CS208497B2

CS208497B2 - Method of making the pyrimidons

Info

Publication number: CS208497B2
Application number: CS243979A
Authority: CS
Inventors: Thomas H Brown; Graham J Durant; Charon R Ganellin; Robert J Ife
Original assignee: Snith Kline And French Labprat
Priority date: 1979-04-10
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1981-09-15

Description

(54) Způsob výroby pyrimidonů(54) A method for producing pyrimidones

Vynález se týká způsobu výroby farmakologicky aktivních pyrimidonových derivátů. V souhlase s vynálezem se vyrábí pyrimidonové deriváty obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of pharmacologically active pyrimidone derivatives. According to the invention, pyrimidone derivatives of the general formula I are produced,

CH₂-Het^{* 1} (I)CH ₂ Het ^{1 *} (I)

Het-CH₂-Y-(CH₂)₂NH ve kterémHet-CH ₂ -Y- (CH ₂₎ ₂ NH wherein

Het znamená 5-metyl-4-imidazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou metoxyskupinou, atomem chloru nebo atomem bromu, nebo 2~thiazolylovou skupinu,Het is 5-methyl-4-imidazolyl, 2-pyridyl, optionally substituted by methoxy, chlorine or bromine, or 2-thiazolyl,

Y představuje atom síry nebo metylenovou skupinu aY represents a sulfur atom or a methylene group and

Het’ znamená pyridylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou a popřípadě substituovanou metylovou nebo metoxylovou skupinou.Het 'means a pyridyl group substituted with a hydroxy group or an N-oxo group and an optionally substituted methyl or methoxy group.

Symbol Het znamená s výhodou 5-metyl-4-imidazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-metoxy-2-pyridylovou skupinu, 3-chlor-2-pyridylovou skupinu, 3-brom-2-pyridylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu.Het is preferably 5-methyl-4-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-methoxy-2-pyridyl, 3-chloro-2-pyridyl, 3-bromo-2-pyridyl or 2-thiazolyl .

Symbol Het’ představuje s výhodou 4-hydroxy-2-pyridylovou skupinu, 6-hydroxy-3~pyridylovou skupinu, 2-hydroxy-4-pyridylovou skupinu, 4-hydroxy-5-metyl-2-pyridylovou skupinu, 6-hydroxy-5-metyl-3-pyridylovou skupinu, 2-hydroxy-6-metyl-4-pyridylovou skupinu, 6-hydroxy208497Het 'is preferably 4-hydroxy-2-pyridyl, 6-hydroxy-3-pyridyl, 2-hydroxy-4-pyridyl, 4-hydroxy-5-methyl-2-pyridyl, 6-hydroxy- 5-methyl-3-pyridyl, 2-hydroxy-6-methyl-4-pyridyl, 6-hydroxy208497

-5-metoxy-3-pyridylovou skupinu, N-oxo-3-pyridylovou skupinu, N-oxo-6-metyl-3-pyridylovou skupinu a N-oxo-4-pyridylovou skupinu.-5-methoxy-3-pyridyl, N-oxo-3-pyridyl, N-oxo-6-methyl-3-pyridyl and N-oxo-4-pyridyl.

Výhodnými zbytky ve významu symbolu Het' jsou zejména pyridylová skupina substituovaná hydroxyskupinou a popřípadě substituovaná metylovou skupinou, zvláětě pak 4-hydroxy-2-pyridylová, 6-hydroxy-3-pyridylová nebo 2-hydroxy-4-pyridylová skupina.Particularly preferred Het 'radicals are pyridyl substituted by hydroxy and optionally substituted by methyl, especially 4-hydroxy-2-pyridyl, 6-hydroxy-3-pyridyl or 2-hydroxy-4-pyridyl.

Sloučeniny podle vynálezu jsou znázorněny a popisovány jako 4-pyrimidonové deriváty, tyto sloučeniny věak jsou v rovnováze s odpovídajícími 6-pyrimidony a v menší míře i s následujícími tautomerníml formami:The compounds of the invention are illustrated and described as 4-pyrimidone derivatives, but these compounds are in equilibrium with the corresponding 6-pyrimidones and, to a lesser extent, with the following tautomeric forms:

2-, 4- a 6-hydroxypyridylové skupiny mohou být přítomny jako 1H-pyridonové tautomery a určité zbytky ve významu symbolu Het mohou rovněž existovat v několika tautomerních formách. Všechny tyto tautomerní formy sloučenin obecného vzorce 1 spadají do rozsahu vynálezu.2-, 4- and 6-hydroxypyridyl groups may be present as 1H-pyridone tautomers and certain Het radicals may also exist in several tautomeric forms. All such tautomeric forms of the compounds of formula I are within the scope of the invention.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce 1 vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce 111,In accordance with the invention, the compounds of formula (1) above are prepared by producing a compound of formula (111),

HH

HN-X no₂nh ⁿ HN-X no ₂ nh ⁿ

CH₂-Het² CH ₂ -Het ²

Ό (III) ve kterém 2III (III) in which 2

Het představuje pyridylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou a popřípadě substituovanou metylovou skupinou nebo metoxyskupinou, nechá reagovat s aminem obecného vzorce II,Het is a pyridyl group substituted with hydroxy, protected with hydroxy or N-oxo and optionally substituted with methyl or methoxy, with an amine of formula II,

Het-CH₂-Y-(CH₂)₂NH₂ (II) ve kterémHet-CH ₂ -Y- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ (II) wherein

Het a Y mají význam jako v obecném vzorci I, a z výsledného produktu se odštěpí popřípadě přítomná chránící skupina hydroxylové funkce.Het and Y are as in formula (I), and any hydroxyl protecting group present is cleaved from the resulting product.

Reakci podle vynálezu je možno provádět při zvýšené teplotě v nepřítomnosti rozpouštědla, například při teplotě 80 až 170 °C, s výhodou 120 až 140 °C, nebo při zvýšené teplotě v rozpouštědle, například za varu reakční směsi. Volba rozpouštědla se řídí rozpustností reakčních složek. Výhodným rozpouštědlem je pyridin, pikolin nebo směsi pikolinů, nižší alkanol, s výhodou etanol nebo 1-propanol, vodný nižší alkanol, 1,2-etandiol, keton, například aceton nebo 2-butanon, nebo polární aprotické rozpouštědlo, například dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforamid, sulfolan, acetonitril nebo nitrometan. V souhlase se zvlášl výhodným provedením se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem v etanolu, 1-propanolu nebo pyridinu.The reaction according to the invention can be carried out at elevated temperature in the absence of a solvent, for example at 80 to 170 ° C, preferably 120 to 140 ° C, or at an elevated temperature in the solvent, for example boiling the reaction mixture. The choice of solvent depends on the solubility of the reactants. A preferred solvent is pyridine, picoline or picoline mixtures, lower alkanol, preferably ethanol or 1-propanol, aqueous lower alkanol, 1,2-ethanediol, a ketone such as acetone or 2-butanone, or a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, sulfolane, acetonitrile or nitromethane. In accordance with a particularly preferred embodiment, the reaction is carried out under reflux in ethanol, 1-propanol or pyridine.

S výhodou se používají zhruba ekvimolární množství reakčních složek, i když je možno použít kteroukoli reakční složku i v nadbytku, například v malém nadbytku od 1,1 do 1,5 molekvivalentu nebo ve větším nadbytku od 1,5 do 4 molekvivalentů. Při práci s nadbytkem některé reakční složky se s výhodou používá nadbytek aminu shora uvedeného obecného vzorce II. Nadbytek kterékoli z reakčních složek může být v reakční směsi přítomen již na začátku reakce nebo jej lze vnést až v průběhu reakce. Jako příklady chránících skupin hydroxylové funkce lze uvést metoxymetylovou skupinu, metylthiometylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, arylmetylové skupiny, například skupinu benzylovou, nižší alkylové skupiny, například skupinu metylovou a acylové skupiny, například skupinu formylovou nebo acetylovou. Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Het' znamená 2-, 4- nebo 6-hydroxypyridylovou skupinu, je možno účelně připravit reakci sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Het^ znamená pyridylovou skupinu substituovanou v poloze 2, 4 nebo metoxyskupinou, s aminem obecného vzorce XI a následující kyselou hydrolýzou produktu.Preferably, roughly equimolar amounts of reactants are used, although any reactant may be used in excess, for example in a small excess of from 1.1 to 1.5 mol equivalents or in a larger excess of from 1.5 to 4 mol equivalents. When working with an excess of any of the reactants, an excess of the amine of formula (II) above is preferably used. Excess of any of the reactants may be present in the reaction mixture at the start of the reaction or may be introduced during the reaction. Examples of hydroxyl protecting groups include methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, arylmethyl such as benzyl, lower alkyl such as methyl and acyl such as formyl or acetyl. The compounds of formula (I) in which Het 1 is a 2-, 4- or 6-hydroxypyridyl group may conveniently be prepared by reacting a compound of formula (III) in which Het 1 is a pyridyl group substituted in the 2, 4 or methoxy position with with an amine of formula XI and subsequent acid hydrolysis of the product.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je možno připravit tak, že se beta-oxoester obecného vzorce IV,Compounds of formula (III) above may be prepared by reacting the beta-oxoester of formula (IV),

0=C0 = C

CH-CHo-Het³ [CH-CHo-Het ² [

co₂r (IV) ve kterémco ₂ r (IV) in which

R představuje nižší alkylovou skupinu aR is lower alkyl and

Het³ znamená pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou metylovou skupinou nebo pyridylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou a popřípadě substituovanou metylovou skupinou nebo metoxyskupinou, nechá reagovat s nitroguanidinem, načež se v případě, že Het³ znamená pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou metylovou nebo metoxylovou skupinou, získaný produkt nechá reagovat s oxidačním činidlem za vzniku příslušného N-oxopyridylového derivátu a z výsledné sloučeniny se popřípadě odstraní všechny přítomné chránící skupiny hydroxylové funkce.Het ³ represents a pyridyl group optionally substituted by a methyl group or a pyridyl group substituted by a hydroxy, protected hydroxy or N-oxo group and an optionally substituted methyl group or a methoxy group, reacted with nitroguanidine, whereupon Het ³ represents a pyridyl group optionally substituted by methyl or a methoxy group, the product obtained is reacted with an oxidizing agent to form the corresponding N-oxopyridyl derivative and any resulting hydroxyl protecting groups are optionally removed from the resulting compound.

Jako oxidační činidlo k přeměně pyridylové skupiny na N-oxopyridylovou skupinu se s výhodou používá peroxykarboxylová kyselina, jako například 3-chlorperbenzoová kyselina, perbenzoová kyselina nebo peroctová kyselina. Tato oxidace se s výhodou provádí v kyselině octové.Peroxic carboxylic acid, such as 3-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid or peracetic acid, is preferably used as the oxidizing agent to convert the pyridyl group to the N-oxopyridyl group. This oxidation is preferably carried out in acetic acid.

Aminy shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Y znamená atom síry, je možno připravit reakcí cysteaminu se sloučeninou obecného vzorceThe amines of the above formula (II) in which Y is a sulfur atom may be prepared by reacting cysteamine with a compound of the formula

Het-CH₂L kde L představuje zbytek vyměnitelný za thiolovou skupinu, například hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu (jako acetoxyskupinu, metansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu) , nižší alkoxyskupinv (například metoxyskupinu), atom chloru, atom bromu nebo triarylfosfoniovou skupinu (například trifenylfosfoniovou skupinu). S výhodou představuje L hydroxyskupinu nebo metoxyskupinu a reakce se provádí za kyselých podmínek, například v kyselině chlorovodíkové nebo bromovodíkové.Het-CH ₂ L wherein L represents a residue exchangeable for a thiol group, for example hydroxyl, acyloxy (such as acetoxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy), lower alkoxy (for example methoxy), chlorine, bromine or triarylphosphonium (for example triphenylphosphonium) . Preferably L is hydroxy or methoxy and the reaction is carried out under acidic conditions, for example in hydrochloric or hydrobromic acid.

Aminy shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Y znamená metylenovou skupinu a Het představuje 2-pyridylovou skupinu s metoxyskupinou nebo ehlorem nebo bromem v poloze 3, je možno připravit reakcí 2-halogen-3-nitropyridinu s dietyl-2-(2-kyanetyl)malonátem. Hydrolýzou a dekarboxylací produktu a následující redukcí v přítomnosti paládia na uhlí se získá 3-amino-3-(3-kyanpropyl)pyridin, který je možno diazotovat ve 2M kyselině sírové a metylovat v dimetylsulfoxidu za vzniku 3-metoxy-2-(3-kyanpropyl)pyridinu. 3-Amino-2-(3-kyanprop.yl) pyridin lze redukovat lithiumaluminiumhydridem na 4-(3-a®ino-2~pyridyl)butylsmin, který je možno diazotovat v silné kyselině chlorovodíkové a v přítomnosti chloridu měánatéhoThe amines of formula II wherein Y is methylene and Het is 2-pyridyl with methoxy or chloro or bromo at the 3-position can be prepared by reacting 2-halo-3-nitropyridine with diethyl 2- (2-cyanethyl) ) malonate. Hydrolysis and decarboxylation of the product followed by reduction in the presence of palladium on carbon gave 3-amino-3- (3-cyanopropyl) pyridine, which could be diazotized in 2M sulfuric acid and methylated in dimethylsulfoxide to give 3-methoxy-2- (3- cyanopropyl) pyridine. 3-Amino-2- (3-cyanopropyl) pyridine can be reduced with lithium aluminum hydride to 4- (3-amino-2-pyridyl) butylsmin, which can be diazotized in strong hydrochloric acid and in the presence of cuprous chloride

208497 4 za vzniku 3-chloraminu nebo v silné kyselině bromovodíkové a v přítomnosti bromidu měčného za vzniku 3-bromaminu.208497 4 to give 3-chloramine or in strong hydrobromic acid and in the presence of cuprous bromide to give 3-bromamine.

••

Aminy shora uvedeného obecného vzorce 11, ve kterém Y znamená metylenovou skupinu a Het představuje 2-thiazolylovou skupinu, je možno připravit reakcí thioamidu obecného vzorce nh₂cs(ch₂)₄q kde Q představuje chráněnou aminoskupinu s dialkylacetalem bromacetaldehydu a následujícím odštěpením chránicí skupiny aminové funkce.The amines of formula 11 wherein Y is methylene and Het is 2-thiazolyl may be prepared by reacting a thioamide of formula nh ₂ en (ch ₂ ) ₄ q wherein Q is a protected amino group with bromoacetaldehyde dialkyl acetal followed by deprotection amine functions.

Estery shora uvedeného obecného vzorce IV je možno připravit alkylací dialkylmalonátu a následující hydrolýzou a dekarboxylael nebo kondenzací aldehydu s malonovou kyselinou a dekarboxylací, esterifikaci a redukcí vzniklého produktu.Esters of formula (IV) above may be prepared by alkylation of a dialkyl malonate followed by hydrolysis and decarboxylael or condensation of the aldehyde with malonic acid and decarboxylation, esterification and reduction of the product.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce 1 vykazují účinnost jako H|-antagonisty histaminu a zejména jako Hg-antagonisty histamlnu v porovnání s analogickými sloučeninami, v nichž Het^ představuje jiný zbytek než pyridylový kruh substituovaný hydroxyskupinou nebo N-oxoskupinou. Sloučeniny obecného vzorce 1 rovněž mají nižší lipofllnl charakter, jak vyplývá z vyhodnocení jejich distribuce mezi oktanol a vodu.The compounds of formula (1) above exhibit activity as histamine H 1 -antagonists and in particular histamine H 3 -antagonists as compared to analogous compounds in which Het 1 represents a residue other than a pyridyl ring substituted by a hydroxy or N-oxo group. The compounds of formula (1) also have a lower lipophilic character as evidenced by the evaluation of their distribution between octanol and water.

Výrazem H₂-receptory histaminu se v tomto textu míní reeeptory definované Blackem a spol. (Nátuře, 236. 385 /1972/) jako reeeptory histaminu, které nejsou blokovány mepyr-aminem, ale jsou blokovány burimamidem, a výrazem H,-reeeptory histaminu se míní reeeptory citlivé ne mepyramin. Sloučeniny blokující Hg-reoeptory histamlnu jsou nazývány Hg-antagonisty histaminu a sloučeniny blokující H,-reeeptory histaminu jsou nazývány Hj-antagonisty histaminu.The term H ₂ -receptors of the histamine as used herein refers to the reeepers defined by Black et al. (Nature, 236. 385 (1972)) as histamine reeepers, which are not blocked by mepyramine but are blocked by burimamide, and by the term H, histamine free receptors is meant mepyramine-sensitive reeepers. Compounds blocking Hg-histamine histamine receptors are called Hg-histamine antagonists and compounds blocking Hg-histamine histamine receptors are called histamine Hj-antagonists.

Blokáda H₂-receptorů histaminu je cenná pro inhlbování biologických účinků histaminu, které nejsou inhibovány H,-antagonlsty histaminu. Hg-Antagonisty histaminu jsou účinné například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jako protizánětlivá činidla a jako činidla působící na kardiovaskulární systém, například jako inhibitory úěinků histaminu na krevní tlak.Blockade of the H ₂ -receptors of histamine is valuable for inhibiting the biological effects of histamine that are not inhibited by the histamine H-antagonists. Hg-histamine antagonists are effective, for example, as inhibitors of gastric acid secretion, as anti-inflammatory agents and as agents acting on the cardiovascular system, for example as inhibitors of the effects of histamine on blood pressure.

V určitých fyzlologických.podmlnkách jsou biologické účinky histaminu zprostředkovávány jak H,-, tak H₂~receptory histaminu a proto je užitečná blokáda obou těchto typů receptorů. Tyto podmínky zahrnují zénětlivé pochody zprostředkované histaminem, například kožní záněty a projevy hypersensitivity, způsobené účinkem histaminu na Hj- a H₂-receptory, například alergie.In certain physiological conditions, the biological effects of histamine are mediated by both the H 1 and H ₂ -receptors of the histamine, and therefore blockade of both these types of receptors is useful. These conditions include histamine-mediated inflammatory processes, for example, skin inflammations and manifestations of hypersensitivity, caused by the effect of histamine on H _{1 -} and H ₂ -receptors, such as allergies.

Účinnost sloučenin obecného vzorce 1 jako H₂-antegonistů histaminu je možno prokázat jejich schopností v intravenózně podaných dávkách nižělch než 16/umol/kg inhibovat histaminem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny z promývaných žaludků krys anestetizovaných uretanem. Tento postup popsali Ash a Schlld v Brit. J. Pharmac. Chemother. 27. 427 (1966). Účinnost popisovaných sloučenin jako H₂-antagonistů histaminu lze rovněž demonstrovat jejich schopností inhibovat i jiné účinky histamlnu, které podle shora citované práce Ashe a Schllda, nejsou zprostředkovány H,-reeeptory histaminu. Tak například tyto sloučeniny inhibují účinky histaminu na izolovanou předsíň morčete a izolovanou dělohu krysy. Zmíněné látky Inhibují bazální sekreci žaludeční kyseliny a rovněž sekreci stimulovanou pentagastri nem nebo potravou. Při konvenčním testu, jako při měření krevního tlaku anestetlzované kočky, inhibují tyto sloučeniny v intravenózně podaných dávkách od 0,5 do 256 ,umol/kg vasodilatačnl účinnost histaminu. Účinnost zmíněných látek ilustrují hodnoty účinných dávek vyvolávajících 50% inhibici sekrece žaludeční kyseliny anestetizovaných krys a dávky působící 50% inhibici histaminem vyvolané tachykardie u izolované předsíně morčete (tyto dávky jsou nižší než 10”^ mol).The efficacy of the compounds of Formula 1 as H ₂ -antagonists of histamine can be demonstrated by their ability to inhibit histamine-stimulated gastric acid secretion from washed stomachs of urethane anesthetized rats at intravenous doses of less than 16 µmol / kg. This procedure was described by Ash and Schlld in Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966). The efficacy of the disclosed compounds as H ₂ histamine antagonists can also be demonstrated by their ability to inhibit other histamine effects, which, according to Ashe and Schlld, cited above, are not mediated by histamine H-free receptors. For example, these compounds inhibit the effects of histamine on isolated guinea pig atrium and isolated rat uterus. Said substances inhibit the basal secretion of gastric acid as well as the secretion stimulated by pentagastrin or food. In a conventional assay, such as measuring the blood pressure of an anesthetized cat, these compounds inhibit the vasodilating activity of histamine at intravenous doses from 0.5 to 256 µmol / kg. The efficacy of these agents is illustrated by effective dose levels causing 50% inhibition of gastric acid secretion of anesthetized rats and doses causing 50% inhibition of histamine-induced tachycardia in an isolated guinea pig atrium (these doses are less than 10 µmol).

Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako Η,-antagonistů histaminu je možno prokázat inhibici histaminem stimulovaných kontrakcí izolovaného ilea morčete. Je výhodnější aplikovat jedinou sloučeninu vykazující účinky jak Hj-, tak Hg-antagonistů histaminu než individuální sloučeniny vykazující účinky Η,-antagonistů histaminu a Hg-antagonistů histaminu, protože tím je možno předejít obtížím vyvstávajícím v důsledku různých rychlostí absorpce a farmakokinetických charakteristik těchto individuálních látek.The activity of the compounds of formula I as histamine antagonists can be demonstrated by inhibiting histamine-stimulated contractions of the isolated guinea pig ileum. It is preferable to administer a single compound exhibiting both H1- and Hg-antagonists of histamine rather than individual compounds exhibiting the effects of Η-, histamine-antagonists and Hg-histamine antagonists, as this avoids difficulties arising from different absorption rates and pharmacokinetic characteristics of these individual substances. .

Farmaceutické prostředky, které je možno používat jako Hg-antagonisty histaminu, lze připravit smísením sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I bučí ve formě báze, nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou, s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Výše zmíněné adiční soli zahrnují soli například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a maleinovou a lze je účelně připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I standardními postupy, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou v nižším alkanolů, nebo za použití iontoměničů. Tímto způsobem je možno získat žádanou sůl buJ přímo z odpovídající sloučeniny ve formě báze, nebo z jiné adiční soli.Pharmaceutical compositions which can be used as Hg-antagonists of histamine can be prepared by admixing a compound of formula (I) above either in the form of a base or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The above addition salts include salts with, for example, hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric and maleic acids, and can conveniently be prepared from the corresponding compounds of formula I by standard procedures, for example by reacting a compound of formula I with an acid in lower alkanols or using ion exchangers. In this way, the desired salt can be obtained either directly from the corresponding base compound or from another addition salt.

Použitelný farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný. Jako příklady pevných nosičů je možno uvést laktózu, kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo modifikované škroby, sekundární fosforečnan vápenatý, kaolin, sacharózu, celulózy, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Jako příklady kapalných nosičů je možno uvést sirupy, podzemnicový olej, olivový olej, alkohol, propylenglykol, polyetylenglykoly a vodu.A useful pharmaceutical carrier can be a solid or a liquid. Examples of solid carriers include lactose, corn starch, potato starch or modified starches, secondary calcium phosphate, kaolin, sucrose, cellulose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers include syrups, peanut oil, olive oil, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycols, and water.

Při použití pevného nosiče mohou mít připravované prostředky formu tablet, kapslí obsahující prášek nebo peletky, trochejí nebo kosočtverečných pastilek. Množství pevného nosiče v jednotkové dávkovači formě se obecně pohybuje zhruba od 25 do 300 mg. Při použití kapalného nosiče mohou mít připravované prostředky formu sirupu, emulze, vícenásobné emulze, sterilní injekční kapaliny nebo vodného nebo nevodného roztoku nebo kapalné suspenze. Prostředky mohou obsahovat další přísady, jako ochranné látky, například antioxidanty nebo antibakteriální činidla nebo/a aromatické přísady nebo barviva. Sterilní kapalné preparáty je možno upravovat do ampulí, vícedávkovýeh ampulí nebo jednotkových dávkovačích forem pro okamžitě použití. Prostředky mohou být rovněž v polotuhé formě, například ve formě krému, pasty, masti nebo gelu, nebo v kapalné nebo aerosolové formě pro místní podání.When using a solid carrier, the formulations prepared may take the form of tablets, capsules containing powder or pellets, troches or lozenges. The amount of solid carrier in unit dosage form generally ranges from about 25 to 300 mg. When using a liquid carrier, the formulations may be in the form of a syrup, emulsion, multiple emulsion, sterile injectable liquid or an aqueous or non-aqueous solution or liquid suspension. The compositions may contain other ingredients, such as preservatives, for example antioxidants or antibacterial agents and / or flavoring agents or coloring agents. Sterile liquid preparations can be formulated into ampoules, multidose ampoules or unit dosage forms for immediate use. The compositions may also be in semi-solid form, for example, in the form of a cream, paste, ointment or gel, or in liquid or aerosol form for topical administration.

Farmaceutické prostředky se připravují obvyklými technikami zahrnujícími takové postupy, jako jsou mletí, míšení, granulování a lisování, rozprašovací sušení, lyofilizace nebo rozpouštění nebo dispergování, a to vždy v závislosti na typu výsledného preparátu. Účinná látka je v těchto prostředcích obsažena v množství účinně blokujícím Hg-receptory histaminu. S výhodou obsahuje každá jednotková dávka účinnou složku v množství zhruba od 50 do 250 mg.The pharmaceutical compositions are prepared by conventional techniques including such processes as milling, mixing, granulating and compression, spray drying, lyophilizing or dissolving or dispersing, depending on the type of preparation. The active ingredient is present in these compositions in an amount effective to block the histamine Hg receptors. Preferably, each unit dose contains the active ingredient in an amount of about 50 to 250 mg.

Účinná látka se s výhodou aplikuje jednou až šestkrát denně. Denní dávkování se s výhodou pohybuje zhruba od 150 do 1 500 mg. Popisované sloučeniny a preparáty js možno podávat orálně nebo parenterálně.The active ingredient is preferably administered one to six times a day. The daily dosage is preferably from about 150 to 1500 mg. The disclosed compounds and preparations can be administered orally or parenterally.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In the examples, all temperatures are given in degrees Celsius.

tt

Příklad 1Example 1

a) Směs 61,26 g 2-metoxy-5-kyanpyridinu, 76,4 g seaikarbazid-hydrochloridu, 74,92 g octanu sodného, 1 300 ml etanolu a 400 ml vody se v přítomnosti 1,0 g Raney-niklu jako katalyzátoru, hydrogenuje za tlaku 344 kPa. Reakční směs se odpaří na objem 500 ml, k odparku se přidá 1 000 ml vody, směs se nechá přes noc stát při teplotě 0 °C, pak se zfiltruje, pevný zbytek se promyje vodou a rozpustí se v 1 000 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. K roz208497 toku se přidá 450 ml 3&& (hmotnost/objem) roztoku formaldehydu, směs se 15 minut zahřívá, pak se nechá zchladnout a vnese se do roztoku 298,5 g octanu sodného v 900 ml vody. Výsledná směs se extrahuje éterem, spojené extrakty se postupně promyjí vodou, vodným roztokem uhličitanu draselného a znovu vodou, vysuěí se a odpaří. Získá se 31,5 g (50 %) 6-metoxypyridin-3-karboxaldehydu o teplotě táni 48 až 49°.a) A mixture of 61.26 g of 2-methoxy-5-cyanopyridine, 76.4 g of seaicarbazide hydrochloride, 74.92 g of sodium acetate, 1300 ml of ethanol and 400 ml of water is added in the presence of 1.0 g of Raney nickel as a catalyst. , hydrogenated at a pressure of 50 psi. The reaction mixture was concentrated to 500 ml, 1000 ml of water was added to the residue, the mixture was allowed to stand overnight at 0 ° C, then filtered, the solid residue was washed with water and dissolved in 1000 ml of 10% hydrochloric acid. . 450 ml of a 3% (w / v) formaldehyde solution was added to the solution, the mixture was heated for 15 minutes, then allowed to cool and added to a solution of 298.5 g of sodium acetate in 900 ml of water. The resulting mixture was extracted with ether, the combined extracts were washed successively with water, aqueous potassium carbonate solution and again with water, dried and evaporated. 31.5 g (50%) of 6-methoxypyridine-3-carboxaldehyde are obtained, m.p. 48-49 °.

b) Směs 2,34 g 6-metoxypyridin-3-karboxaldehyd, 4,51 g monoetyl-malonátu, 12 ml pyridinu a 6 kapek piperidinu se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olej se roztřepe mezi éter a zředěný vodný amoniak, éterová vrstva se promyje vodou a odpaří se na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Získá se 2,8 g (79 %) etyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)akrylátu o teplotě tání 49 až 52°.b) A mixture of 2.34 g of 6-methoxy-pyridine-3-carboxaldehyde, 4.51 g of monoethyl malonate, 12 ml of pyridine and 6 drops of piperidine was refluxed for 5 hours and then evaporated to an oily residue. The oil was partitioned between ether and dilute aqueous ammonia, the ether layer was washed with water and evaporated to an oily residue which crystallized on standing. 2.8 g (79%) of ethyl 3- (6-methoxy-3-pyridyl) acrylate are obtained, m.p.

c) 32,33 g etyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)akrylátu se ve 160 ml etanolu hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru za tlaku 344 kPa při teplotě 40°. Výsledná směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 32,7 g etyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl) propionátu ve formě oleje.c) 32.33 g of ethyl 3- (6-methoxy-3-pyridyl) acrylate is hydrogenated in 160 ml of ethanol in the presence of 0.2 g of 5% palladium on carbon catalyst at 40 psi. The resulting mixture was filtered and the filtrate was evaporated. 32.7 g of ethyl 3- (6-methoxy-3-pyridyl) propionate are obtained in the form of an oil.

d) K suspenzi 9,38 g natriumhydridu (50% disperze v oleji) v 50 ml 1,2-dimetoxyetanu, ochlazené na -2°, se za míchání během 1,5 hodiny přikape směs 32,74 g etyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)propionátu a 17,22 g mravenčenu etylnatého. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se vylije na led, výsledná směs se extrahuje éterem (extrát se odloží) a vodná fáze se 2N kyselinou sírovou okyselí na pH 5. Vyloučený olej stáním zkrystaluje, čímž se získá 25,9 g (70 %) etyl-2-formyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)propionátu o teplotě tání 91,5 až 94°. Vzorek produktu taje po překrystalování z etanolu při 93 až 94°.d) To a suspension of 9.38 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) in 50 ml of 1,2-dimethoxyethane cooled to -2 °, a mixture of 32.74 g of ethyl-3- ( 6-methoxy-3-pyridyl) propionate and 17.22 g of ethyl formate. The reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature, then poured onto ice, the resulting mixture was extracted with ether (discarded discarded) and the aqueous phase was acidified to pH 5 with 2N sulfuric acid. The precipitated oil crystallized on standing to give 25.9 g (70%) of ethyl 2-formyl-3- (6-methoxy-3-pyridyl) propionate, m.p. 91.5-94 °. A sample of the product melts after recrystallization from ethanol at 93-94 °.

e) K roztoku metoxidu sodného (připraven z 1,15 g sodíku) v 50 ml metanolu se přidá 4,7 g nitroguanidinu, směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá 10,7 g etyl-2-formyl-3-(6-metoxy-3-pyridyl)propionátu, výsledná směs se 34 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje chloroformem a extrakt se odloží. Vodný roztok se kyselinou octovou okyselí na pH 5 a vysréžený pevný materiál se odfiltruje. Získá se 2-nitroamino-5-(6-iaetoxy-3-pyridylmetyl) -4-pyrimidon, tající při 183,5 až 186°.(e) To a solution of sodium methoxide (prepared from 1.15 g of sodium) in 50 ml of methanol, 4.7 g of nitroguanidine are added, and the mixture is refluxed for 45 minutes, then 10.7 g of ethyl-2 is added. of formyl 3- (6-methoxy-3-pyridyl) propionate, the resulting mixture was refluxed for 34 hours, then evaporated. The residue was dissolved in water, the solution was extracted with chloroform and the extract was discarded. The aqueous solution was acidified to pH 5 with acetic acid and the precipitated solid material was filtered off. 2-Nitroamino-5- (6-ethoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone is obtained, m.p. 183.5-186 °.

f) Ekvimolární směs 2-nitroamino-5-(6~metoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu a 2-(5-aietyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu se v etanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení vykrystaluje z reakční směsi materiál, který po překrystalování z etanolu poskytne ve výtěžku 63 % 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(6-metoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 197 až 198,5°.f) An equimolar mixture of 2-nitroamino-5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone and 2- (5-ethyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine was refluxed in ethanol for 18 hours. Upon cooling, the material crystallized from the reaction mixture to give 2- (2- / 5-methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylamino) -5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone in 63% yield after recrystallization from ethanol. mp 197-198.5 °.

g) 0,55 g 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylanino)-5-(6-metoxy~3-pyridylmetyl)-4~pyrimidonu se ve 2N etanolickém chlorovodíku 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi 2~propanolu a etanolu, obsahující chlorovodík. Ve výtěžku 71 % ae získá 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidontrihydrochlorid, tající při 205 až 209°.g) 0.55 g of 2- (2- / 5-methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylanino) -5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone was heated to reflux in 2N ethanolic hydrogen chloride for 24 hours. cooler. The mixture was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from a mixture of 2-propanol and ethanol containing hydrogen chloride. Yield: 2- (2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino) -5- (6-hydroxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 205 DEG-209 DEG.

Příklad 2Example 2

a) Ekvimolární směs 2-nitroamino-5-(6-metoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu a 2-(2-thiazolylmetylthio)etylaminu se v etanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem.(a) An equimolar mixture of 2-nitroamino-5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone and 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamine was refluxed in ethanol for 18 hours.

Po ochlazení vykrystaluje z reakční směsi pevný produkt, který po překrystalování z etanolu poskytne ve výtěžku 60 % 2-(2-/thiazolylmetylrhio/etylamino)-5~(6-metoxy-3-pyridylmetyl) -4-pyrimidon, tající při 95 až 97°.After cooling, a solid product crystallizes from the reaction mixture which, after recrystallization from ethanol, yields 2- (2- (thiazolylmethylthio) ethylamino) -5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone in a yield of 60%, m.p. 97 °.

b) 2-(2-/Thiazolylmetylthio/e tylamino)-5-(6-me toxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon s e ve 2N etanolickém chlorovodíku 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs ae odpaří k suchu a zbytek ae překrystaluje ze směsi 2-propanolu a etanolu, obsahující chlorovodík. Získá se 2-(2-/2-thiezolylmetylthio/etylanino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl) -4-pyrimidontrihydrochlorid o teplotě tání 200 až 204°.b) 2- (2- (Thiazolylmethylthio) ethylamino) -5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone was heated in reflux in 2N ethanolic hydrogen chloride for 24 hours. The reaction mixture ae is evaporated to dryness and the residue ae is recrystallized from a mixture of 2-propanol and ethanol containing hydrogen chloride. 2- (2- (2-Thiezolylmethylthio / ethylanino) -5- (6-hydroxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 200 DEG-204 DEG.

Příklad 3Example 3

a) 20,8 g sodíku se rozpustí ve 285 ml metanolu, přidá se roztok 115,53 g 2-chlor-4-kyanpyridinu ve směsi stejných objemových dílů metanolu a dioxanu (850 ml), směs se 2,5 hodiny zahřívá k Varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout. Po filtraci se filtrát zahustí na objem 200 ml a ke koncentrátu se přidá 400 n>l vody. Odfiltrováním vysráženého produktu se získá 57,2 g (51 %) 2-metoxy-4-kysnpyridinv, o teplotě tání 93 až 95,5°.(a) 20.8 g of sodium are dissolved in 285 ml of methanol, a solution of 115.53 g of 2-chloro-4-cyanopyridine in a mixture of equal volumes of methanol and dioxane (850 ml) is added, and the mixture is heated at reflux for 2.5 hours under reflux and then allowed to cool. After filtration, the filtrate is concentrated to a volume of 200 ml and 400 n < l of water is added to the concentrate. Filtration of the precipitated product gave 57.2 g (51%) of 2-methoxy-4-pyridopyridine, m.p. 93-95.5 °.

b) Směs 57,2 g 2-metoxy-4-kyanpyridinu, 71,24 g semikarbazidhydrochloridu, 69,86 g octanu sodného, 1 200 asi etanolu a 370 ml vody se v přítomnosti 1 ,0 g Raney-niklu jako katalyzátoru hydrcgenuje za tlaku 344 kPa. Reakční směs se odpaří na objem 450 ml, k odparku se přidá 900 ml vody, směs se nechá přes noc stát při teplotě 0°, načež se zfiltroje. Pevný materiál se promyje vodou, rozpustí se v 950 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, přidá se 420 ml 36% (hmotnost/objem) roztoku formaldehydu, směs se 30 minut zahřívá, pak se nechá zchladnout a vnese se do roztoku 280 g octanu sodného v 840 ml vody. Výsledná směs ae extrahuje třikrát vždy 506 ml éteru, spojené extrakty se postupné promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vyauSÍ se a odpaří. Získá se 20,53 Z (35 %) 2-metoxypyridin-4-kerboxaldehydu, tajícího při 33 až 35°. Vzorek produktu taje po překrystalování z petroléteru při 33 až 36°.b) A mixture of 57.2 g of 2-methoxy-4-cyanopyridine, 71.24 g of semicarbazide hydrochloride, 69.86 g of sodium acetate, 1200 of about ethanol and 370 ml of water is hydrogenated in the presence of 1.0 g of Raney-nickel as catalyst. pressure 344 kPa. The reaction mixture is evaporated to a volume of 450 ml, 900 ml of water are added to the residue, the mixture is allowed to stand overnight at 0 ° and then filtered. The solid material was washed with water, dissolved in 950 ml of 10% hydrochloric acid, 420 ml of a 36% w / v formaldehyde solution was added, the mixture was heated for 30 minutes, then allowed to cool and added to a solution of 280 g of sodium acetate. 840 ml of water. The resulting mixture was extracted with ether (3.times.506 ml), the combined extracts washed successively with aqueous potassium carbonate solution and water, dried and evaporated. 20.53% (35%) of 2-methoxy-pyridine-4-kerboxaldehyde, melting at 33-35 °, is obtained. A sample of the product melts after recrystallization from petroleum ether at 33-36 °.

c) Obecným postupem popsaným v příkladu 1 (b, c, d) se za použití 2~metoxypyridin-4-karboxaldehydu namísto 6-uetoxypyridin-3-karboxaldehydu získá olejová tý etyl-2-forayl-3-(2~metoxy~4-pyridýl)propionát, který reakcí a nitroguanidinem a aetoxidem sodným ze. použití postupu popsaného v příkladu 1 (e) poskytne ve výtěžku 59 % 2-nitroamino-5-(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4~pyrimidon, tající po krystalizaci z vodné kyseliny octové při 194 až 595,5°.c) Using the general procedure described in Example 1 (b, c, d), using o-ethyl-2-forayl-3- (2-methoxy-4-2-methoxypyridine-4-carboxaldehyde instead of 6-uetoxypyridine-3-carboxaldehyde) (pyridyl) propionate, which reacts with nitroguanidine and sodium ethoxide; using the procedure described in Example 1 (e) gave 2-nitroamino-5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone in a yield of 59%, melting after crystallization from aqueous acetic acid at 194-595.5 °.

d) Ekvimolámí směs 2-nitroamino-5-(2-metoxy-4-pyridylaetyl)“4-pyriaiidonu a 2-(5-metyl-4~iuidazolylmetylthio)9tylaminu ne v etanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladí Sem. Po ochlazení vykrystaluje z reakční směsi pevný produkt, který se překrystaluje z metanolu. Získá se 2-(2-/5~metyl-4~imidazolylmetylthio/etylaaino)-5“(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě táni 177 až 178°. Výtěžek činí 51 %. Tato sloučenina se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 2N etanolickém chlorovodíku, směs se odpaří k sc.chu a zbytek se překrystaluje ze směsi 2-propanolu a etanolu, obsahující chlorovodík. Získá se 2-(2~/5-mety1-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl)~4-pyrimidontrihydrochlorid o teplotě tání 172 až 176°.d) An equimolar mixture of 2-nitroamino-5- (2-methoxy-4-pyridylaethyl) -4-pyriaidone and 2- (5-methyl-4-fluorazolylmethylthio) 9-thylamine in ethanol was heated under reflux for 18 hours. After cooling, a solid product crystallizes from the reaction mixture, which is recrystallized from methanol. 2- (2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylaaino) -5 '(2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 177-178 °, is obtained. Yield: 51%. This compound was heated at reflux in 2N ethanolic hydrogen chloride for 24 hours, the mixture was evaporated to room temperature and the residue was recrystallized from a 2-propanol-ethanol mixture containing hydrogen chloride. 2- (2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylamino) -5- (2-hydroxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 172-176 °.

Příklad 4Example 4

Ekvimolámí směs 2-nitroemino-5-(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrlmidonu a 2-(2-thiazo~ lylmetylthio)etylaminu se v etanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochla zeni vykrystaluje z reakční směsi pevný produkt, který se vyčistí chromatografií na silikagelu a překrystalováním ze směsi 2-propanolu a·etanolu. Ve výtěžku 41 ® se získá 2-(2-/2-thiazolylmetylthio/etylamino)-5~( 2-Ejetoxy-4-pyridylÍaetyl)-4-pyrimídon, tající při 105,5 až 106,5°. Tato sloučenina poskytne záhřevem ve 2N etanolickém chlorovodíku k varu pod zpětným chladičem 2-(2-/2-thiazolylmetylthio/etylamino)-5-(2-hydroxy-4'*pyridylmetyl)-4-pyrimidonmonohydrochlorid o teplotě tání 169 až 173°.An equimolar mixture of 2-nitroemino-5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone and 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamine was heated under reflux in ethanol for 18 hours. After cooling, a solid crystallized from the reaction mixture, which was purified by chromatography on silica gel and recrystallized from a mixture of 2-propanol and ethanol. 2- (2- (2-Thiazolylmethylthio) ethylamino) -5- (2-ethoxy-4-pyridyl) ethyl) -4-pyrimidone is obtained in 41% yield, melting at 105.5-106.5 °. This compound gave 2- (2- / 2-thiazolylmethylthio / ethylamino) -5- (2-hydroxy-4 ' -pyridylmethyl) -4-pyrimidone monohydrochloride, refluxing in 2N ethanolic HCl, m.p. 169-173 °.

Příklad 5Example 5

Reakcí 2-(3-brom-2-pyridylmetylthio)etylaminu s 1 ,15 molekvivalentu 2-nitroamino-5-(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu ve vroucím etanolu po dobu 18 hodin se získá 2-(2~/3-brom-2-pyridylaetylthio/atylamino)-5-(2-metoxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 70 až 72°, který varem pod zpětným chladičem v etanolu obsahujícím chlorovodík poskytne 2-(2-/3-brom-2-pyridylmetylthio/etylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidontrihydrochlorld, tající při 195 až 196,5°.Treatment of 2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamine with 1.15 mole equivalent of 2-nitroamino-5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone in boiling ethanol for 18 hours affords 2- (2). 70 [deg.] To 72 [deg.] C., which is refluxed in ethanol containing hydrogen chloride to give 2- (2-bromo-2-pyridylaethylthio) aylamino) -5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone. - (3-Bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamino) -5- (2-hydroxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, melting at 195-196.5 °.

Příklad 6Example 6

a) Náhradou 6-metoxypyrldin-3”karboxaldehydu při práci postupem podle příkladu 1b) a 1c) 4-metoxypyridin-2-karboxalehydem se získá olejovitý etyl-3-(4-metoxy-2-pyridyl)propionát, který se formyluje reakcí s mravenčeném etylnatým a natriumhydridem v 1,2-dimetoxyetanu a pak se podrobí reakci s nitroguanidlnem a etoxidem sodným. Získá se 2-nitroamino-5-(4~metoxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, tající po krystalizací ze směsi etanolu a kyseliny octové při 196 až 198° (rozklad).a) Replacement of 6-methoxy-pyridine-3-carboxaldehyde in Example 1b) and 1c) with 4-methoxy-pyridine-2-carboxaledehyde affords oily ethyl 3- (4-methoxy-2-pyridyl) propionate which is formalized by reaction with with ethyl formate and sodium hydride in 1,2-dimethoxyethane and then reacted with nitroguanidine and sodium ethoxide. 2-Nitroamino-5- (4-methoxy-2-pyridylmethyl) -4-pyrimidone is obtained, melting after crystallization from a mixture of ethanol and acetic acid at 196-198 ° (decomposition).

b) Dvacetičtyrhodinovou reakcí 2-nitroamino-5-(4~metoxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu s 1,06 molekvivalentu 2-(5-metyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu v etanolu za varu pod zpětným chladičem se získá 2-(2-/5“metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(4-metoxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, tající po krystalizací z 2-propanolu při 128 až 130°.b) Twenty-four hours' reaction of 2-nitroamino-5- (4-methoxy-2-pyridylmethyl) -4-pyrimidone with 1.06 mol equivalent of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine in ethanol at reflux afforded 2 - (2- / 5-methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylamino) -5- (4-methoxy-2-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, melting after crystallization from 2-propanol at 128-130 °.

c) Směs 0,97 g 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(4-metoxy-2-pyridyl~ metyl)~4-pyrimidonu a 20 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek poskytne po překrystalováni ze směsi etanolu a 2-propanolu~2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(4-hydroxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrlmidontrihydrobromid o teplotě tání 167 až 169°. Po překystalování ze směsi etanolu a 2-propanolu se teplota tání vzorku sníží v důsledku ztrát bromovodíku.(c) A mixture of 0.97 g of 2- (2- / 5-methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylamino) -5- (4-methoxy-2-pyridyl-methyl) -4-pyrimidone and 20 ml of 48% aqueous hydrobromic acid is added. The mixture was refluxed for 20 hours and then evaporated to dryness. The residue was recrystallized from ethanol-2-propanol to give 2- (2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylamino) -5- (4-hydroxy-2-pyridylmethyl) -4-pyrimidin-trihydrobromide, m.p. 167-169). °. After recrystallization from a mixture of ethanol and 2-propanol, the melting point of the sample was lowered due to loss of hydrogen bromide.

Příklady 7a8Examples 7a8

a) 1,15 g sodíku se rozpustí v 50 ml metanolu a k ochlazenému roztoku se přidá 4,7 g nitroguanidinu. Směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní po částech přidá 9,3 g etyl-2-formyl-3-(3-pyridyl)propionátu_Í výsledná směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. K zbytku se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Zbylá vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 5, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí se vysuěí. Získá se 2-nitroamino-5~(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 214,5 až 216°. Výtěžek činí 38 %.(a) 1.15 g of sodium are dissolved in 50 ml of methanol and 4.7 g of nitroguanidine are added to the cooled solution. The mixture was heated 45 minutes at reflux, then to it is added portionwise 9.3 g of ethyl 2-formyl-3- (3-pyridyl) propionate _and resulting mixture was heated for 45 minutes under reflux and then evaporate to dryness. Water was added to the residue and the mixture was extracted with chloroform. The remaining aqueous phase was acidified to pH 5 with acetic acid, the precipitated solid product was filtered off and washed after drying. There was obtained 2-nitroamino-5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 214.5-216 °. Yield 38%.

b) K 12,35 g 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)~4-pyrimidonu ve 300 ml kyseliny octové se přidá 10,35 g 3-chlorperbenzoové kyseliny, směs se míchá nejprve 18 hodin při teplotě místnosti a pak 5 hodin při teplotě 60°, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vyčistí se rozpuštěním ve zředěném hydroxidu sodném a vysrážením kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 2-nitroamino-5-(N-oxo-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, tající za rozkladu při 271°.b) To 12.35 g of 2-nitroamino-5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone in 300 ml of acetic acid is added 10.35 g of 3-chloroperbenzoic acid, the mixture is stirred for 18 hours at room temperature and then for 5 hours. hours at 60 DEG C. and then allowed to cool to room temperature. The precipitated solid material was filtered off and purified by dissolving it in dilute sodium hydroxide and precipitating with hydrochloric acid. There was thus obtained 2-nitroamino-5- (N-oxo-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p.

c) Reakcí 2-nitroamino-5-(N-oxo-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu s 1 ekvivalentemc) Reaction of 2-nitroamino-5- (N-oxo-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone with 1 equivalent

i) 2-(5“metyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu, resp.i) 2- (5'-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine, respectively;

ii) 4-(3-chlor-2~pyridyl)butylaminu v etanolu za varu pod zpětným chladičem se získají:(ii) refluxing 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamine in ethanol yields:

Z příkladu 7: 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(N-oxo-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 95 až 97° a z příkladu 8: 2-(4-/3-chlor-2-pyridyl/butylamino)-5-(N-oxo-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 84 až 86°.From Example 7: 2- (2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylamino) -5- (N-oxo-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 95-97 °, and from Example 8: 2- ( 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamino) -5- (N-oxo-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 84-86 °.

Příklad 9Example 9

a) Směs 51,57 g 6-metylpyridin-3-karboxaldehydru, 44,30 g kyseliny malonové, 6 ml piperidinu a 300 ml pyridinu se 3 hodiny míchá při teplotě 100°, pak se nechá zchladnout a odpaří se k suchu. K odparku se přidá voda, pevný produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi etanolu a kyseliny octové. Získá se 41,25 g 3-(6-metyl-4-pyridyl)akrylové kyseliny, tající při 213,5 až 215,5°.a) A mixture of 6-methylpyridine-3-carboxaldehyde (51.57 g), malonic acid (44.30 g), piperidine (6 ml) and pyridine (300 ml) was stirred at 100 DEG C. for 3 hours, allowed to cool and evaporated to dryness. Water was added to the residue, the solid product was filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and acetic acid. 41.25 g of 3- (6-methyl-4-pyridyl) acrylic acid, melting at 213.5 to 215.5 °, are obtained.

b) Směs 50,70 g 3-(6-mety1-3-pyridyl)akrylové kyseliny, 350 ml suchého etanolu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se z ní odpaří cca 250 ml etanolu. Zbytek se vylije do směsi ledu a vodného amoniaku, směs se extrahuje éterem, éterické extrakty se promyjí vodou a odpaří se na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Získá se etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylát o teplotě tání 36 až 37°.b) A mixture of 50.70 g of 3- (6-methyl-3-pyridyl) acrylic acid, 350 ml of dry ethanol and 25 ml of concentrated sulfuric acid was heated at reflux for 18 hours, after which about 250 ml of ethanol were evaporated. . The residue was poured into ice / aqueous ammonia, extracted with ether, washed with water and evaporated to an oily residue which crystallized on standing. There was obtained ethyl 3- (6-methyl-3-pyridyl) acrylate, m.p. 36-37 °.

c) 60,36 g etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylátu se v etanolu hydrogenuje při teplotě 35° za tlaku 355 kPa v přítomnosti 1,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se Získá olejovitý etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionát,c) 60.36 g of ethyl 3- (6-methyl-3-pyridyl) acrylate is hydrogenated in ethanol at 35 DEG under 35 mm Hg in the presence of 1.0 g of 10% palladium on carbon catalyst. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to give oily ethyl 3- (6-methyl-3-pyridyl) propionate,

d) Směs 1,31 g etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionátu a 7,43 g mravenčanu etylnatého se za míchání při teplotě 0° přikape k suspenzi 4,07 g natriumhydridu (50% disperze v oleji) ve 24 ml suchého 1,2-dimetoxyetanu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přes noc se míchá a pak se vylije do 300 g vody s ledem. Vodná směs se extrahuje éterem, vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,4 a vyloučený pevný produkt se odfiltruje. Získá se 10,5 g (70 %) etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionátu o teplotě táníd) A mixture of 1.31 g of ethyl 3- (6-methyl-3-pyridyl) propionate and 7.43 g of ethyl formate was added dropwise to a suspension of 4.07 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) with stirring at 0 °. in 24 ml dry 1,2-dimethoxyethane. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature, stirred overnight and then poured into 300 g of ice water. The aqueous mixture is extracted with ether, the aqueous phase is acidified to pH 5.4 with hydrochloric acid and the precipitated solid is filtered off. 10.5 g (70%) of ethyl 2-formyl-3- (6-methyl-3-pyridyl) propionate, m.p.

142 až 144°.142-144 °.

e) K roztoku metoxidu sodného (připraven z 0,161 g sodíku) ve 20 ml metanolu se za míchání přidá roztok 1,55 g etyl-2-formyl-3-(6-metyl-4-pyridyl)propionátu ve 20 ml metanolu. Po přidání 0,73 g suchého nitroguanidinu se směs přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek 3e rozpustí v 50 ml vody, roztok se extrahuje chloroformem a vodná fáze se okyselí kyselinou octovou na pH 5. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po překrystalovéní ze směsi metanolu a kyseliny octové poskytne 0,5 g (27 %) 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimÍdon, tajícího za rozkladu při 215 až 216°.e) To a solution of sodium methoxide (prepared from 0.161 g of sodium) in 20 ml of methanol was added with stirring a solution of 1.55 g of ethyl 2-formyl-3- (6-methyl-4-pyridyl) propionate in 20 ml of methanol. After the addition of 0.73 g dry nitroguanidine, the mixture was refluxed overnight and then evaporated to dryness. The residue 3e is dissolved in 50 ml of water, the solution is extracted with chloroform and the aqueous phase is acidified with acetic acid to pH 5. The precipitated solid product is filtered off and recrystallized from methanol-acetic acid to give 0.5 g (27%) of 2-nitroamino- 5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidine, m.p. 215 DEG-216 DEG.

f) Reakcí 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu 3 3-chlorperbenzoovou kyselinou v kyselině octové se získá 2-nitroamino-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, tající za rozkladu při 232°.f) Reaction of 2-nitroamino-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone 3 with 3-chloroperbenzoic acid in acetic acid affords 2-nitroamino-5- (N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, melting at 232 ° with decomposition.

g) Reakcí 2-nitroamino-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu s jedním ekvivalentem 4-(3-chlor-2-pyridyl)butylaminu v etanolu za varu pod zpětným chladičem se získá 2-(4-/3-chlor-2-pyridyl/butylamino)-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.g) Reaction of 2-nitroamino-5- (N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone with one equivalent of 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamine in ethanol affords refluxing. 2- (4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamino) -5- (N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone.

Přiklad 10Example 10

Za použití postupu podle příkladu 3d) s tím, že se namísto 2-(5-metyl-4-lmidazolylmetylthio)etylaminu použije 4-(3-aetoxy-2-pyridyl)butylamin, se získá 2-(4-/3-metoxy-2-pyridyl/butylamino)-5-(2-aetoxy-4-pyridylaetyl)-4-pyrimidon, tající po krystalizaci z vod něho 2-propanolu při 72 až 74°· Tento produkt poskytne vare· pod zpětný· chladičem ve 2N etanolickém chlorovodíku 2-(4-/3-me toxy-2-pyridyl/butylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl) -4-pyrimidontrihydrochlorid o teplotě tání 168 až 171°.Using the procedure of Example 3d) substituting 4- (3-aetoxy-2-pyridyl) butylamine for 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine, 2- (4- / 3-methoxy) was obtained. -2-pyridyl / butylamino) -5- (2-aetoxy-4-pyridylaethyl) -4-pyrimidone, melting after crystallization from aqueous 2-propanol at 72-74 ° C This product affords refluxing in 2N ethanolic hydrogen chloride 2- (4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamino) -5- (2-hydroxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 168-171 °.

Příklady 11 až 13Examples 11 to 13

Náhradou 2-(5-metyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu při práci postupem podle přikladu 3d)Replacing 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine in the procedure of Example 3d)

i) 4-(2-pyridyl)butylaminem,(i) 4- (2-pyridyl) butylamine;

11) 4-(3-chlor-2-pyridyl)butylaminem, resp. iii) 4-(3-brom-2-pyridyl)butylaminem ee získají:11) 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamine, respectively. iii) 4- (3-bromo-2-pyridyl) butylamine ee obtained:

z příkladu ,1: 2-(4-/2-pyridyl/butylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidonj z příkladu 12: 2-(4-/3-ehlor-2-pyridyl/butylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon a z příkladu 13: 2-(4-/3-brom-2-pyridyl/butylamino)-5-(2-hydroxy-4-pyrldylmetyl)-4-pyrimidon.from the example, 1: 2- (4- / 2-pyridyl / butylamino) -5- (2-hydroxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone from Example 12: 2- (4- / 3-chloro-2-pyridyl) (butylamino) -5- (2-hydroxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone and from Example 13: 2- (4- / 3-bromo-2-pyridyl) butylamino) -5- (2-hydroxy-4-pyrldylmethyl) -4-pyrimidone.

Příklady 14 až 17Examples 14 to 17

Při použitíWhile using

1) 4-(2-pyridyl)butylaminu, ii) 4-(3-metoxy-2-pyridyl)butylaminu, iii) 4-(3-ehlor-2-pyridyl)butylaminu, resp.1) 4- (2-pyridyl) butylamine; ii) 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamine; iii) 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamine respectively;

iv) 4-(3-brom-2-pyridyl)butylaminu namísto 2-(5-metyl-4-imidazolylmetylthio)etylaminu se získajíiv) 4- (3-bromo-2-pyridyl) butylamine instead of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine were obtained

a) při práci postupem podle příkladu lf), 1g)a) working according to the procedure of example 1f), 1g)

i) 2-(4-/2-pyridyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, ii) 2-(4-/3-me toxy-2-pyridyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, iii) 2-(4-/3-chlor-2-pyrldyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon a iv) 2-(4-/3-brom-2-pyridyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon a(i) 2- (4- / 2-pyridyl / butylamino) -5- (6-hydroxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone; ii) 2- (4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamino) -5- (6-hydroxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, iii) 2- (4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamino) -5- (6-hydroxy-3-pyridylmethyl) -4- and iv) 2- (4- (3-bromo-2-pyridyl) butylamino) -5- (6-hydroxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone; and

b) při práci postupem podle příkladu 6b), 6c)b) working according to the procedure of example 6b), 6c)

Příklad 14: 2-(4-/2-pyridyl/butylamino)-5-(4-hydroxy-2-pyridylme tyl)-4-pyrimidon,Example 14: 2- (4- (2-pyridyl) butylamino) -5- (4-hydroxy-2-pyridylmethyl) -4-pyrimidone,

Příklad 15: 2-(4-/3-metoxy-2-pyridyl/butylamlno)-5-(4-hydroxy-2-pyrldylmetyl)-4-pyrimidon, ,1Example 15: 2- (4- (3-Methoxy-2-pyridyl) butylamino) -5- (4-hydroxy-2-pyrldylmethyl) -4-pyrimidone;

Příklad 16: 2-(4-/3-chlor-2-pyridyl/butylaaino)-5-(4-hydroxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon aExample 16: 2- (4- (3-chloro-2-pyridyl) butylaaino) -5- (4-hydroxy-2-pyridylmethyl) -4-pyrimidone and

Příklad 17: 2-(4-/3-brom-2-pyridyl/butylamino)-5-(4-hydroxy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.Example 17: 2- (4- (3-bromo-2-pyridyl) butylamino) -5- (4-hydroxy-2-pyridylmethyl) -4-pyrimidone.

Příklady 18 a 19Examples 18 and 19

Náhradou 6-metoxypyridin-3-karboxyldehydu při práci postupem podle příkladu 1b) až le) 5,6 dimetoxypyridin-3-karboxaldehydu se získá 2-nitroamino-5-(5,6-dimetoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, který se nechá reagovat s 2-(5-metyl-4-iaidazolylmetylthio)etylaminem nebo 4-(3-chlor-2-pyridyl)butylaminem a výsledný produkt se ve 2N etanolickém chlorovodíku zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Získají se následující sloučeniny:Replacement of 6-methoxypyridine-3-carboxyldehyde using Example 1b) to le) 5.6 dimethoxypyridine-3-carboxaldehyde affords 2-nitroamino-5- (5,6-dimethoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, which is reacted with 2- (5-methyl-4-iidazolylmethylthio) ethylamine or 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamine and the resulting product is heated to reflux in 2N ethanolic hydrogen chloride. The following compounds are obtained:

Příklad 18: 2-(2-/5-metyl-4-imidazolylmetylthio/etylamino)-5-(6-hydroxy-5-metoxy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon aExample 18: 2- (2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio / ethylamino) -5- (6-hydroxy-5-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone and

Příklad 19: 2-(4-/3-chlor-2-pyridyl/butylamino)-5-(6-hydroxy-5~metoxy-3-pyridylmetyl)Example 19: 2- (4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamino) -5- (6-hydroxy-5-methoxy-3-pyridylmethyl)

-4-pyrimidon.-4-pyrimidone.

Příklad 20: Reakcí 2-nitroamino-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidonu s 4-*(3-metoxy-2-pyridyl)butylaminem v pyridinu za varu pod zpětným chladičem se získá 2-(4-/3-metoxy-2-pyridyl/butylamino)-5-(N-oxo-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 162 až 163°.Example 20: Reaction of 2-nitroamino-5- (N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone with 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamine in pyridine at reflux. 2- (4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamino) -5- (N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 162-163 °.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of pyrimidones of the general formula I,

Het-CH-Y- (CH ₂₎ ₂ NH

CH ₂ ~ Het ¹

Ό (I) in which

Het is 5-methyl-4-imidazolyl, 2-pyridyl, optionally substituted with methoxy, chlorine or bromine, or 2-thiazolyl,

Ϊ represents a sulfur atom or a methylene group; and

Het 'is a pyridyl group substituted with hydroxy or N-oxo and optionally substituted with methyl or methoxy, characterized in that the compound of formula III,

HN '% ·' ΝΟ, ΝΗ N ^x 0 in which (III)

Het ² is a hydroxy-substituted, hydroxy-protected or N-oxo-substituted pyridyl group and optionally substituted by a methyl or methoxy group, is reacted with an amine of formula 11,

Het-CH ₂ -Y- (CH ₂ ) ₂ H ₂ (IX) in which

Het and Y are as in formula I, and any hydroxyl protecting group present is removed from the resulting product.

2. A process according to claim 1, wherein the reaction is carried out under reflux in ethanol, 1-propanol or pyridine.

3. A process according to any one of items 1 and 2 for the preparation of compounds of the above formula I, wherein Het * is 2-, 4- or 6-hydroxypyridyl and Het and ϊ are as defined in item 1, A compound of formula 111 wherein Het ² is a pyridyl group substituted at the 2, 4 or 6 position by methoxy is reacted with an amine of formula 11, wherein Het and Y are as in 1, and the resulting the product is subjected to acid hydrolysis.

4. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the starting materials of the above general formula (II) are used in which Het is 5-methyl-4-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-methoxy-2- pyridyl, 3-chloro-2-pyridyl, 3-bromo-2-pyridyl or 2-thiazolyl and Y is as in 1.