SE452764B - Forfarande for framstellning av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on - Google Patents
Forfarande for framstellning av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-onInfo
- Publication number
- SE452764B SE452764B SE8402727A SE8402727A SE452764B SE 452764 B SE452764 B SE 452764B SE 8402727 A SE8402727 A SE 8402727A SE 8402727 A SE8402727 A SE 8402727A SE 452764 B SE452764 B SE 452764B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- salt
- pyridinyl
- dimethylamino
- grams
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
452 764 (II i patentet) och a-cyanoacetamid i närvaro av ett basiskt kondcnsationsmcdel, företrädesvis en alkali-lägre-alkoxid, t.ex. natriummetoxid eller natriumetoxid, i en lägre alkanol, t;ex. metanol eller etanol; och (2) upphettning av a-(PYridinyl)-ma- lonaldehyd och a-cyanoacetamid i närvaro av ett katalytiskt kon- densationsmedel, företrädesvis morfolin eller piperidin och/el- ler dess acetat. Såsom visas i exempel A-1 i stycket som före- nar spalterna 9 och lO i det amerikanska patentet nr 4.004.012 samlas produkten enligt metod (l) som dess natriumsalt, om- kristalliseras och överföras därefter genom behandling med salt- syra till l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nikotinonitril. En me- tod för framställning av l,2-dihydro-2-oxo-5-(PYridinyl)nikotin- amider genom reaktion mellan er(pyridinyl)-5-(RlR2N)akrolein:oCh malonamid beskrives även.
Ett nyligenpublicerat sammandrag ["Current Abstracts of Chemi- stry", volym 74, punkt 814, nummer 285578, 1979] av en polsk publikation [Nantkanomirski och Kaczmarek, Polish J. Pharmacol.
Pharmacy 30 (5), 707-l2 (1978) visar bland annat reaktionen mellan 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)akroleinlsamma som ß-(di- metylamino)-a-(4-pyridinyl)akrolein)och malononitril i närvaro av natriummetoxid i metanol för framställning av 2-metoxi-5- (4-pyridinyl)nikotinonitril.
Arnold [C0ll. Czech. Chem. Com. 2§, 863-868 [l963)] visar fram- ställning av ß-dimetylamino-a-(4-pyridinyl)akrolein enligt tre olika metoder: a) formylering av 4-pikolin med dimetylformamid och fosforoxiklorid; b) formylering av 4-pikolin med dimetyl- formamid och fosgen i kloroform; och c) formylering av 4-(2-di- mctylaminovinyl)pyridin med dimetylformamid och fosgen i kloro- form.
Uppfinningen ligger i användningen av ett N-/3-dimetylami- no-2-[4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumsalt i kristallin form med formeln I N / \ ¿cHN'(cH3) 2 \ Kcrhü (cn3) 2 I Än 452 764 vari An- är en anjon av en farmaceutiskt acceptabel syra eller ett syraadditionssalt därav. Denna förening kan inte endast an- vändas som mellanprodukt såsom framgår nedan utan har även över- raskande befunnits ha kardiotonisk aktivitet när den testas en- ligt ett kardiotoniskt standardtestförfarande. Den föredragna fria basformen är formeln I vari An- är Cl-, dvs. N-[3-dimetyl- amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid och dess föredragna syraadditionssalt är dess hydroklorid, näm- ligen N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metyl- metaniminiumkloridhydroklorid.
Enligt en första reaktion kan man sakta blanda 4-pikolin med åtminstone tre molekvivalenter fosgen per mol 4-pikolin och åt- minstone fem till tio överskottsdelar dimetylformamid per volym- del 4-pikolin vid en temperatur som hålles under 25°C, upphett- ning av blandningen till ungefär 50 - 80°C och därefter kylning av reaktionsblandningen varvid N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)- 2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid (HCl salt av I vari An- är klorid) erhålles i kristallin form." Enligt en andra reaktion kan N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)- '2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid blandas med en blandning av Q-CHZCONHZ och åtminstone tre molekvivalen- ter bas i vattenfritt medium, upphettning av reaktionsbland- ningen till ungefär 60 ~ l0O°C och därefter neutralisering av reaktionsblandningen för framställning av 5-Q-[3,4'-bipyridin]- 6(lH)-on vari Q är cyano eller karbamyl och båda produkterna är kända mellanprodukter för framställning av det kardiotoniska medlet amrinon, dvs. 5-amino-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on.
Man kan kombinera de ovan ærdvna reaktionerna och direkt använ- da N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylme- taniminiumkloridhydrokloriden i kristallin form framställd en- ligt den första reaktionen vid genomförandet av den andra reak- tionen för framställning av 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on. En oväntad fördel med detta förfarande är att utfällningen i den första reaktionen ger nästan kvantitativa utbyten N-[3-dimetyl- 452 764 amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid- hydroklorid, varigenom behovet av en vattenutsläckning och neu- tralisation såsom tidigare gjorts för framställning av den tidi- gare använda mcllanprodukten ß-dimetylamino-a-(4-pyridiny1)akro- lein elimineras. Det nästan kvantitativa utbytet i den första reaktionen bidrar även väsentligen till det höga totala utbytet i detta tvåstegsförfarande. Efter avskiljning från reaktions- blandningen, antingen genom filtrering eller genom att avlägsna de överstående reaktionsvätskorna kan mellanprodukten N-[3-di- metylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminium- kloridhydroklorid direkt reageras in situ i nästa steg med Q- CHZCONHZ och bas.
N-ÄÉ-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden7-N-metyl- metaniminiumsaltet (I) kan användas både i den fria basformen (I) och i form av syraadditionssalter. Vid genomförande av förfarandet framställes direkt iminiumkloridhydrokloriden, dvs. vari An är kloridjon. Det är emellertid möjligt att överföra den erhållna föreningen till ett salt, vari An är något annat än klorídjon, och om så önskas neutralisera syra- additionssaltet med en bas under isolering av den erhållna fria basen. Överföringen av iminiumklorídhydrokloriden till saltet av en annan katjon kan genomföras genom behandling av en vattenlösníng av kloridhydrokloridsaltet med ett anjon- bytarharts i hydroxidform för överföring av saltet till mot- svarande iminiumhydroxid. Den senare surgöres därefter med den önskade syran för att tillhandahålla saltet med anjonen (An) motsvarande nämnda syra i dess syraadditionssaltform, motsvarande nämnda syra. Det är även möjligt att överföra en anjon till en annan anjon med hjälp av en syra, som i över- förd form har en huvudsakligen sänkt solubilitet jämfört med saltet av den ursprungliga anjonen, exempelvis genom att överföra kloridhydrokloriden till perklorathydroperkloratet genom reaktion med perklorsyra. Överföringen av syraaddi- tionssaltet till den fria basen genomföres i allmänhet genom upplösning eller suspendering av saltet i metanol under tillsättning av en molekvivalent natriummetoxid, varigenom 452 764 natriumklorid utfälles, som är relativt olöslig i metanol.
Filtratet koncentreras därefter för återvinning av den fria basen. Andra lämpliga farmaceutiskt acceptabla salter inom ramen för uppfinningen är sådana härledda från mineralsyror, såsom bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och sulfamínsyra; och organiska syror, såsom ättiksyra, mjölksyra, citronsyra, vínsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, cyklohexylsulfaminsyra, kinasyra och liknande, för framställning av hydrobromiden, sulfatet, fos- fatet, sulfamatet, acetatet, laktatet, citratet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, bensensulfonatet, p-toluen- sulfonatet, cyklohexylsulfamatet resp. kinatet. De ovannämnda syraadditionssalterna erhålles vid den ovan angivna överfö- ringen av kloridhydrokloriden till en annan anjon, An, vari An är samma som katjonen av syraadditionssaltet.
Syraadditionssalterna av den isolerade fria basen kan även fram- ställas antingen genom upplösning av den fria basen i vatten- eller vatten-alkohollösning eller andra lämpliga lösningsmedel innehållande den lämpliga syran och isolering av saltet genom indunstning av lösningen eller genom reaktion av den fria basen och syran i ett organiskt lösningsmedel i vilket fall saltet direkt avskiljes eller kan erhållas genom koncentration av lös- ningen.
Fastän farmaceutiskt acceptabla salter av nämnda basiska för- ening föredrages ligger alla syraadditionssalter inom ramen för uppfinningen. Alla syraadditionssalter kan användas som källor för den fria basformen även om det speciella saltet per se en- dast önskas som en mellanprodukt såsom när exempelvis saltet endast bildas av renings-eller identifikationsändamâl eller när det användes som en mellanprodukt för framställning av ett farmaceutiskt acceptabelt salt genom jonbytarförfaranden.
Molekylstrukturerna hos produkterna framställda enligt förfaran- deaspekterna av uppfinningen bestämdes på basis av resultat er- hållna genom infraröd, kärnmagnetisk resonans och masspektra, genom kromatografiska mobiliteter och genom motsvarigheten till 452 764 beräknade och funna värden för elementäranalyser för representativa exempel.
Sättet att tillverka och använda föreliggande uppfinning beskri- ves nu allmänt för att göra det möjligt för fackmannen inom kemiområdet att använda denna på följande sätt: Vid förfarandet för framställning av N-[3-dimetylamino-2-(4-py- ridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid från 4-pikolin med användning av åtminstone tre molekvivalenter fosgen per mol 4-pikolin och ett överskott dimetylformamid överföras reaktionen företrädesvis genom att först fosgen dropp- vis sättes till dimetylformamid vid ungefär -lO° till OOC och därefter sakta tillsats, företrädesvis droppvis, av denna kalla lösning till 4-pikolin varvid temperaturen hålles under 25°C, företrädesvis mellan OOC och ZOOC och därefter upphettning av reaktionsblandningen vid ungefär 50 - 80oC, företrädesvis unge- fär 60 - 65°C. Alternativt kan fosgen bubblas in i dimetylform- amiden som hålles vid ungefär Oo till l0°C. Vid kylning av reak- tionsblandningen till rumstemperatur avskiljes nämnda iminium- kloridhydroklorid i praktiskt taget kvantitativt utbyte. Före- trädesvis användes ungefär tio volymdelar dimetylformamid per volymdel 4-pikolin; emellertid har man funnit att reaktionen fortskrider tillfredsställande med så lite som fem volymdelar dimetylformamid per volymdel 4-pikolin. Mera dimetylformamid, dvs. upp till ungefär tjugo till tjugofem eller fler volymdelar dimetylformamid per volymdel 4-pikolin kan användas men utgör ingen speciell fördel jämfört med överskottet på tio volymdelar. vid förfarandet för reaktion mellan N-[3-dimetylamino-2-(4-pyri- dinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid och Q-CHZCONHZ och åtminstone tre molekvivalenter bas i vattenfritt medium och därefter neutralisation av reaktionsblandningen över- föres katjonmetallsaltet av 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on i lös- ning till 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on, som utfälles ur neutra- la och svagt sura lösningar. Reaktionen sker lämpligen genom blandning av reaktanterna så att Q-CHZCONHZ blandas med basen 452 764 innan den senare kommer i kontakt med iminiumsaltet eller i an- nat fall hydrolyseras den senare partiellt innan den reagerar med 0-CHZCONHZ och produktutbytet blir lägre. Reaktanterna upp- hettas vid ungefär 60 - lOO°C, lämpligen på ângbad tills reak- tionen är fullständig. Reaktionen genomföres med användning av en stark bas i en lägre alkanol (en till fyra kolatomer) eller ett dipolärt aprotiskt lösningsmedel, t.ex. natriummetoxid, na- triumhydroxid eller vattenfritt kaliumkarbonat i dimetylforma- mid; natriummetoxid, kaliumhydroxid och 3:1 vattenfritt kalium- karbonat: kaliumhydroxid i metanol; natriumhydrid i dimetylform- amid och tert.-butanol; natriummetoxid i etanol eller isopropyl- alkohol; natriumhydrid i N,N-dimetylacetamid eller pyridin; och liknande. Andra dipolära aprotiska lösningsmedel som kan använ- das är acetonitril och dimetylsulfoxid. Produkten, 5-Q-[3,4'-bi- pyridin]-6(lH)-on som dess katjoniska salt, natriumsalt när na- triummetokid användes som bas isoleras lämpligen och företrädes- vis ur den kalla reaktionsblandningen genom filtrering. Katjon- Saltformen av produkten upplöses i vatten och neutraliseras i lösning genom tillsats av syra, företrädesvis ättiksyra till svagt surt pH, dvs. ungefär 5,0 till 6,5, företrädesvis ungefär 6,0 till 6,5 för utfällning av 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on i mycket bra totalutbyte ur 4-pikolín.
Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel utan att begränsas därtill.
EXemPel 1 (utgångsmaterial) N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetani- miniumkloridhydroklorid. A Fosgen (213 ml.,98,7 gram, 3,0 mol) sattes droppvis under omrö- ring och kylning till 1940 ml (73 gram, 25 mol) dimetylformamid av torr reagenskvalitet vid -lO till OOC. Kylningen avbröts och 4-pikolin (97,3 ml,. 93,1 gram, 1,0 mol) tillsattes sakta under omröring under 5 minuter. En exoterm reaktion följde varvid tem- peraturen ökade till 35 - 40°C under loppet av l timme. Bland- ningen upphettades under omröring till 60 - 65°C i 3 timmar, kyldes därefter till rumstemperatur och filtrerades. Filterka- 452 764 kan tvättades successivt med dimetylformamid och eter, torkades därefter (SOOC, 0,1 Torr, 4 timmar), N-[3-dimetylamino-2-(4-py- ridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydrokloriden erhölls som ljusgul kristallin fast substans, smältpunkt 150 - 15500 under omröring (i ett förseglat kapillär);utbytet var 271 gram, 98 procent.
En annan körning med användning av samma mängder reaktanter och samma förfarande men genom upphettning av reaktionsblandningen till so - es°c l 2 timmar erhölls 269 gram (97 procent utbyte) av produkten. l25 gram av produkten omkristalliserades ur torr dimetylformamid, tvättades successivt med två 100 ml portioner torr dimetylformamid och två 100 ml portioner eter och torkades på rotationsindunstare vid 4000 och 0,1 Torr och gav 108 gram N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetan- iminiumkloridhydroklorid, smältpunkt 153 - l58°C under sönder- delning (i ett förseglat kapillär).
Exempel 2_ 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on En blandning innehållande 27,6 gram (0,1 mol) [3-dimetylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydroklo rid, 9,3 gram (0,ll mol) orcyanoacetamid, 41,5 gram (0,3 mol) vattenfri kaliumkarbonat och 250 ml torr dimetylformamid upphet- tades på ångbad i en timme och reaktionsblandningen kyldes. Den utfällda fasta substansen, kaliumsaltet av produkten, samlades, lufttorkades, upplöstes i vatten och den erhållna lösningen gjordes svagt sur, pH ungefär 5, med ättiksyra. Den avskilda fasta produkten samlades, tvättades successivt med vatten, eta- nol och eter och torkades därefter och gav 8 gram 5-cyano-[3,4“- bipyridin]-6(lH)-on, smältpunkt.>300°C, Den ovannämnda moder- vätskan upphettades i vakuum för att avlägsna vätskorna och den fasta substansen upplöstes i vatten (ungefär l liter), vat- tenlösningen neutraliserades med ättiksyra till ett pH av unge- fär 5 och den avskilda fasta substansen samlades, tvättades successivt med vatten, etanol och eter och torkades i vakuum vid 80°C över natten och gav ytterligare 9 gram 5-cyano-[3,4'- bipyrlalnl~e (ln) -on, smältpunkt >3oo°c. 452 764 Exempel 3 5-karbamyl-[3,4'-bipyridin]-6-(IH)-on 12 gram 50 procentig natriumhydrid (0,25 mol) dispergerad i mineralolja sattes till 11,2 gram (0,ll mol) finmald malonamid i 200 ml torkad dimetylformamid och blandningen omrördes i 15 minuter vid rumstemperatur. Till denna omrörda blandning sattes 27,6 gram (0,1 mol) 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l- ylidendimetylammoniumkloridhydroklorid varpå en exoterm reak- tion medförde att temperaturen ökade till ungefär 65°C. Reak- tionsblandningen upphettades på ångbad i 1 timme och kyldes där- efter. Den avskilda fasta substansen (natriumsaltet av produkten) samlades, upplöstes i 1,7 liter varmt vatten och vattenlösningen neutraliserades med ättiksyra till ett pH av ungefär 5. Den er- hållna fällningen samlades, tvättades successivt med vatten, etanol och eter och torkades i vakuum vid 80°C över natten och gav 16 gram 5-karbamyl-[3,4'-bipyridin]-6(lfl)-on, smältpunkt > 3oo°c .
Exempel 4 5-karbamyl-/3,4'-bipyridin/-6(lH)-on Posgen (213 ml, 98,7 gram, 3,0 mol) sattes droppvis under om- röring och kylning till 1940 ml (25 mol) torr dimetylformamid av reagenskvalitet vid -100 till OOC. Kylningen upphörde och 4-pikolin (93,1 gram, 1,0 mol) tillsattes under omröring1nrkm 5 minuter. En exoterm reaktion följde varvid temperaturen ökade till 35 - 40°C under loppet av 1 timme. Blandningen upphettades och omrördes vid 60 - 65°C i 3 timmar, kyldes därefter till rumstemperatur. Det utfällda saltet fick förbli i reaktions- kärlet och den överstående vätskan återdrogs genom sugfiltre- ring genom ett rör med sintrad glastopp. Den fasta substansen tvättades med två gånger 200 ml dimetylformamid och tvättvätskan âterdrogs även genom sugfiltrering. Den kristallina ljusgula fasta substansen, dvs.N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-pro- penylidenI-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid behandlades med 2 liter torr dimetylformamid. Malonamid (112 gram, 1,1 mol) tillsattes under omröring i en portion. Natriummetoxid (162 gram, 3 mol) sattes till den erhållna uppslamningen i en portion. En 452 764 10 exoterm reaktion skedde, vilken medförde att temperaturen ökade från 24°C till 54°C. Samtidigt med den exoterma reak- tionen skedde en fasförändring till en homogen lösning. Satsen upphettades därefter till 95 - l0O°C i en timme, kyldes till lO -.20°C och filtrerades; under upphettningsperioden började natriumsaltet av 5-karbamyl-¿§,4“-bipyridíq7-6(lH)-on att avskiljas. Den erhållna filterkakan av nämnda natriumsalt upplöstes i 10 liter varmt vattenledningsvatten och pH juste- rades till 5,5 - 6,5 med ättiksyra. Fällningen samlades genom filtrering, tvättades med 2 x 500 ml portioner vatten och torkades (80°C, l/3 atmosfär, 16 timmar) och gav som en vit till krämfärgad fast substans 160 gram (74 procent utbyte) 5-karbamyl-¿§,4'-bipyridig?-6(lH)-on, smältpunkt >300°C.
Claims (3)
1. l. Förfarande för framställning av 5~Q-¿§,4'-bipyridin7- 6(lH)-on, vari Q är cyano eller karbamyl, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man blandar N-ŧ~dimetylamíno-2-(4-pyridin- yl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid i kristallin form med en blandning av Q-CHZCONHZ och åtminstone tre molekvivalenter bas i ett vattenfritt medium, att man upphettar reaktionsblandningen till 60-l00°C och att man därefter neutraliserar reaktionsblandningen.
2.- Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e C k n a't därav, att 04-cyanoacetamid användes för framställning av S-cyano-[É , 4 ' -bipyridinj-ö ( llU-on.
3. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att malonamid användes för framställning av 5-karbamyl [ä , 4 ' -bipyriainj-e ( 11-1) -on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/124,808 US4264609A (en) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8402727D0 SE8402727D0 (sv) | 1984-05-21 |
| SE8402727L SE8402727L (sv) | 1984-05-21 |
| SE452764B true SE452764B (sv) | 1987-12-14 |
Family
ID=22416880
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8101205A SE437514B (sv) | 1980-02-26 | 1981-02-24 | N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-n-metylmetaniminiumsalt, sett att framstella detta och kardioton komposition for okning av hjertkontraktiliteten |
| SE8402727A SE452764B (sv) | 1980-02-26 | 1984-05-21 | Forfarande for framstellning av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8101205A SE437514B (sv) | 1980-02-26 | 1981-02-24 | N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-n-metylmetaniminiumsalt, sett att framstella detta och kardioton komposition for okning av hjertkontraktiliteten |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264609A (sv) |
| JP (1) | JPS56128758A (sv) |
| KR (2) | KR840002067B1 (sv) |
| AR (1) | AR230630A1 (sv) |
| AT (2) | AT380237B (sv) |
| AU (1) | AU541644B2 (sv) |
| BE (1) | BE887663A (sv) |
| CA (1) | CA1128523A (sv) |
| CH (1) | CH647509A5 (sv) |
| DE (1) | DE3107306A1 (sv) |
| DK (1) | DK171253B1 (sv) |
| ES (1) | ES499776A1 (sv) |
| FI (1) | FI76787C (sv) |
| FR (1) | FR2476646A1 (sv) |
| GB (1) | GB2070600B (sv) |
| HK (1) | HK71789A (sv) |
| IE (1) | IE51696B1 (sv) |
| IL (1) | IL62161A (sv) |
| IT (1) | IT1210992B (sv) |
| LU (1) | LU83169A1 (sv) |
| MX (1) | MX6908E (sv) |
| NL (1) | NL192109C (sv) |
| NO (1) | NO156689C (sv) |
| NZ (1) | NZ196282A (sv) |
| PH (2) | PH19904A (sv) |
| PT (1) | PT72573B (sv) |
| SE (2) | SE437514B (sv) |
| ZA (1) | ZA811124B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3685840D1 (de) | 1985-04-30 | 1992-08-06 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,808 patent/US4264609A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-17 NZ NZ196282A patent/NZ196282A/xx unknown
- 1981-02-18 IL IL62161A patent/IL62161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 ZA ZA00811124A patent/ZA811124B/xx unknown
- 1981-02-20 GB GB8105369A patent/GB2070600B/en not_active Expired
- 1981-02-20 AU AU67487/81A patent/AU541644B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 FR FR8103609A patent/FR2476646A1/fr active Granted
- 1981-02-24 SE SE8101205A patent/SE437514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 PH PH25258A patent/PH19904A/en unknown
- 1981-02-24 CH CH1222/81A patent/CH647509A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 IT IT8119952A patent/IT1210992B/it active
- 1981-02-25 IE IE397/81A patent/IE51696B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 FI FI810582A patent/FI76787C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 PT PT72573A patent/PT72573B/pt unknown
- 1981-02-25 KR KR1019810000616A patent/KR840002067B1/ko active
- 1981-02-25 DK DK083981A patent/DK171253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 ES ES499776A patent/ES499776A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 NL NL8100922A patent/NL192109C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 AT AT0088581A patent/AT380237B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 NO NO810639A patent/NO156689C/no unknown
- 1981-02-25 MX MX819321U patent/MX6908E/es unknown
- 1981-02-25 CA CA371,690A patent/CA1128523A/en not_active Expired
- 1981-02-25 BE BE1/10150A patent/BE887663A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 JP JP2759981A patent/JPS56128758A/ja active Granted
- 1981-02-26 DE DE19813107306 patent/DE3107306A1/de active Granted
- 1981-02-26 AR AR284447A patent/AR230630A1/es active
- 1981-02-26 LU LU83169A patent/LU83169A1/fr unknown
-
1982
- 1982-03-01 PH PH26927A patent/PH17145A/en unknown
-
1983
- 1983-08-26 AT AT0305683A patent/AT380236B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 SE SE8402727A patent/SE452764B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 KR KR1019840005058A patent/KR840002066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-07 HK HK717/89A patent/HK71789A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2412709B1 (en) | Process for producing pyrone and pyridone derivatives | |
| EP0274379B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| US4332809A (en) | Pyridinecarboxamide derivatives and process for the preparation thereof | |
| NO132932B (sv) | ||
| NO762661L (sv) | ||
| US6670478B2 (en) | Process for preparing torsemide intermediate | |
| HU180081B (en) | Process for producing hystamine antagonic 2-amino-pirimidone derivatives | |
| SE452764B (sv) | Forfarande for framstellning av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on | |
| US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
| NO802137L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-(pyridinyl)nikotinonitriler | |
| KR940003759B1 (ko) | 4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| US4310670A (en) | Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one | |
| EP0095152B1 (en) | A process for preparing nicotinonitriles and intermediates used therein | |
| US2785172A (en) | Dialkylaminoalkylphenetidinopyridine | |
| JPH04243875A (ja) | ２−フェニル−６−（ピリミジン−２−イル）ピリジン化合物の製造方法、中間体化合物及び中間体化合物の製造方法 | |
| US4628100A (en) | Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| CA1178960A (en) | Pyrimidone derivatives | |
| PL182168B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4’-bipirydyn]-6(1H)-onu | |
| JPS6183168A (ja) | ２−メルカプト−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンおよびその製法 | |
| JPS597172A (ja) | グアニジン誘導体の製法 | |
| CS208497B2 (cs) | Způsob výroby pyrimidonů | |
| JPS6155503B2 (sv) | ||
| DK153476B (da) | 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8402727-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8402727-5 Format of ref document f/p: F |