CS208497B2 - Způsob výroby pyrimidonů - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby pyrimidonů

Vynález se týká způsobu výroby farmakologicky aktivních pyrimidonových derivátů. V souhlase s vynálezem se vyrábí pyrimidonové deriváty obecného vzorce I,

CH₂-Het^{* 1} (I)

Het-CH₂-Y-(CH₂)₂NH ve kterém

Het znamená 5-metyl-4-imidazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou metoxyskupinou, atomem chloru nebo atomem bromu, nebo 2~thiazolylovou skupinu,

Y představuje atom síry nebo metylenovou skupinu a

Het’ znamená pyridylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou a popřípadě substituovanou metylovou nebo metoxylovou skupinou.

Symbol Het znamená s výhodou 5-metyl-4-imidazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-metoxy-2-pyridylovou skupinu, 3-chlor-2-pyridylovou skupinu, 3-brom-2-pyridylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu.

Symbol Het’ představuje s výhodou 4-hydroxy-2-pyridylovou skupinu, 6-hydroxy-3~pyridylovou skupinu, 2-hydroxy-4-pyridylovou skupinu, 4-hydroxy-5-metyl-2-pyridylovou skupinu, 6-hydroxy-5-metyl-3-pyridylovou skupinu, 2-hydroxy-6-metyl-4-pyridylovou skupinu, 6-hydroxy208497

-5-metoxy-3-pyridylovou skupinu, N-oxo-3-pyridylovou skupinu, N-oxo-6-metyl-3-pyridylovou skupinu a N-oxo-4-pyridylovou skupinu.

Výhodnými zbytky ve významu symbolu Het' jsou zejména pyridylová skupina substituovaná hydroxyskupinou a popřípadě substituovaná metylovou skupinou, zvláětě pak 4-hydroxy-2-pyridylová, 6-hydroxy-3-pyridylová nebo 2-hydroxy-4-pyridylová skupina.

Sloučeniny podle vynálezu jsou znázorněny a popisovány jako 4-pyrimidonové deriváty, tyto sloučeniny věak jsou v rovnováze s odpovídajícími 6-pyrimidony a v menší míře i s následujícími tautomerníml formami:

2-, 4- a 6-hydroxypyridylové skupiny mohou být přítomny jako 1H-pyridonové tautomery a určité zbytky ve významu symbolu Het mohou rovněž existovat v několika tautomerních formách. Všechny tyto tautomerní formy sloučenin obecného vzorce 1 spadají do rozsahu vynálezu.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce 1 vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce 111,

H

HN-X no₂nh ⁿ

CH₂-Het²

Ό (III) ve kterém 2

Het představuje pyridylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou a popřípadě substituovanou metylovou skupinou nebo metoxyskupinou, nechá reagovat s aminem obecného vzorce II,

Het-CH₂-Y-(CH₂)₂NH₂ (II) ve kterém

Het a Y mají význam jako v obecném vzorci I, a z výsledného produktu se odštěpí popřípadě přítomná chránící skupina hydroxylové funkce.

Reakci podle vynálezu je možno provádět při zvýšené teplotě v nepřítomnosti rozpouštědla, například při teplotě 80 až 170 °C, s výhodou 120 až 140 °C, nebo při zvýšené teplotě v rozpouštědle, například za varu reakční směsi. Volba rozpouštědla se řídí rozpustností reakčních složek. Výhodným rozpouštědlem je pyridin, pikolin nebo směsi pikolinů, nižší alkanol, s výhodou etanol nebo 1-propanol, vodný nižší alkanol, 1,2-etandiol, keton, například aceton nebo 2-butanon, nebo polární aprotické rozpouštědlo, například dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforamid, sulfolan, acetonitril nebo nitrometan. V souhlase se zvlášl výhodným provedením se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem v etanolu, 1-propanolu nebo pyridinu.

S výhodou se používají zhruba ekvimolární množství reakčních složek, i když je možno použít kteroukoli reakční složku i v nadbytku, například v malém nadbytku od 1,1 do 1,5 molekvivalentu nebo ve větším nadbytku od 1,5 do 4 molekvivalentů. Při práci s nadbytkem některé reakční složky se s výhodou používá nadbytek aminu shora uvedeného obecného vzorce II. Nadbytek kterékoli z reakčních složek může být v reakční směsi přítomen již na začátku reakce nebo jej lze vnést až v průběhu reakce. Jako příklady chránících skupin hydroxylové funkce lze uvést metoxymetylovou skupinu, metylthiometylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, arylmetylové skupiny, například skupinu benzylovou, nižší alkylové skupiny, například skupinu metylovou a acylové skupiny, například skupinu formylovou nebo acetylovou. Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Het' znamená 2-, 4- nebo 6-hydroxypyridylovou skupinu, je možno účelně připravit reakci sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Het^ znamená pyridylovou skupinu substituovanou v poloze 2, 4 nebo metoxyskupinou, s aminem obecného vzorce XI a následující kyselou hydrolýzou produktu.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je možno připravit tak, že se beta-oxoester obecného vzorce IV,

0=C

CH-CHo-Het³ [

co₂r (IV) ve kterém

R představuje nižší alkylovou skupinu a

Het³ znamená pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou metylovou skupinou nebo pyridylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou a popřípadě substituovanou metylovou skupinou nebo metoxyskupinou, nechá reagovat s nitroguanidinem, načež se v případě, že Het³ znamená pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou metylovou nebo metoxylovou skupinou, získaný produkt nechá reagovat s oxidačním činidlem za vzniku příslušného N-oxopyridylového derivátu a z výsledné sloučeniny se popřípadě odstraní všechny přítomné chránící skupiny hydroxylové funkce.

Jako oxidační činidlo k přeměně pyridylové skupiny na N-oxopyridylovou skupinu se s výhodou používá peroxykarboxylová kyselina, jako například 3-chlorperbenzoová kyselina, perbenzoová kyselina nebo peroctová kyselina. Tato oxidace se s výhodou provádí v kyselině octové.

Aminy shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Y znamená atom síry, je možno připravit reakcí cysteaminu se sloučeninou obecného vzorce

Het-CH₂L kde L představuje zbytek vyměnitelný za thiolovou skupinu, například hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu (jako acetoxyskupinu, metansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu) , nižší alkoxyskupinv (například metoxyskupinu), atom chloru, atom bromu nebo triarylfosfoniovou skupinu (například trifenylfosfoniovou skupinu). S výhodou představuje L hydroxyskupinu nebo metoxyskupinu a reakce se provádí za kyselých podmínek, například v kyselině chlorovodíkové nebo bromovodíkové.

Aminy shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Y znamená metylenovou skupinu a Het představuje 2-pyridylovou skupinu s metoxyskupinou nebo ehlorem nebo bromem v poloze 3, je možno připravit reakcí 2-halogen-3-nitropyridinu s dietyl-2-(2-kyanetyl)malonátem. Hydrolýzou a dekarboxylací produktu a následující redukcí v přítomnosti paládia na uhlí se získá 3-amino-3-(3-kyanpropyl)pyridin, který je možno diazotovat ve 2M kyselině sírové a metylovat v dimetylsulfoxidu za vzniku 3-metoxy-2-(3-kyanpropyl)pyridinu. 3-Amino-2-(3-kyanprop.yl) pyridin lze redukovat lithiumaluminiumhydridem na 4-(3-a®ino-2~pyridyl)butylsmin, který je možno diazotovat v silné kyselině chlorovodíkové a v přítomnosti chloridu měánatého

208497 4 za vzniku 3-chloraminu nebo v silné kyselině bromovodíkové a v přítomnosti bromidu měčného za vzniku 3-bromaminu.

•

Aminy shora uvedeného obecného vzorce 11, ve kterém Y znamená metylenovou skupinu a Het představuje 2-thiazolylovou skupinu, je možno připravit reakcí thioamidu obecného vzorce nh₂cs(ch₂)₄q kde Q představuje chráněnou aminoskupinu s dialkylacetalem bromacetaldehydu a následujícím odštěpením chránicí skupiny aminové funkce.

Estery shora uvedeného obecného vzorce IV je možno připravit alkylací dialkylmalonátu a následující hydrolýzou a dekarboxylael nebo kondenzací aldehydu s malonovou kyselinou a dekarboxylací, esterifikaci a redukcí vzniklého produktu.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce 1 vykazují účinnost jako H|-antagonisty histaminu a zejména jako Hg-antagonisty histamlnu v porovnání s analogickými sloučeninami, v nichž Het^ představuje jiný zbytek než pyridylový kruh substituovaný hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou. Sloučeniny obecného vzorce 1 rovněž mají nižší lipofllnl charakter, jak vyplývá z vyhodnocení jejich distribuce mezi oktanol a vodu.

Výrazem H₂-receptory histaminu se v tomto textu míní reeeptory definované Blackem a spol. (Nátuře, 236. 385 /1972/) jako reeeptory histaminu, které nejsou blokovány mepyr-aminem, ale jsou blokovány burimamidem, a výrazem H,-reeeptory histaminu se míní reeeptory citlivé ne mepyramin. Sloučeniny blokující Hg-reoeptory histamlnu jsou nazývány Hg-antagonisty histaminu a sloučeniny blokující H,-reeeptory histaminu jsou nazývány Hj-antagonisty histaminu.

Blokáda H₂-receptorů histaminu je cenná pro inhlbování biologických účinků histaminu, které nejsou inhibovány H,-antagonlsty histaminu. Hg-Antagonisty histaminu jsou účinné například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jako protizánětlivá činidla a jako činidla působící na kardiovaskulární systém, například jako inhibitory úěinků histaminu na krevní tlak.

V určitých fyzlologických.podmlnkách jsou biologické účinky histaminu zprostředkovávány jak H,-, tak H₂~receptory histaminu a proto je užitečná blokáda obou těchto typů receptorů. Tyto podmínky zahrnují zénětlivé pochody zprostředkované histaminem, například kožní záněty a projevy hypersensitivity, způsobené účinkem histaminu na Hj- a H₂-receptory, například alergie.

Účinnost sloučenin obecného vzorce 1 jako H₂-antegonistů histaminu je možno prokázat jejich schopností v intravenózně podaných dávkách nižělch než 16/umol/kg inhibovat histaminem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny z promývaných žaludků krys anestetizovaných uretanem. Tento postup popsali Ash a Schlld v Brit. J. Pharmac. Chemother. 27. 427 (1966). Účinnost popisovaných sloučenin jako H₂-antagonistů histaminu lze rovněž demonstrovat jejich schopností inhibovat i jiné účinky histamlnu, které podle shora citované práce Ashe a Schllda, nejsou zprostředkovány H,-reeeptory histaminu. Tak například tyto sloučeniny inhibují účinky histaminu na izolovanou předsíň morčete a izolovanou dělohu krysy. Zmíněné látky Inhibují bazální sekreci žaludeční kyseliny a rovněž sekreci stimulovanou pentagastri nem nebo potravou. Při konvenčním testu, jako při měření krevního tlaku anestetlzované kočky, inhibují tyto sloučeniny v intravenózně podaných dávkách od 0,5 do 256 ,umol/kg vasodilatačnl účinnost histaminu. Účinnost zmíněných látek ilustrují hodnoty účinných dávek vyvolávajících 50% inhibici sekrece žaludeční kyseliny anestetizovaných krys a dávky působící 50% inhibici histaminem vyvolané tachykardie u izolované předsíně morčete (tyto dávky jsou nižší než 10”^ mol).

Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako Η,-antagonistů histaminu je možno prokázat inhibici histaminem stimulovaných kontrakcí izolovaného ilea morčete. Je výhodnější aplikovat jedinou sloučeninu vykazující účinky jak Hj-, tak Hg-antagonistů histaminu než individuální sloučeniny vykazující účinky Η,-antagonistů histaminu a Hg-antagonistů histaminu, protože tím je možno předejít obtížím vyvstávajícím v důsledku různých rychlostí absorpce a farmakokinetických charakteristik těchto individuálních látek.

Farmaceutické prostředky, které je možno používat jako Hg-antagonisty histaminu, lze připravit smísením sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I bučí ve formě báze, nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou, s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Výše zmíněné adiční soli zahrnují soli například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a maleinovou a lze je účelně připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I standardními postupy, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou v nižším alkanolů, nebo za použití iontoměničů. Tímto způsobem je možno získat žádanou sůl buJ přímo z odpovídající sloučeniny ve formě báze, nebo z jiné adiční soli.

Použitelný farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný. Jako příklady pevných nosičů je možno uvést laktózu, kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo modifikované škroby, sekundární fosforečnan vápenatý, kaolin, sacharózu, celulózy, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Jako příklady kapalných nosičů je možno uvést sirupy, podzemnicový olej, olivový olej, alkohol, propylenglykol, polyetylenglykoly a vodu.

Při použití pevného nosiče mohou mít připravované prostředky formu tablet, kapslí obsahující prášek nebo peletky, trochejí nebo kosočtverečných pastilek. Množství pevného nosiče v jednotkové dávkovači formě se obecně pohybuje zhruba od 25 do 300 mg. Při použití kapalného nosiče mohou mít připravované prostředky formu sirupu, emulze, vícenásobné emulze, sterilní injekční kapaliny nebo vodného nebo nevodného roztoku nebo kapalné suspenze. Prostředky mohou obsahovat další přísady, jako ochranné látky, například antioxidanty nebo antibakteriální činidla nebo/a aromatické přísady nebo barviva. Sterilní kapalné preparáty je možno upravovat do ampulí, vícedávkovýeh ampulí nebo jednotkových dávkovačích forem pro okamžitě použití. Prostředky mohou být rovněž v polotuhé formě, například ve formě krému, pasty, masti nebo gelu, nebo v kapalné nebo aerosolové formě pro místní podání.

Farmaceutické prostředky se připravují obvyklými technikami zahrnujícími takové postupy, jako jsou mletí, míšení, granulování a lisování, rozprašovací sušení, lyofilizace nebo rozpouštění nebo dispergování, a to vždy v závislosti na typu výsledného preparátu. Účinná látka je v těchto prostředcích obsažena v množství účinně blokujícím Hg-receptory histaminu. S výhodou obsahuje každá jednotková dávka účinnou složku v množství zhruba od 50 do 250 mg.

Účinná látka se s výhodou aplikuje jednou až šestkrát denně. Denní dávkování se s výhodou pohybuje zhruba od 150 do 1 500 mg. Popisované sloučeniny a preparáty js možno podávat orálně nebo parenterálně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.

t

Příklad 1

a) Směs 61,26 g 2-metoxy-5-kyanpyridinu, 76,4 g seaikarbazid-hydrochloridu, 74,92 g octanu sodného, 1 300 ml etanolu a 400 ml vody se v přítomnosti 1,0 g Raney-niklu jako katalyzátoru, hydrogenuje za tlaku 344 kPa. Reakční směs se odpaří na objem 500 ml, k odparku se přidá 1 000 ml vody, směs se nechá přes noc stát při teplotě 0 °C, pak se zfiltruje, pevný zbytek se promyje vodou a rozpustí se v 1 000 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. K roz208497 toku se přidá 450 ml 3&& (hmotnost/objem) roztoku formaldehydu, směs se 15 minut zahřívá, pak se nechá zchladnout a vnese se do roztoku 298,5 g octanu sodného v 900 ml vody. Výsledná směs se extrahuje éterem, spojené extrakty se postupně promyjí vodou, vodným roztokem uhličitanu draselného a znovu vodou, vysuěí se a odpaří. Získá se 31,5 g (50 %) 6-metoxypyridin-3-karboxaldehydu o teplotě táni 48 až 49°.

b) Směs 2,34 g 6-metoxypyridin-3-karboxaldehyd, 4,51 g monoetyl-malonátu, 12 ml pyridinu a 6 kapek piperidinu se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olej se roztřepe mezi éter a zředěný vodný amoniak, éterová vrstva se promyje vodou a odpaří se na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Získá se 2,8 g (79 %) etyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)akrylátu o teplotě tání 49 až 52°.

c) 32,33 g etyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)akrylátu se ve 160 ml etanolu hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru za tlaku 344 kPa při teplotě 40°. Výsledná směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 32,7 g etyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl) propionátu ve formě oleje.

d) K suspenzi 9,38 g natriumhydridu (50% disperze v oleji) v 50 ml 1,2-dimetoxyetanu, ochlazené na -2°, se za míchání během 1,5 hodiny přikape směs 32,74 g etyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)propionátu a 17,22 g mravenčenu etylnatého. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se vylije na led, výsledná směs se extrahuje éterem (extrát se odloží) a vodná fáze se 2N kyselinou sírovou okyselí na pH 5. Vyloučený olej stáním zkrystaluje, čímž se získá 25,9 g (70 %) etyl-2-formyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)propionátu o teplotě tání 91,5 až 94°. Vzorek produktu taje po překrystalování z etanolu při 93 až 94°.

e) K roztoku metoxidu sodného (připraven z 1,15 g sodíku) v 50 ml metanolu se přidá 4,7 g nitroguanidinu, směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá 10,7 g etyl-2-formyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)propionátu, výsledná směs se 34 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje chloroformem a extrakt se odloží. Vodný roztok se kyselinou octovou okyselí na pH 5 a vysréžený pevný materiál se odfiltruje. Získá se 2-nitroamino-5-(6-iaetoxy-3-pyridylmetyl) -4-pyrimidon, tající při 183,5 až 186°.

f) Ekvimolární směs 2-nitroamino-5-(6~metoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu a 2-(5-aietyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu se v etanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení vykrystaluje z reakční směsi materiál, který po překrystalování z etanolu poskytne ve výtěžku 63 % 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(6-metoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 197 až 198,5°.

g) 0,55 g 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylanino)-5-(6-metoxy~3-pyridylmetyl)-4~pyrimidonu se ve 2N etanolickém chlorovodíku 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi 2~propanolu a etanolu, obsahující chlorovodík. Ve výtěžku 71 % ae získá 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidontrihydrochlorid, tající při 205 až 209°.

Příklad 2

a) Ekvimolární směs 2-nitroamino-5-(6-metoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu a 2-(2-thiazolylmetylthio)etylaminu se v etanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení vykrystaluje z reakční směsi pevný produkt, který po překrystalování z etanolu poskytne ve výtěžku 60 % 2-(2-/thiazolylmetylrhio/etylamino)-5~(6-metoxy-3-pyridylmetyl) -4-pyrimidon, tající při 95 až 97°.

b) 2-(2-/Thiazolylmetylthio/e tylamino)-5-(6-me toxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon s e ve 2N etanolickém chlorovodíku 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs ae odpaří k suchu a zbytek ae překrystaluje ze směsi 2-propanolu a etanolu, obsahující chlorovodík. Získá se 2-(2-/2-thiezolylmetylthio/etylanino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl) -4-pyrimidontrihydrochlorid o teplotě tání 200 až 204°.

Příklad 3

a) 20,8 g sodíku se rozpustí ve 285 ml metanolu, přidá se roztok 115,53 g 2-chlor-4-kyanpyridinu ve směsi stejných objemových dílů metanolu a dioxanu (850 ml), směs se 2,5 hodiny zahřívá k Varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout. Po filtraci se filtrát zahustí na objem 200 ml a ke koncentrátu se přidá 400 n>l vody. Odfiltrováním vysráženého produktu se získá 57,2 g (51 %) 2-metoxy-4-kysnpyridinv, o teplotě tání 93 až 95,5°.

b) Směs 57,2 g 2-metoxy-4-kyanpyridinu, 71,24 g semikarbazidhydrochloridu, 69,86 g octanu sodného, 1 200 asi etanolu a 370 ml vody se v přítomnosti 1 ,0 g Raney-niklu jako katalyzátoru hydrcgenuje za tlaku 344 kPa. Reakční směs se odpaří na objem 450 ml, k odparku se přidá 900 ml vody, směs se nechá přes noc stát při teplotě 0°, načež se zfiltroje. Pevný materiál se promyje vodou, rozpustí se v 950 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, přidá se 420 ml 36% (hmotnost/objem) roztoku formaldehydu, směs se 30 minut zahřívá, pak se nechá zchladnout a vnese se do roztoku 280 g octanu sodného v 840 ml vody. Výsledná směs ae extrahuje třikrát vždy 506 ml éteru, spojené extrakty se postupné promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vyauSÍ se a odpaří. Získá se 20,53 Z (35 %) 2-metoxypyridin-4-kerboxaldehydu, tajícího při 33 až 35°. Vzorek produktu taje po překrystalování z petroléteru při 33 až 36°.

c) Obecným postupem popsaným v příkladu 1 (b, c, d) se za použití 2~metoxypyridin-4-karboxaldehydu namísto 6-uetoxypyridin-3-karboxaldehydu získá olejová tý etyl-2-forayl-3-(2~metoxy~4-pyridýl)propionát, který reakcí a nitroguanidinem a aetoxidem sodným ze. použití postupu popsaného v příkladu 1 (e) poskytne ve výtěžku 59 % 2-nitroamino-5-(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4~pyrimidon, tající po krystalizaci z vodné kyseliny octové při 194 až 595,5°.

d) Ekvimolámí směs 2-nitroamino-5-(2-metoxy-4-pyridylaetyl)“4-pyriaiidonu a 2-(5-metyl-4~iuidazolylmetylthio)9tylaminu ne v etanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladí Sem. Po ochlazení vykrystaluje z reakční směsi pevný produkt, který se překrystaluje z metanolu. Získá se 2-(2-/5~metyl-4~imidazolylmetylthio/etylaaino)-5“(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě táni 177 až 178°. Výtěžek činí 51 %. Tato sloučenina se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 2N etanolickém chlorovodíku, směs se odpaří k sc.chu a zbytek se překrystaluje ze směsi 2-propanolu a etanolu, obsahující chlorovodík. Získá se 2-(2~/5-mety1-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl)~4-pyrimidontrihydrochlorid o teplotě tání 172 až 176°.

Příklad 4

Ekvimolámí směs 2-nitroemino-5-(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrlmidonu a 2-(2-thiazo~ lylmetylthio)etylaminu se v etanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochla zeni vykrystaluje z reakční směsi pevný produkt, který se vyčistí chromatografií na silikagelu a překrystalováním ze směsi 2-propanolu a·etanolu. Ve výtěžku 41 ® se získá 2-(2-/2-thiazolylmetylthio/etylamino)-5~( 2-Ejetoxy-4-pyridylÍaetyl)-4-pyrimídon, tající při 105,5 až 106,5°. Tato sloučenina poskytne záhřevem ve 2N etanolickém chlorovodíku k varu pod zpětným chladičem 2-(2-/2-thiazolylmetylthio/etylamino)-5-(2-hydroxy-4'*pyridylmetyl)-4-pyrimidonmonohydrochlorid o teplotě tání 169 až 173°.

Příklad 5

Reakcí 2-(3-brom-2-pyridylmetylthio)etylaminu s 1 ,15 molekvivalentu 2-nitroamino-5-(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu ve vroucím etanolu po dobu 18 hodin se získá 2-(2~/3-brom-2-pyridylaetylthio/atylamino)-5-(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 70 až 72°, který varem pod zpětným chladičem v etanolu obsahujícím chlorovodík poskytne 2-(2-/3-brom-2-pyridylmetylthio/etylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidontrihydrochlorld, tající při 195 až 196,5°.

Příklad 6

a) Náhradou 6-metoxypyrldin-3”karboxaldehydu při práci postupem podle příkladu 1b) a 1c) 4-metoxypyridin-2-karboxalehydem se získá olejovitý etyl-3-(4-metoxy-2-pyridyl)propionát, který se formyluje reakcí s mravenčeném etylnatým a natriumhydridem v 1,2-dimetoxyetanu a pak se podrobí reakci s nitroguanidlnem a etoxidem sodným. Získá se 2-nitroamino-5-(4~metoxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, tající po krystalizací ze směsi etanolu a kyseliny octové při 196 až 198° (rozklad).

b) Dvacetičtyrhodinovou reakcí 2-nitroamino-5-(4~metoxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu s 1,06 molekvivalentu 2-(5-metyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu v etanolu za varu pod zpětným chladičem se získá 2-(2-/5“metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(4-metoxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, tající po krystalizací z 2-propanolu při 128 až 130°.

c) Směs 0,97 g 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(4-metoxy-2-pyridyl~ metyl)~4-pyrimidonu a 20 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek poskytne po překrystalováni ze směsi etanolu a 2-propanolu~2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(4-hydroxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrlmidontrihydrobromid o teplotě tání 167 až 169°. Po překystalování ze směsi etanolu a 2-propanolu se teplota tání vzorku sníží v důsledku ztrát bromovodíku.

Příklady 7a8

a) 1,15 g sodíku se rozpustí v 50 ml metanolu a k ochlazenému roztoku se přidá 4,7 g nitroguanidinu. Směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní po částech přidá 9,3 g etyl-2-formyl-3-(3-pyridyl)propionátu_Í výsledná směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. K zbytku se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Zbylá vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 5, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí se vysuěí. Získá se 2-nitroamino-5~(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 214,5 až 216°. Výtěžek činí 38 %.

b) K 12,35 g 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)~4-pyrimidonu ve 300 ml kyseliny octové se přidá 10,35 g 3-chlorperbenzoové kyseliny, směs se míchá nejprve 18 hodin při teplotě místnosti a pak 5 hodin při teplotě 60°, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vyčistí se rozpuštěním ve zředěném hydroxidu sodném a vysrážením kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 2-nitroamino-5-(N-oxo-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, tající za rozkladu při 271°.

c) Reakcí 2-nitroamino-5-(N-oxo-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu s 1 ekvivalentem

i) 2-(5“metyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu, resp.

ii) 4-(3-chlor-2~pyridyl)butylaminu v etanolu za varu pod zpětným chladičem se získají:

Z příkladu 7: 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(N-oxo-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 95 až 97° a z příkladu 8: 2-(4-/3-chlor-2-pyridyl/butylamino)-5-(N-oxo-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 84 až 86°.

Příklad 9

a) Směs 51,57 g 6-metylpyridin-3-karboxaldehydru, 44,30 g kyseliny malonové, 6 ml piperidinu a 300 ml pyridinu se 3 hodiny míchá při teplotě 100°, pak se nechá zchladnout a odpaří se k suchu. K odparku se přidá voda, pevný produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi etanolu a kyseliny octové. Získá se 41,25 g 3-(6-metyl-4-pyridyl)akrylové kyseliny, tající při 213,5 až 215,5°.

b) Směs 50,70 g 3-(6-mety1-3-pyridyl)akrylové kyseliny, 350 ml suchého etanolu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se z ní odpaří cca 250 ml etanolu. Zbytek se vylije do směsi ledu a vodného amoniaku, směs se extrahuje éterem, éterické extrakty se promyjí vodou a odpaří se na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Získá se etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylát o teplotě tání 36 až 37°.

c) 60,36 g etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylátu se v etanolu hydrogenuje při teplotě 35° za tlaku 355 kPa v přítomnosti 1,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se Získá olejovitý etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionát,

d) Směs 1,31 g etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionátu a 7,43 g mravenčanu etylnatého se za míchání při teplotě 0° přikape k suspenzi 4,07 g natriumhydridu (50% disperze v oleji) ve 24 ml suchého 1,2-dimetoxyetanu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přes noc se míchá a pak se vylije do 300 g vody s ledem. Vodná směs se extrahuje éterem, vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,4 a vyloučený pevný produkt se odfiltruje. Získá se 10,5 g (70 %) etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionátu o teplotě tání

142 až 144°.

e) K roztoku metoxidu sodného (připraven z 0,161 g sodíku) ve 20 ml metanolu se za míchání přidá roztok 1,55 g etyl-2-formyl-3-(6-metyl-4-pyridyl)propionátu ve 20 ml metanolu. Po přidání 0,73 g suchého nitroguanidinu se směs přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek 3e rozpustí v 50 ml vody, roztok se extrahuje chloroformem a vodná fáze se okyselí kyselinou octovou na pH 5. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po překrystalovéní ze směsi metanolu a kyseliny octové poskytne 0,5 g (27 %) 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimÍdon, tajícího za rozkladu při 215 až 216°.

f) Reakcí 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu 3 3-chlorperbenzoovou kyselinou v kyselině octové se získá 2-nitroamino-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, tající za rozkladu při 232°.

g) Reakcí 2-nitroamino-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu s jedním ekvivalentem 4-(3-chlor-2-pyridyl)butylaminu v etanolu za varu pod zpětným chladičem se získá 2-(4-/3-chlor-2-pyridyl/butylamino)-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

Přiklad 10

Za použití postupu podle příkladu 3d) s tím, že se namísto 2-(5-metyl-4-lmidazolylmetylthio)etylaminu použije 4-(3-aetoxy-2-pyridyl)butylamin, se získá 2-(4-/3-metoxy-2-pyridyl/butylamino)-5-(2-aetoxy-4-pyridylaetyl)-4-pyrimidon, tající po krystalizaci z vod něho 2-propanolu při 72 až 74°· Tento produkt poskytne vare· pod zpětný· chladičem ve 2N etanolickém chlorovodíku 2-(4-/3-me toxy-2-pyridyl/butylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl) -4-pyrimidontrihydrochlorid o teplotě tání 168 až 171°.

Příklady 11 až 13

Náhradou 2-(5-metyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu při práci postupem podle přikladu 3d)

i) 4-(2-pyridyl)butylaminem,

11) 4-(3-chlor-2-pyridyl)butylaminem, resp. iii) 4-(3-brom-2-pyridyl)butylaminem ee získají:

z příkladu ,1: 2-(4-/2-pyridyl/butylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidonj z příkladu 12: 2-(4-/3-ehlor-2-pyridyl/butylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon a z příkladu 13: 2-(4-/3-brom-2-pyridyl/butylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyrldylmetyl)-4-pyrimidon.

Příklady 14 až 17

Při použití

1) 4-(2-pyridyl)butylaminu, ii) 4-(3-metoxy-2-pyridyl)butylaminu, iii) 4-(3-ehlor-2-pyridyl)butylaminu, resp.

iv) 4-(3-brom-2-pyridyl)butylaminu namísto 2-(5-metyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu se získají

a) při práci postupem podle příkladu lf), 1g)

i) 2-(4-/2-pyridyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, ii) 2-(4-/3-me toxy-2-pyridyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, iii) 2-(4-/3-chlor-2-pyrldyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon a iv) 2-(4-/3-brom-2-pyridyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon a

b) při práci postupem podle příkladu 6b), 6c)

Příklad 14: 2-(4-/2-pyridyl/butylamino)-5-(4-hydroxy-2-pyridylme tyl)-4-pyrimidon,

Příklad 15: 2-(4-/3-metoxy-2-pyridyl/butylamlno)-5-(4-hydroxy-2-pyrldylmetyl)-4-pyrimidon, ,1

Příklad 16: 2-(4-/3-chlor-2-pyridyl/butylaaino)-5-(4-hydroxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon a

Příklad 17: 2-(4-/3-brom-2-pyridyl/butylamino)-5-(4-hydroxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

Příklady 18 a 19

Náhradou 6-metoxypyridin-3-karboxyldehydu při práci postupem podle příkladu 1b) až le) 5,6 dimetoxypyridin-3-karboxaldehydu se získá 2-nitroamino-5-(5,6-dimetoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, který se nechá reagovat s 2-(5-metyl-4-iaidazolylmetylthio)etylaminem nebo 4-(3-chlor-2-pyridyl)butylaminem a výsledný produkt se ve 2N etanolickém chlorovodíku zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Získají se následující sloučeniny:

Příklad 18: 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(6-hydroxy-5-metoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon a

Příklad 19: 2-(4-/3-chlor-2-pyridyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-5~metoxy-3-pyridylmetyl)

-4-pyrimidon.

Příklad 20: Reakcí 2-nitroamino-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu s 4-*(3-metoxy-2-pyridyl)butylaminem v pyridinu za varu pod zpětným chladičem se získá 2-(4-/3-metoxy-2-pyridyl/butylamino)-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 162 až 163°.

Claims (4)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby pyrimidonů obecného vzorce I,

Het-CHj—Y-(CH₂)₂NH

CH₂~Het¹

Ό (I) ve kterém

Het znamená 5-metyl-4-imidazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou metoxyskupinou, atomem chlorů nebo atomem bromu, nebo 2-thiazolylovou skupinu,

Ϊ představuje atom síry nebo metylenovou skupinu a

Het' znamená pyridylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou a popřípadě substituovanou metylovou nebo metoxylovou skupinou, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III,

HN'%·' ΝΟ,ΝΗ N ^x0 ve kterém (III)

Het² představuje pyrldylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou a popřípadě substituovanou metylovou skupinou nebo metoxyskupinou, nechá reagovat s aminem obecného vzorce 11,

Het-CHg-Y- (CH₂)2ÍIH₂ (IX) ve kterém

Het a Y mají význam jako v obecném vzorci I, a z výsledného produktu se odětěpí popřípadě přítomná chránící skupina hydroxylová funkce.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem v etanolu, 1-propanolu nebo pyridinu.

3. Způsob podle některého z bodů 1 a. 2 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Het* znamená 2-, 4- nebo 6-hydroxypyridylovou skupinu a Het a ϊ mají význam jako v bodě 1, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce 111, ve kterém Het² znamená pyridylovou skupinu substituovanou v poloze 2, 4 nebo 6 metoxyskupínou, nechá reagovat e aminem shora uvedeného obecného vzorce 11, ve kterém Het a Y mají význam jako v bodě 1, a výsledný produkt se podrobí kyselé hydrolýze.

4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Het znamená 5-metyl-4-imidazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-metoxy-2-pyridylovou skupinu, 3-ehlor-2-pyridylovou skupinu, 3-brom-2-pyridylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu a Y má význam jako v bodě 1.