SE437514B - N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-n-metylmetaniminiumsalt, sett att framstella detta och kardioton komposition for okning av hjertkontraktiliteten - Google Patents
N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-n-metylmetaniminiumsalt, sett att framstella detta och kardioton komposition for okning av hjertkontraktilitetenInfo
- Publication number
- SE437514B SE437514B SE8101205A SE8101205A SE437514B SE 437514 B SE437514 B SE 437514B SE 8101205 A SE8101205 A SE 8101205A SE 8101205 A SE8101205 A SE 8101205A SE 437514 B SE437514 B SE 437514B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- pyridinyl
- salt
- dimethylamino
- propenylidene
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8101205-6 med saltsyra till l,2-dihydro-2-oxo-5~(PYridinyl)nikotinoni- tril. En metod för framställning av 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyri- dinyl)nikotinamider genom reaktion mellan O<~(PYridiny1)-ß- (RlR2N)akrolein och malonamid beskrives även.
Ett nyligen publicerat sammandrag /"Current Abstracts of Chemistry", volym 74, punkt 814, nr. 285578, 1979/ av en polsk publikation /Nantkanomirski och Kaczmarek, Polish J. Pharma- col. Pharmacy 30 (5), 707-12 (l978)/ visar bl.a. reaktionen mellan 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)akrolein /samma som ß-(dimetylamino)-OG-(4-pyridinyl)akrolein/ och malononitril i närvaro av natriummetoxid i metanol för framställning av 2- metoxi-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril.
Arnold /Coll. Czech. Chem. Comm. gå, 863-868 (l963)/ visar framställning av ß-dimetylamino-0%(4-pyridinyl)akrolein enligt tre olika metoder: a) formylering av 4-pikolin med dimetyl- formamid och fosforoxiklorid; b) formylering av 4-pikolin med dimetylformamid och fosgen i kloroform; och c) formylering av 4-(2-dimetylamínovinyl)pyridin med dimetylformamid och fosgen i kloroform.
Föreliggande uppfinning avser ett N-/3-dimetylamino-2-(4-pyri- dinyl)-2-propenyliden/-N-metylmetaniminiumsalt i kristallin form med formeln I: vari An_ är en anjon av en farmaceutiskt acceptabel syra, eller ett syraadditionssalt därav. Denna förening har överraskande befunnits ha kardioton aktivitet när den testas enligt ett kardiotont standardtestförfarande. Den föredragna fria basformen har formeln I vari An- är Cl-, dvs. N-/3-di- metylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-N-metylmetanimi- niumklorid och dess föredragna syraadditionssalt är dess 8101205-6 hydroklorid, nämligen N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2- propeny1iden/-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid.
För framställning av det sistnämnda syraadditionssaltet kan man sakta blanda 4-pikolin med åtminstone tre molekvivalenter fosgen per mol 4-pikolin och åtminstone fem till tio över- skottsdelar dimetylformamid per volymdel 4-pikolin vid en temperatur som hålles under 25°C, upphetta blandningen till ungefär 50-80°C och därefter kyla reaktionsblandningen varvid N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-N-metylmetan- iminiumkloridhydroklorid (HCl-salt av I vari An- är klorid) erhålles i kristallin form.
En kardioton komposition för ökad hjärtkontraktilitet inne- fattar en farmaceutiskt acceptabel inert bärare och, som aktiv komponent härför, en effektiv mängd av det ovannämnda kardio- tona N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-N- metylmetaniminiumsaltet (I) eller farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.
Man kan öka hjärtkontraktiliteten hos en patient som erfordrar sådan behandling genom att man till en sådan patient oralt eller parenteralt i fast form eller vätskeform tillför en effektiv mängd av det ovannämnda kardiotona N-/3-dimetylamino- 2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-N-metylmetaniminiumsaltet (I) eller farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.
N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetani- miniumsaltet (I) kan användas både i fri basform (I) och i form av syraadditionssalter och båda formerna ligger inom ramen för uppfinningen. Syraadditionssalterna är helt enkelt en mera lämp- lig användningsform; och i praktiken inbegriper användningen av saltformen användningen av basformen. Syrorna som kan användas för framställning av syraadditionssalterna innefattar företrä- desvis sådana som, i kombination med den fria basen, ger farma- ceutiskt acceptabla salter, dvs. salter vars anjoner är relativt ofarliga för den animala organismen i farmaceutiska doser av salterna så att de fördelaktiga kardiotona egenskaperna hos 81012fl5-6 den fria basen inte negativt påverkas av sidoeffekter som kan hänföras till anjonerna. Vid genomförandet av förfarandet en- ~ ligt uppfinningen framställes direkt iminiumkloridhydrokloriden, dvs. vari An är kloridjon. Det är emellertid möjligt att över- föra den erhållna föreningen till ett salt vari An är något an- nat än kloridjon och, om så önskas, neutraliseras syraadditions- saltet med en bas under isolering av den erhållna fria basen. Överföringen av iminiumkloridhydrokloriden till saltet av en annan katjon kan genomföras genom behandling av en vattenlös- ning av kloridhydrokloridsaltet med ett anjonbytarharts i hy- droxidform för att överföra saltet till motsvarande iminiumhy- droxid. Den senare surgöres därefter med den önskade syran för att tillhandahålla saltet med anjonen (An) motsvarande nämnda syra i dess syraadditionssaltform, motsvarande nämnda syra. Det är även möjligt att överföra en anjon till en annan anjon med hjälp av en syra som i konverterad form har en huvudsakligen sänkt solubilitet jämfört med saltet av den ursprungliga anjo: nen, exempelvis överföring av kloridhydrokloriden till perklo- rathydroperklorat genom reaktion med perklorsyra. Överföringen av syraadditionssaltet till den fria basen genomföres i allmän- het genom upplösning eller suspendering av saltet i metanol un- der tillsats av en molekvivalent natriummetoxid varigenom natri- umklorid, som är relativt olöslig i metanol utfälles. Filtratet koncentreras därefter för återvinning av den fria basen. Andra lämpliga farmaceutiskt acceptabla salter inom ramen för uppfin- ningen är sådana härledda från mineralsyror såsom bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och sulfamsyra; organiska syror såsom ättiksyra, mjölksyra, citronsyra, tartarsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, cyklohexyl- sulfansyra, kinasyra och liknande till framställning av hydro- bromiden, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatetm laktatet, citratet, tartratet, metansulfonatet. etansulfonatet, bensen- sulfonatet, p-toluensulfonatet, cyklohexylsulfamatet och kina- tet. De ovan angivna syraadditionssalterna erhålles vid den ovan angivna överföringen av kloridhydrokloriden till en annan anjon, An, vari An är samma som katjonen i syraadditionssaltet.
Syraadditionssalterna av den isolerade fria basen kan även fram- 8101205-6 ställas antingen genom upplösning av den fria basen i vatten- eller vatten-alkohol-lösning eller andra lämpliga lösnings- medel innehållande den lämpliga syran och isolering av saltet genom indunstning av lösningen eller genom reaktion av den fria basen och syran i ett organiskt lösningsmedel i vilket fall saltet direkt avskiljes eller kan erhållas genom koncen- tration av lösningen.
Fastän farmaceutiskt acceptabla salter av nämnda basiska före- ning föredrages ligger alla syraadditionsalter inom ramen för uppfinningen. Alla syraadditionssalter kan användas som källor för den fria basformen även om det speciella saltet per se endast önskas som en mellanprodukt såsom när exempelvis saltet endast bildas för renings- eller identifikationsändamål eller när det användes som en mellanprodukt för framställning av ett farmaceutiskt acceptabelt salt genom jonbytarförfaranden.
Molekylstrukturerna hos produkterna framställda enligt för- farandeaspekterna av uppfinningen bestämdes på basis av resul- tat erhållna genom infraröd-, kärnspinnresonans- och masspek- trometri, genom kromatografiska mobiliteter och genom mot- svarigheten till beräknade och funna värden för elementarana-_ lyser för representativa exempel.
Sättet att tillverka och använda föreliggande uppfinning be- skrives nu allmänt för att göra det möjligt för fackmannen inom kemiområdet att tillämpa uppfinningen: Vid förfarandet för framställning av N-/3-dimetylamino-2-(4- pyridinyl)-2-propenyliden/-N-metylmetaniminiumkloridhydroklo- rid från 4-pikolin med användning av åtminstone tre molekvi- valenter fosgen per mol 4-pikolin och ett överskott dimetyl- formamid genomföres reaktionen företrädesvis först genom tillsättning av fosgenet droppvis till dimetylformamiden vid ungefär -l0° till 0°C och därefter långsam tillsättning, före- trädesvis droppvis, till denna kalla lösning av 4-pikolinen, varvid temperaturen hålles under 25°C, företrädesvis mellan 0 och 20°C, och därefter upphettning av reaktionsblandningen vid POOR QUALITY 85101205-6 ungefär 50-80°C, företrädesvis ungefär 60-65°C. Alternativt kan fosgen bubblas in i dimetylformamiden som hålles vid unge- fär O till l0°C. Vid kylning av reaktionsblandningen till rumstemperatur avskiljes nämnda iminiumkloridhydroklorid i praktiskt taget kvantitativt utbyte. Företrädesvis användes ungefär tio volymdelar dimetylformamid per volymdel 4-pikolin; emellertid har man funnit att reaktionen fortskrider till- fredsställande med så lite som fem volymdelar dimetylformamid per volymdel 4-pikolin. Mer dimetylformamid, dvs. upp till ungefär tjugo till tjugofem eller fler volymdelar dimetyl- formamid per volymdel 4-pikolin kan användas men utgör ingen speciell fördel jämfört med överskottet på tio volymdelar.
Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel utan att begränsas därtill. äïlPíLl N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetani- miniumkloridhydroklorid. V Fosgen (213 ml.,98,7 gram, 3,0 mol) sattes droppvis under omrö- ring och kylning till l940 ml (73 gram, 25 mol) dimetylformamid av torr reagenskvalitet vid -10 till OOC. Kylningen avbröts och 4-pikolin (97,3 ml,. 93,1 gram, l,O mol) tillsattes sakta under omröring under 5 minuter. En exoterm reaktion följde varvid tem- peraturen ökade till 35 - 40°C under loppet av l timme. Bland- ningen upphettades under omröring till 60 - 65°C i 3 timmar, kyldes därefter till rumstemperatur och filtrerades. Filterka- kan tvättades successivt med dimetylformamid och eter, torkades därefter (50°C, O,l torr, 4 timmar). N-[3-dimetylamino-2-(4-py- ridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydrokloriden erhölls som ljusgul kristallin fast substans, smältpunkt 150 - l55°C under omröring (i ett förseglat kapillär);utbytet var 271 gram, 98 procent.
En annan körning med användning av samma mängder reaktanter och samma förfarande men genom upphettning av reaktionsblandningen till 60 - 65°C i 2 timmar erhölls 269 gram (97 procent utbyte) av produkten. 125 gram av produkten omkristalliserades ur torr dimetylformamid, tvättades successivt med två 100 ml portioner 8101205-6 torr dimetylformamid och två 100 ml portioner eter och torkades på rotationsindunstare vid 40OC och 0,1 torr och gav 108 gram N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetan- iminiumkloridhydroklorid, smältpunkt 153 - l58°C under sönder- delning (i ett förseglat kapillär).
Exempel 2 N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N~metylmetan- iminium perklorathydroperklorat En lösning innehållande 15 gram N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridi- nyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid upp- löst i metanol (200 ml) behandlades med 5 ml 70 procentig per- klorsyra och den erhållna blandningen kyldes. Den avskilda fasta substansen samlades, torkades, omkristalliserades ur me- tanol, tvättades med eter och torkades och gav 12 gram N-[3-di- metylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminium- perklorathydroperklorat. Detta salt tillverkades primärt för identifikationsändamål. Dess NMR-spektrum motsvarade dess till- skrivna struktur.
Enligt det ovan angivna förfarandet men genom att använda en motsvarande molekvivalent mängd av en farmaceutiskt acceptabel syra, t.ex. metansulfonsyra i stället för perklorsyra, kan man erhålla motsvarande farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalt, t.ex. N~[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N~metyl- metaniminiummetansulfonatmonometansulfonat.
Exempel 3 N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetan- iminiumklorid.
Till en lösning hållen vid 0 till 5°C och innehållande 20 gram N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetan- iminiumkloridhydroklorid upplöst i 100 ml metanol sattes dropp- vis en lösning innehållande 3,4 gram natriummetoxid i 25 ml me- tanol. Den avskilda natriumkloriden avfiltrerades och filtratet avdrogs i vakuum vid 30 - 40°C för att avlägsna lösningsmedlet.
Den fasta återstoden uppslammades i etylacetat och samlades ge- nom filtrering, tvättades med eter och torkades. Den fasta sub- 8101205- 6 8 stansen.omkristalliserades ur acetonitril, tvättades med eter och torkades vid 80°C i vakuum över natten och gav 5 gram N-[3- dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminium- klorid, smältpunkt 233 - 23500. NMR-spektret för denna produkt motsvarade det för dess tillskrivna struktur.
Användbarheten av N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyli- den]-N-metylmetaniminiumsalt (I) eller ett farmaceutiskt accep- tabelt syraadditionssalt därav som kardiotont medel demon- streras genom dess effektivitet i kardiotonà standardtest- förfaranden, exempelvis genom att medföra en signifikant ökning i kgntraktilitetskraften hos isolerade kattatria och papillär- nm5KEm_ En detaljerad beskrivning av detta testförfarande finns i det amerikanska patentet nr 4,072,746.
Vid test enligt det ovan beskrivna isolerade katt atria-och pa- pillärmuskelförfarandet befanns N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridi-' nyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumkloridhydroklorid (I) i doser av 100 till'300)Mg/ml medföra en signifikant ökning, dvs. 25 % eller mera, i papillärmuskelkraft och en mindre ökning, dvs. mellan ungefär 13 - 22 procent i höger atriakraft (förmaks- kraft) under det att en lägre procentuell ökning (än papillär- muskelkraften och höger atriakraft) åstadkommas i höger atria- hastighet.
Inom ramen för föreliggande uppfinning innefattas en kardioton komposition för ökning av hjärtkontraktiliteten varvid nämnda komposition innefattar en farmaceutiskt acceptabel bära- re och, som aktiv komponent därför, det kardiotonë Nflßtäüfif tylamino-2-(4-pyrídinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumsal- tet (I) eller farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter där- av. Enligt klinisk praxis skall nämnda förening eller salt där- av normalt administreras oralt eller parenteralt i en mångfald dosformer.
Fasta kompositioner för oral administration innefattar samman- pressade tabletter, piller, pulver och granuler. I sådana fasta kompositioner blandas åtminstone en av de aktiva föreningarna med åtminstone ett inert utspädningsmedel såsom stärkelse, kal- 8101205-6 ciumkarbonat, sackaros eller laktos. Dessa kompositioner kan även innehålla ytterligre substanser förutom inerta utspädnings- medel, t.ex. smörjmedel såsom magnesiumstearat, talk och liknan- de.
Flytande kompositioner för oral administration innefattar farma- ceutiskt acceptabla emulsioner, lösningar, suspensioner, sirap och elixirer innehållande inerta utspädningsmedel, som vanligt- vis användes inom tekniken såsom vatten och flytande paraffin.
Förutom inerta utspädningsmedel kan sådana kompositioner även innehålla adjuvanter såsom vät- och suspenderingsmedel och söt- ningsmedel, aromämnen, parfym och konserveringsmedel. Enligt uppfinningen innefattar föreningarna för oral administration även kapslar av absorberbart material såsom gelatin, innehållan- de nämnda aktiva komponent med eller utan tillsats av utspäd- ningsmedel eller excipienter.
Preparat enligt uppfinningen för parenteral administration inne- fattar sterila vattenhaltiga, vattenhaltigä 0I9fiñiSkfi2°°h °I9a' niska.lösningar, suspensioner och emulsioner. Exempel på organiska lösningsmedel eller suspenderingsmedel är propylenglykol, poly- etylenglykol, vegetabiliska oljor såsom olivolja och injicerba- ra organiska estrar såsom etyloleat. Dessa kompositioner kan även innehålla adjuvanter såsom stabiliseringsmedel, konserve- ringsmedel, vätmedel, emulgeringsmedel och dispergeringsmedel.
De kan steriliseras, exempelvis genom filtrering genom ett bak- teriekvarhållande filter, genom införlivning av steriliserings- medel i kompositionerna, genom strålning eller upphettning. De kan även framställas i form av sterila fasta kompositioner, som kan upplösas i sterilt vatten eller något annat sterilt injicer- bart medium omedelbart före användningen.
Procenten aktiv komponent i nämnda komposition och sättet att öka hjärtkontraktiliteten kan variera så att en lämplig dos er- hålles. Dosen som ges till en speciell patient är variabel be- PÛOR QUALITY 8101205-6 ~ roende på läkarens bedömning med användning av följande kriteria: 'Administrationssätt, behandlingstid, storleken och tillståndet för patienten, den aktiva komponentens potens och patientens svar därpå. En effektiv dosmängd av den aktiva komponenten kan sålunda bestämmas av den läkare som bedömer alla kriteria och använder sin bästa bedömning för patientens räkning.
Claims (5)
1. l. N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-N- metylmetaniminiumsalt i kristallin form med formeln I /§7__Tš\\__ ¿CHN(CH3)2 N / C\CH=š(cH3) 2 I An' vari An- är en anjon av en farmaceutiskt acceptabel syre, eller ett syraadditionssalt därav.
2. N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-N- metylmetaniminiumklorid i kristallin form.
3. N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/- N-metyl- metaniminiumkloridhydroklorid i kristallin form. Enligt kravet 1.
4. Förfarande för framställning av N-/3-dimetylamino-2-(4- pyridinyl)-2-propenyliden/-N-metylmetaniminiumsalt enligt patentkravet l i kristallin form eller ett syraadditionssalt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man sakta blandar 4-pikolin med åtminstone tre molekivalenter fosgen per mol 4-pikolin och åtminstone fem till tio volymöverskott dimetylformamid per volymdel 4 pikolin under det att tem- peraturen hålles under 25°C, att man uppvärmer blandningen till 50-80°C och kyler reaktionsblandningen och, om så önskas, överför den sålunda erhållna iminiumkloridhydrokloriden, vari An är kloridjon, till ett salt vari An har annan betydelse än kloridjon och att man, om så önskas, neutraliserar det bildade syraadditionssaltet med en bas under isolering av den erhållna fria basen och, om så önskas, överför den erhållna isolerade fria basen till ett syraadditionssalt.
5. Kardioton komposition för ökning av hjärtkontraktili- POOR QUALITY 8101205-6 :z teten, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutiskt acceptabel inert bärare och som aktiv komponent en effektiv mängd av en förening enligt något av patentkraven l-3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/124,808 US4264609A (en) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8101205L SE8101205L (sv) | 1981-08-27 |
| SE437514B true SE437514B (sv) | 1985-03-04 |
Family
ID=22416880
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8101205A SE437514B (sv) | 1980-02-26 | 1981-02-24 | N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-n-metylmetaniminiumsalt, sett att framstella detta och kardioton komposition for okning av hjertkontraktiliteten |
| SE8402727A SE452764B (sv) | 1980-02-26 | 1984-05-21 | Forfarande for framstellning av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8402727A SE452764B (sv) | 1980-02-26 | 1984-05-21 | Forfarande for framstellning av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264609A (sv) |
| JP (1) | JPS56128758A (sv) |
| KR (2) | KR840002067B1 (sv) |
| AR (1) | AR230630A1 (sv) |
| AT (2) | AT380237B (sv) |
| AU (1) | AU541644B2 (sv) |
| BE (1) | BE887663A (sv) |
| CA (1) | CA1128523A (sv) |
| CH (1) | CH647509A5 (sv) |
| DE (1) | DE3107306A1 (sv) |
| DK (1) | DK171253B1 (sv) |
| ES (1) | ES499776A1 (sv) |
| FI (1) | FI76787C (sv) |
| FR (1) | FR2476646A1 (sv) |
| GB (1) | GB2070600B (sv) |
| HK (1) | HK71789A (sv) |
| IE (1) | IE51696B1 (sv) |
| IL (1) | IL62161A (sv) |
| IT (1) | IT1210992B (sv) |
| LU (1) | LU83169A1 (sv) |
| MX (1) | MX6908E (sv) |
| NL (1) | NL192109C (sv) |
| NO (1) | NO156689C (sv) |
| NZ (1) | NZ196282A (sv) |
| PH (2) | PH19904A (sv) |
| PT (1) | PT72573B (sv) |
| SE (2) | SE437514B (sv) |
| ZA (1) | ZA811124B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3685840D1 (de) | 1985-04-30 | 1992-08-06 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,808 patent/US4264609A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-17 NZ NZ196282A patent/NZ196282A/xx unknown
- 1981-02-18 IL IL62161A patent/IL62161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 ZA ZA00811124A patent/ZA811124B/xx unknown
- 1981-02-20 GB GB8105369A patent/GB2070600B/en not_active Expired
- 1981-02-20 AU AU67487/81A patent/AU541644B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 FR FR8103609A patent/FR2476646A1/fr active Granted
- 1981-02-24 SE SE8101205A patent/SE437514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 PH PH25258A patent/PH19904A/en unknown
- 1981-02-24 CH CH1222/81A patent/CH647509A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 IT IT8119952A patent/IT1210992B/it active
- 1981-02-25 IE IE397/81A patent/IE51696B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 FI FI810582A patent/FI76787C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 PT PT72573A patent/PT72573B/pt unknown
- 1981-02-25 KR KR1019810000616A patent/KR840002067B1/ko active
- 1981-02-25 DK DK083981A patent/DK171253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 ES ES499776A patent/ES499776A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 NL NL8100922A patent/NL192109C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 AT AT0088581A patent/AT380237B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 NO NO810639A patent/NO156689C/no unknown
- 1981-02-25 MX MX819321U patent/MX6908E/es unknown
- 1981-02-25 CA CA371,690A patent/CA1128523A/en not_active Expired
- 1981-02-25 BE BE1/10150A patent/BE887663A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 JP JP2759981A patent/JPS56128758A/ja active Granted
- 1981-02-26 DE DE19813107306 patent/DE3107306A1/de active Granted
- 1981-02-26 AR AR284447A patent/AR230630A1/es active
- 1981-02-26 LU LU83169A patent/LU83169A1/fr unknown
-
1982
- 1982-03-01 PH PH26927A patent/PH17145A/en unknown
-
1983
- 1983-08-26 AT AT0305683A patent/AT380236B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 SE SE8402727A patent/SE452764B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 KR KR1019840005058A patent/KR840002066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-07 HK HK717/89A patent/HK71789A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE43956B1 (en) | Pyridinyl-2n1h)-pyridinones and preparation | |
| NL8201999A (nl) | Gesubstitueerde 1,2-diaminocyclobuteen-3,4-dionen, werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen; werkwijze voor het behandelen van door bemiddeling van histamine h2-receptoren tot stand gekomen toestanden. | |
| EP0350448A1 (de) | Biarylverbindungen | |
| CN100355731C (zh) | 吡啶衍生物及其用途 | |
| US4298609A (en) | 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents | |
| US4271168A (en) | Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones | |
| SE437514B (sv) | N-/3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden/-n-metylmetaniminiumsalt, sett att framstella detta och kardioton komposition for okning av hjertkontraktiliteten | |
| NO851113L (no) | ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4317827A (en) | 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics | |
| US4225601A (en) | 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
| US4297362A (en) | 4-(3,4-Diaminophenyl)pyridine or salts, and use thereof as cardiotonic | |
| US4376775A (en) | N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use | |
| US4362734A (en) | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use | |
| US4463008A (en) | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof | |
| US4363911A (en) | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles | |
| US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
| US4377585A (en) | Use of 4-[4(or 3)-aminophenyl]pyridines as cardiotonic agents | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| EP0074229A1 (en) | Triazole gastric anti-secretory agents | |
| US4361569A (en) | 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof | |
| US4354026A (en) | 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines | |
| US4503228A (en) | 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines | |
| US4366319A (en) | Process for preparing 5-(pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8101205-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8101205-6 Format of ref document f/p: F |