvs. N-[3-dimethyl-10 amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethanimi- niumchlorid hydrochlorid behandles med 2 liter tør dime-thylformamid. Malonamid (112 g, 1,1 mol) tilsættes ad én gang under omrøring. Natriummethoxid (162 g, 3 mol) sættes til den fremkomne opslæmning ad én gang. Der sker en 15 exoterm reaktion, hvorved temperaturen stiger fra 24 til 54 °C. Samtidig med den exoterme proces sker en faseforandring til en homogen opløsning. Massen opvarmes herefter ved 95-100 eC i 1 time, hvorefter der afkøles til 10-20 °C og filtreres. Under opvarmningen begynder natri-20 umsaltet af 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-onen at ud skille. Filterkagen bestående af natriumsaltet opløses i 10 liter varmt postevand, og pH-værdien indstilles til 5,5-6,5 med eddikesyre. Bundfaldet frafiltreres, der vaskes med 2 x 500 ml portioner vand og tørres (80 eC, 25 1/3 atm., 16 timer), hvorved man får et hvidt til creme farvet fast stof, bestående af 160 g (74% udbytte 5-carbamoyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on med smeltepunkt >300 eC.
30 35 DK 171253 B1 10 EKSEMPEL 5 N-[3-dlmethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-me-thylmethanlmlnlumperchlorat hydroperchlorat 5
En opløsning Indeholdende 15 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethanimlniumchlorid hydrochlorld opløst 1 methanol (200 ml) behandledes med 5 ml 70% perchlorsyre, og den fremstillede blanding afkøl-10 edes. Det udskilte faste stof frafiltreredes, tørredes, omkrystalliseredes med methanol, vaskedes med ether og tørredes, hvorved der opnåedes 12 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumper-chlorat hydroperchlorat. Dette salt fremstilledes speci-15 elt til identifikationsformål. NMR-spektret af forbindelsen svarede til den antagne opbygning.
EKSEMPEL 6 20 N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N- methylmethanlmlniumchlorld
Til en opløsning ved 0-5 °C indeholdende 20 g N-[3-dime-thylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethan-25 iminiumchlorid hydrochlorid opløst i 100 ml methanol sattes dråbevist en opløsning af 3,4 g natriummethoxid i 25 ml methanol. Det udskilte natriumchlorid frafiltreredes, og filtratet strippedes i vakuum ved 30-40 °C for at fjerne opløsningsmidlet. Den faste remanens opslæmmedes i 30 ethylacetat og frafiltreredes, hvorefter der vaskedes med ether og tørredes. Det faste stof omkrystalliseredes med acetonitril, vaskedes med ether og tørredes natten over ved 80 °C i vakuum, hvorved der opnåedes N-[3-dime-thylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmetha-35 niminiumchlorid med smeltepunkt 233-235 eC. NMR-spektret af forbindelsen svarede til den antagne opbygning.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4'-bipyri-5 din]-6(IH)-on med formlen ø-0~ 10 ' >Q hvori Q betegner cyano eller carbamoyl, kendetegnet ved, at 4-picolin langsomt blandes med mindst tre molækvivalenter phosgen pr. mol 4-picolin og mindst fem 15 til ti rumfangsoverskud dimethylformamid pr. rumfang 4-picolin, medens temperaturen holdes under 25 *C, blandingen opvarmes til ca. 50-80 °C, reaktionsblandingen afkøles og det udskilte N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl )-2-propenyliden] -N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid 20 med formlen i// ^CHN (CH3) A ( \ ) <^CH=S(CH3) 2 J Cl, HC1 25 opsamles i krystallinsk form, hvorefter chlorid-hydro-chloridet blandes med en blanding af Q-CH2CONH2 og mindst tre molskvivalenter base i et vandfrit medium, reaktions-30 blandingen opvarmes til ca. 60-100 eC, og reaktionsblandingen herefter neutraliseres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at α-cyanoacetamid anvendes til fremstilling af 5- 35 cyano-[3,4'-bipyridin]-6(IH)-on. 12 DK 171253 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at malonamid anvendes til fremstilling af 5-carba-moyl-[3,4'-bipyridin]-6(IH)-on. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/124,808 US4264609A (en) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
| US12480880 | 1980-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK83981A DK83981A (da) | 1981-08-27 |
| DK171253B1 true DK171253B1 (da) | 1996-08-12 |
Family
ID=22416880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK083981A DK171253B1 (da) | 1980-02-26 | 1981-02-25 | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyri din]-6(1H)-on |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264609A (da) |
| JP (1) | JPS56128758A (da) |
| KR (2) | KR840002067B1 (da) |
| AR (1) | AR230630A1 (da) |
| AT (2) | AT380237B (da) |
| AU (1) | AU541644B2 (da) |
| BE (1) | BE887663A (da) |
| CA (1) | CA1128523A (da) |
| CH (1) | CH647509A5 (da) |
| DE (1) | DE3107306A1 (da) |
| DK (1) | DK171253B1 (da) |
| ES (1) | ES499776A1 (da) |
| FI (1) | FI76787C (da) |
| FR (1) | FR2476646A1 (da) |
| GB (1) | GB2070600B (da) |
| HK (1) | HK71789A (da) |
| IE (1) | IE51696B1 (da) |
| IL (1) | IL62161A (da) |
| IT (1) | IT1210992B (da) |
| LU (1) | LU83169A1 (da) |
| MX (1) | MX6908E (da) |
| NL (1) | NL192109C (da) |
| NO (1) | NO156689C (da) |
| NZ (1) | NZ196282A (da) |
| PH (2) | PH19904A (da) |
| PT (1) | PT72573B (da) |
| SE (2) | SE437514B (da) |
| ZA (1) | ZA811124B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3685840D1 (de) | 1985-04-30 | 1992-08-06 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,808 patent/US4264609A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-17 NZ NZ196282A patent/NZ196282A/xx unknown
- 1981-02-18 IL IL62161A patent/IL62161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 ZA ZA00811124A patent/ZA811124B/xx unknown
- 1981-02-20 GB GB8105369A patent/GB2070600B/en not_active Expired
- 1981-02-20 AU AU67487/81A patent/AU541644B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 FR FR8103609A patent/FR2476646A1/fr active Granted
- 1981-02-24 SE SE8101205A patent/SE437514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 PH PH25258A patent/PH19904A/en unknown
- 1981-02-24 CH CH1222/81A patent/CH647509A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 IT IT8119952A patent/IT1210992B/it active
- 1981-02-25 IE IE397/81A patent/IE51696B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 FI FI810582A patent/FI76787C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 PT PT72573A patent/PT72573B/pt unknown
- 1981-02-25 KR KR1019810000616A patent/KR840002067B1/ko active
- 1981-02-25 DK DK083981A patent/DK171253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 ES ES499776A patent/ES499776A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 NL NL8100922A patent/NL192109C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 AT AT0088581A patent/AT380237B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 NO NO810639A patent/NO156689C/no unknown
- 1981-02-25 MX MX819321U patent/MX6908E/es unknown
- 1981-02-25 CA CA371,690A patent/CA1128523A/en not_active Expired
- 1981-02-25 BE BE1/10150A patent/BE887663A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 JP JP2759981A patent/JPS56128758A/ja active Granted
- 1981-02-26 DE DE19813107306 patent/DE3107306A1/de active Granted
- 1981-02-26 AR AR284447A patent/AR230630A1/es active
- 1981-02-26 LU LU83169A patent/LU83169A1/fr unknown
-
1982
- 1982-03-01 PH PH26927A patent/PH17145A/en unknown
-
1983
- 1983-08-26 AT AT0305683A patent/AT380236B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 SE SE8402727A patent/SE452764B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 KR KR1019840005058A patent/KR840002066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-07 HK HK717/89A patent/HK71789A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6513105B2 (ja) | トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法 | |
| US6670478B2 (en) | Process for preparing torsemide intermediate | |
| AU2001247592A1 (en) | Novel processes for preparing torsemide intermediate | |
| DK171253B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyri din]-6(1H)-on | |
| US4081451A (en) | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
| NO802137L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-(pyridinyl)nikotinonitriler | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| EP0353944B1 (en) | Aminocarbonyl-substituted pyridinesulfinic acid or salts thereof | |
| US4310670A (en) | Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one | |
| EP0095152B1 (en) | A process for preparing nicotinonitriles and intermediates used therein | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| CN111892606B (zh) | 1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法 | |
| SU1299509A3 (ru) | Способ получени гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| US4831139A (en) | Process for the preparation of 2-substituted 5-nitroso-4,6-diaminopyrimidines | |
| EP1741429A2 (en) | Processes for preparing torsemide | |
| GB1564503A (en) | Alkoxypyridyl amines | |
| JPS62145B2 (da) | ||
| HU197885B (en) | New process for producing 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidine | |
| PL182168B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4’-bipirydyn]-6(1H)-onu | |
| JPS6156162A (ja) | Ｎ―フェニル（ピリジル）―スルホニルジアミドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |