NO156689B - Fremgangsmaate for fremstilling av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156689B NO156689B NO810639A NO810639A NO156689B NO 156689 B NO156689 B NO 156689B NO 810639 A NO810639 A NO 810639A NO 810639 A NO810639 A NO 810639A NO 156689 B NO156689 B NO 156689B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- dimethylamino
- picoline
- propenylidene
- dimethylformamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical class N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QGLZXHRNAYXIBU-UHFFFAOYSA-N aldicarb Chemical compound CNC(=O)ON=CC(C)(C)SC QGLZXHRNAYXIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=CN=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JQVJXOJHWJIKSQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 JQVJXOJHWJIKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- AKKQMYMAJMINPN-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-2-yl-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical class N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 AKKQMYMAJMINPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOTWASOGSHQAI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1C1=CC=NC=C1 UAOTWASOGSHQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHQYHTZRJMPFI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-2-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)NC=C1C1=CC=CC=N1 NTHQYHTZRJMPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQOYYYZFNJQSV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)NC=C1C1=CC=NC=C1 SEQOYYYZFNJQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQMMLUFYTCOQTB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpropanedial Chemical compound O=CC(C=O)C1=CC=CC=N1 ZQMMLUFYTCOQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNAHPHGJXNKLNF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-pyridin-4-ylprop-2-enal Chemical compound CN(C)C=C(C=O)C1=CC=NC=C1 PNAHPHGJXNKLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 5-amino-[3 Chemical class 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCQMZSLUCAICN-UHFFFAOYSA-M [(z)-3-(dimethylamino)-2-pyridin-4-ylprop-2-enylidene]-dimethylazanium;hydron;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].CN(C)\C=C(\C=[N+](C)C)C1=CC=NC=C1 CHCQMZSLUCAICN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OWVFJYJLBSWYII-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-pyridin-4-ylethenamine Chemical compound CN(C)C=CC1=CC=NC=C1 OWVFJYJLBSWYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on hvor Q er cyano eller karbamyl.
US patent 4.004.012 viser to fremgangsmåter for fremstilling av 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)nikotino-nitriler samt at man ved hydrolyse kan omdanne disse til de tilsvarende nikotinamider, en fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinamider og hvorledes disse kan omdannes til de tilsvarende 3-amino-forbindelser. Disse fremgangsmåter er strukturelt angitt i kolonne 3 og 4
i US patent 4.004.012. Det er beskrevet to fremgangsmåter for fremstilling av 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)-nikotinonitriler (III i patent), dvs. ved at man (1) omsetter a-(pyridinyl)-3-(R^R2N)-akrolein (II i patent) med a-cyanoacetamid i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis et alkali-laverealkoksyd, f.eks. natriummetoksyd eller natriumetoksyd, i en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol; og ved at man (2) oppvarmer a-(pyridinyl)-malon-aldehyd med a-cyanoacetamid i nærvær av et katalytisk kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis morfolin eller piperidin og/eller dets acetat. Som vist i eksempel A-I i det avsnitt som innbefatter kolonnene 9 og 10 i US patent 4.004.012 blir produktet av fremgangsmåte (1) oppsamlet som sitt natriumsalt, omkrystallisert og så omdannet ved en behandling med salt-syre til 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinonitril. Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinamider ved at man reagerer a- (pyridinyl) -f}- (R^I^N) -akrolein med malonamid.
I et nylig publisert sammendrag ("Current Abstracts of Chemistry", vol. 74, utg. 814, del 285573, 1979) av en polsk publikasjon (Nantkanomirski og Kaczmarek, Polish J. Pharmacol. Pharmacy 30(5), 707-12 (1978) er det bl.a. vist
at man kan omsette 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)akrolein (samme som 3-(dimetylamino)-a-(4-pyridinyl)akrolein) med malonnitril i nærvær av natriummetoksyd i metanol og få fremstilt 2-metoksy-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril.
Arnold (Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 863-868 (1963)) viser fremstillingen av 3-dimetylamino-a-(4-pyridinyl)-akrolein ved tre forskjellige fremgangsmåter: a) formylering av 4-pikolin ved dimetylformamid og fosforoksyklorid; b) formylering av 4-pikolin med dimetylformamid og fosgen i kloroform? og c) formylering av 4-(2-dimetylaminovinyl)pyridin med dimetylformamid og fosgen i kloroform.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveie-bragt en fremgangsmåte for fremstilling av 5-Q—[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on, hvor Q er cyano eller karbamyl, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man langsomt blander 4-pikolin og minst 3 molekvivalenter fosgen pr. mol 4-pikolin og med minst 5-10 volumers overskudd av dimetylformamid pr. volum av 4-pikolin samtidig som man holder temperaturen under 2 5°C, oppvarmer blandingen ved 50-80°C, av-kjøler reaksjonsblandingen og oppsamler det separerte N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metyl-metaniminiumklorid-hydroklorid i krystallinsk form og deretter blander nevnte kloridhydroklorid med en blanding av Q-CH2CONH2 og minst 3 molekvivalenter base i et vannfritt medium, oppvarmer reaksjonsblandingen ved 60-100 C og deretter nøytraliserer reaksjonsblandingen.
Hydrokloridet av N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid i krystallinsk form med formelen:
anvendes således som mellomprodukt ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte.
For å fremstille ovenstående mellomprodukt kan man langsomt blande 4-pikolin med minst 3 molekvivalenter av fosgen pr. mol 4-pikolin og minst 5-10 volumers overskudd av dimetylformamid pr. volum av 4-pikolin, idet man holder temperaturen under 25°C, hvoretter blandingen oppvarmes til 50-80°C og deretter avkjøles, hvorved man får fremstilt N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminium-klorid-hydroklorid i krystallinsk form.
Ifølge foreliggende fremgangsmåte blandes N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetan-iminium-klorid-hydroklorid med en blanding av Q-CI^CONi^ og minst 3 molekvivalenter base i vannfritt medium, hvoretter man oppvarmer reaksjonsblandingen til 6 0-100°C og så nøy-traliserer reaksjonsblandingen, noe som vil gi 5-Q-[3,4'-bipyridin-6(1H)-on hvor Q er cyano eller karbamyl respektivt, og begge produkter er kjente mellomprodukter for fremstilling av den kardiotoniske forbindelsen, amrinon, dvs. 5-amino-[3,4<1->bipyridin]-6(1H)-on.
Man kan kombinere de ovennevnte reaksjoner og direkte bruke nevnte N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid-hydroklorid i krystallinsk form fremstilt ved første reaksjon ved gjennom-føring av annen reaksjon, hvorved man får fremstilt 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on. En uventet fordel ved denne fremgangsmåten er at utfellingen i den første reaksjonen gir nesten kvantitative utbytter av N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid-hydroklorid, hvorved man unngår et behov for en vandig tilsetning og nøytralisering slik det tidligere har vært gjort for å få fremstilt det brukte mellomproduktet 3-dimetylamino-a-(4-pyridinyl)akrolein. Dette at man får et nesten kvantitativt utbytte i den første reaksjonen, gjør at hele totrinnsprosessen gir et meget høyt utbytte. Etter at man har fraskilt eller fjernet de overliggende væsker, kan det intermediære N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyli-den] -N-metylmetaniminiumklorid-hydroklorid reageres direkte in situ i neste trinn.med Q-CH2CONH2 og base.
Molekylstrukturene til de produkter som er fremstilt ved h j-e lp av foreliggende fremgangsmåte, ble fastslått på basis av infrarøde, kjernemagnetisk resonans og masse-spektra, ved kromatografiske mobiliteter og ved en overensstemmelse mellom beregnet og funnet verdier i elementær-analyser.
Fremgangsmåten for fremstilling av de benyttede utgangsforbindelser vil nå bli mer detaljert beskrevet.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetan-iminiumklorid-hydroklorid fra 4-pikolin bruker man minst 3 molare ekvivalenter fosgen pr. mol 4-pikolin og et overskudd av dimetylformamid, og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved at man først tilsetter fosgenet dråpevis til nevnte dimetylformamid ved -10 til 0°C, og deretter fortrinnsvis dråpevis tilsetter denne kalde oppløsningen nevnte 4-pikolin og holder temperaturen under 25°C, fortrinnsvis mellom
0 og 20°C, hvoretter hele reaksjonsblandingen oppvarmes
til 50-80°C, fortrinnsvis mellom 60-65°C. Alternativt kan fosgenet bobles inn i dimetylformamidet ved 0-10°C.
Ved avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur,
vil nevnte iminiumklorid-hydroklorid skille seg ut i et nesten kvantitativt utbytte. Det bør fortrinnsvis brukes 10 volumer dimetylformamid pr. volum av 4-pikolin, men det ble imidlertid funnet at reaksjonen også skjer tilfreds-stillende med så lite som 5 volumer dimetylformamid pr. volum 4-pikolin. Mer dimetylformamid, dvs. opptil 20 eller 25 volumer eller mer av dimetylformamid pr. volum av 4-pikolin, kan brukes uten at man derved oppnår noen spesiell fordel.
I foreliggende fremgangsmåte hvor man omsetter N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid-hydroklorid med Q-CI^CONI^ og minst 3 molekvivalenter base i et vannfritt medium og så nøy-traliserer reaksjonsblandingen for å omdanne det kationiske metallsaltet av 5-Q-[3,4<1->bipyridin]-6(1H)-on i en opp-løsning for derved å få fremstilt 5-Q-[3,4<1->bipyridin]-6(1H)-on., som felles ut av nøytrale eller svake sure oppløsninger, utføres reaksjonen hensiktsmessig ved å blande reaktantene slik at Q-CI^CONH,, blandes med basen før sistnevnte kommer 1 kontakt med iminiumsaltet, fordi man ellers vil få en del-vis hydrolyse av det sistnevnte salt før dette reagerer med Q-CH2CONH2, og produktutbyttet vil følgelig bli lavere. Reaktantene oppvarmes til 60-100°C, hensiktsmessig på et dampbad inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonen ut-føres ved å bruke en sterk base i en lavere alkanol (med 1-5 karbonatomer) eller i et dipolart aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. natriummetoksyd, natriumhydrid eller vannfri kaliumkarbonat i dimetylformamid; natriummetoksyd, kaliumhydroksyd og 3:1 vannfri kaliumkarbonat:kaliumhydroksyd i metanol; natriumhydrid i dimetylformamid og tert.-butanol; natriummetoksyd i etanol eller isopropylalkohol; natriumhydrid i N,N-dimetylacetamid eller pyridin og lignende. Andre dipolare aprotiske oppløsningsmidler som kan brukes
er acetonitril og dimetylsulfoksyd. Det fremstilte produkt 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on som sitt kationiske salt, f.eks. natriumsalt når man bruker natriummetoksyd som nevnte base, kan hensiktsmessig og fortrinnsvis isoleres fra den avkjølte reaksjonsblandingen ved filtrering. Det kationiske saltet av produktet kan så oppløses i vann og oppløsningen nøytraliseres ved tilsetning av syre, fortrinnsvis eddiksyre til svak sur pH, f.eks. mellom 5,0 og 6,5, fortrinnsvis fra 6,0 til 6,5, hvorved man får utfelt 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on i et meget godt utbytte fra 4-pikolin.
De følgénde eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N- [ 3- dimetylamino- 2-( 4- pyridinyl)- 2- propenyliden]- N- metyl-metaniminiumklorid- hydroklorid
Fosgen (213 ml, 98,7 g, 3,0 mol) ble dråpevis under røring og avkjøling tilsatt 1940 ml (73 g, 25 mol)
av tørr, dimetylformamid ved -10 til 0°C. Avkjølingen ble avbrutt, og 97,3 ml (93,1 g, 1,0 mol) pikolin ble langsomt tilsatt under røring i løpet av 5 minutter. Man fikk en eksotermisk reaksjon og temperaturen steg til 35-40°C
i løpét av en time. Blandingen ble så holdt oppvarmet fra 60-65°C i 3 timer, så avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filterkaken ble vasket suksessivt med dimetylformamid og eter, så tørket (50°C, 0,1 torr, 4 timer). N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metyl-metaniminiumklorid-hydroklorid ble oppnådd som et blekt
gult, krystallinsk faststoff, smeltepunkt 150-155°C med dekomponering (i et lukket kapillarrør), og utbyttet var 271 g, dvs. 98%.
I et annet forsøk hvor man brukte samme mengde reaktanter og samme fremgangsmåte, men holdt reaksjonsblandingen på 60-65°C i 2 timer, fikk man fremstilt 269 g produkt (97% utbytte). En 125 g porsjon av produktet ble omkrystallisert fra tørr dimetylformamid, vasket suksessivt med to 100 ml porsjoner av tørr dimetylformamid og to 100 ml porsjoner av eter og så tørket i et roterende fordampnings-apparat ved 40°C og 0,1 torr, hvorved man fikk fremstilt 108 g N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-~metylmetaniminiumklorid-hydroklorid, smeltepunkt 153-158°C med dekomponering (i et lukket kapillarrør).
Eksempel 2
5- cyano-[ 3, 4'- bipyridin]- 6( 1H)- on
En blanding inneholdende 27,6 g (0,1 mol) av N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metyl-metaniminiumklorid-hydroklorid, 9,3 g (0,11 mol) a-cyanoacetamid, 41,5 g (0,3 mol) vannfri kaliumkarbonat og 250 ml tørr dimetylformamid ble oppvarmet på et dampbad i en time, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt. Det utfelte faste stoff, dvs. kaliumsaltet av produktet, ble frafiltert, lufttørket og oppløst i vann, og den resulterende oppløsningen ble gjort svakt sur, pH på ca. 5 med eddiksyre. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket susessivt med vann, etanol og eter og så tørket til 8 g 5-cyano-[3,4<1->bipyridin]-6(1H)-on, smeltepunkt >300°C.
Den ovennevnte moderluten ble oppvarmet i vakuum for å fjerne væskene, og den faste rest ble oppløst i ca.
en liter vann, hvoretter den vandige oppløsningen ble nøytralisert med eddiksyre til pH 5 og det faste stoff frafiltrert, vasket suksessivt med vann, etanol og eter,
og så tørket i vakuum ved 80°C, hvorved man fikk ytterligere 9 g 5-cyano[3,4<1->bipyridin]-6(1H)-on, smeltepunkt >300°C.
Eksempel 3
5- karbamyl-[ 3, 4'- bipyridin]- 6-( 1H)- on
En 12 g porsjon av 50% natriumhydrid (0,25 mol) dispergert i mineralolje ble tilsatt 11,2 g (0,11 mol) fin-malt malonamid i 200 ml tørr dimetylformamid, og blandingen ble så rørt i 15 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble så tilsatt 27,6 g (0,1 mol) 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl )-2-propen-l-ylidendimetylammoniumklorid-hydroklorid hvoretter man fikk en .eksoterm reaksjon slik at temperaturen steg til ca. 65°C. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i en time og så avkjølt. Det utfelte produkt (natriumsaltet av produktet) ble frafiltrert, oppløst i 1,7 liter vann og den vandige oppløsningen ble så nøytrali-sert med eddiksyre til pH på ca. 5. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket suksessivt med vann, etanol og eter, og det ble så tørket i vakuum ved 80°C over natten slik at man i alt fikk 16 g 5-karbamyl-[3,4<1->bipyridin]-6(1H)-on, smeltepunkt >300°C.
Eksempel 4
5- karbamoyl-[ 3, 4'- bipyridin]- 6( 1H)- on
Fosgen (213 ml, 98,7 g, 3,0 mol) ble dråpevis under røring og avkjøling tilsatt 1940 ml (25 mol) tørr dimetylformamid ved -10 til 0°C. Avkjølingen ble avsluttet, og man tilsatte 4-pikolin (93,1 g, 1,0 mol) i løpet av 5 minutter. Man fikk en eksoterm reaksjon slik at temperaturen steg til 35-40°C i løpet av en time. Blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 60-65°C i 3 timer og så avkjølt til romtemperatur. Det utfelte salt sedimenterte seg på bunnen av reaksjonskaret, hvoretter den overliggende væske ble tatt ut gjennom et rør med en sintret glass-spiss. Det faste stoff ble så vasket med to 200 ml porsjoner av dimetylformamid, og vaskevæsken ble også tatt ut ved hjelp av sug. Det krystallinske blekt gule faste stoff, nemlig N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid-hydroklorid ble behandlet med
2 liter tørr dimetylformamid. Malonamid (112 g', 1,1 mol) ble tilsatt under røring i en porsjon. Natriummetoksyd
(162 g, 3 mol) ble tilsatt den resulterende suspensjon på
en gang. Man fikk en eksoterm. reaksjon, slik at temperaturen steg fra 24 til 54°C. Samtidig med den eksoter-miske reaksjonen fikk man en faseforandring til en homogen oppløsning. Blandingen ble så holdt på 95-100°C i en time og så avkjølt til 10-20°C, og det ble så filtrert og under oppvarmingen og den etterfølgende avkjøling fikk man utfelt natriumsaltet av 5-karbamyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on. Den resulterende filterkaken av nevnte natriumsalt ble opp-løst i 10 liter varmt vann, og pH justert til 5,5-6,5 med eddiksyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med 2 x 500
ml porsjoner av vann og så tørket (80°C, 1/3 atmosfære,
16 timer), hvorved man som et hvitt til kremfarget fast stoff fikk 160 g (74% utbytte) av 5-karbamyl-[ 3 , 4 '-bipyridin]-6(lH)-on, smeltepunkt >300°C.
Eksempel 5
N-[ 3- dimetylamino- 2-( 4- pyridinyl)- 2- propenyliden]- N- metyl-metaniminiumperklorat- hydroperklorat
En oppløsning inneholdende 15 g N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminium-klorid-hydroklorid ble oppløst i 200 ml metanol og så behandlet med 5 ml 7 0% perklorsyre, og den resulterende blandingen ble avkjølt. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, tørket, omkrystallisert fra metanol, vasket med eter og tørket til 12 g N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumperklorat-hydroperklorat. Dette salt ble fremstilt primært for identifikasjonsformål. Dets NMR-spektrum var i overensstemmelse med den beregnede struktur.
Ved å bruke ovennevnte fremgangsmåte, men en tilsvarende molar ekvivalent mengde av en syre, f.eks. metan-sulfonsyre istedenfor perklorsyre, kan man fremstille det tilsvarende syreaddisjonssalt, dvs. N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminium-metansulfonat-monometansulfonat.
Eksempel 6
N-[ 3- dimetylamino- 2-( 4- pyridinyl)- 2- propenyliden]- N- metyl-metaniminiumklorid.
En oppløsning på mellom 0 og 5°C og inneholdende 20 g N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid-hydroklorid oppløst i 100 ml metanol ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 3,4 g natriummetoksyd i 25 ml metanol. Det utfelte natriumklorid ble frafiltrert, og filtratet ble renset i vakuum ved 30-40°C for å fjerne oppløsningsmidlet. Den faste rest ble utrørt i etylacetat og frafiltrert, vasket med eter og tørket. Det ble så omkrystallisert fra acetonitril, vasket med eter og tørket ved 80°C i vakuum over natten, hvorved man fikk 5 g N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid, smeltepunkt 233-235°C. NMR-spektret av denne forbindelsen tilsvarte den beregnede struktur.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on, hvor Q er cyano eller karbamyl, karakterisert ved at man langsomt blander 4-pikolin med minst 3 molekvivalenter fosgen pr. mol 4-picolin og med- minst 5-10 volumers overskudd av dimetylformamid pr. volum av 4-pikolin samtidig som man holder temperaturen under 25°C, oppvarmer blandingen ved 50-80°C, avkjøler reaksjonsblandingen og oppsamler det separerte N-[3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-metylmetaniminiumklorid-hydroklorid i krystallinsk form og deretter blander nevnte klorid-hydroklorid med en blanding av Q-CP^CONf^ og minst 3 molekvivalenter base i et vannfritt medium, oppvarmer reaksjonsblandingen ved 60-100°C og deretter nøytrali-serer reaksjonsblandingen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/124,808 US4264609A (en) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810639L NO810639L (no) | 1981-08-27 |
| NO156689B true NO156689B (no) | 1987-07-27 |
| NO156689C NO156689C (no) | 1987-11-04 |
Family
ID=22416880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810639A NO156689C (no) | 1980-02-26 | 1981-02-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264609A (no) |
| JP (1) | JPS56128758A (no) |
| KR (2) | KR840002067B1 (no) |
| AR (1) | AR230630A1 (no) |
| AT (2) | AT380237B (no) |
| AU (1) | AU541644B2 (no) |
| BE (1) | BE887663A (no) |
| CA (1) | CA1128523A (no) |
| CH (1) | CH647509A5 (no) |
| DE (1) | DE3107306A1 (no) |
| DK (1) | DK171253B1 (no) |
| ES (1) | ES499776A1 (no) |
| FI (1) | FI76787C (no) |
| FR (1) | FR2476646A1 (no) |
| GB (1) | GB2070600B (no) |
| HK (1) | HK71789A (no) |
| IE (1) | IE51696B1 (no) |
| IL (1) | IL62161A (no) |
| IT (1) | IT1210992B (no) |
| LU (1) | LU83169A1 (no) |
| MX (1) | MX6908E (no) |
| NL (1) | NL192109C (no) |
| NO (1) | NO156689C (no) |
| NZ (1) | NZ196282A (no) |
| PH (2) | PH19904A (no) |
| PT (1) | PT72573B (no) |
| SE (2) | SE437514B (no) |
| ZA (1) | ZA811124B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE77817T1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-15 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,808 patent/US4264609A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-17 NZ NZ196282A patent/NZ196282A/xx unknown
- 1981-02-18 IL IL62161A patent/IL62161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 GB GB8105369A patent/GB2070600B/en not_active Expired
- 1981-02-20 AU AU67487/81A patent/AU541644B2/en not_active Expired
- 1981-02-20 ZA ZA00811124A patent/ZA811124B/xx unknown
- 1981-02-24 FR FR8103609A patent/FR2476646A1/fr active Granted
- 1981-02-24 CH CH1222/81A patent/CH647509A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 IT IT8119952A patent/IT1210992B/it active
- 1981-02-24 SE SE8101205A patent/SE437514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 PH PH25258A patent/PH19904A/en unknown
- 1981-02-25 IE IE397/81A patent/IE51696B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 BE BE1/10150A patent/BE887663A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 DK DK083981A patent/DK171253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 CA CA371,690A patent/CA1128523A/en not_active Expired
- 1981-02-25 MX MX819321U patent/MX6908E/es unknown
- 1981-02-25 PT PT72573A patent/PT72573B/pt unknown
- 1981-02-25 ES ES499776A patent/ES499776A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 FI FI810582A patent/FI76787C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 NO NO810639A patent/NO156689C/no unknown
- 1981-02-25 KR KR1019810000616A patent/KR840002067B1/ko active
- 1981-02-25 NL NL8100922A patent/NL192109C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 AT AT0088581A patent/AT380237B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 DE DE19813107306 patent/DE3107306A1/de active Granted
- 1981-02-26 AR AR284447A patent/AR230630A1/es active
- 1981-02-26 LU LU83169A patent/LU83169A1/fr unknown
- 1981-02-26 JP JP2759981A patent/JPS56128758A/ja active Granted
-
1982
- 1982-03-01 PH PH26927A patent/PH17145A/en unknown
-
1983
- 1983-08-26 AT AT0305683A patent/AT380236B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 SE SE8402727A patent/SE452764B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 KR KR1019840005058A patent/KR840002066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-07 HK HK717/89A patent/HK71789A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102276520B (zh) | 2-乙基氨基吡啶衍生物的制备方法 | |
| CN106905314A (zh) | 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法 | |
| KR820002136B1 (ko) | 2-아미노 피리미돈 화합물의 제조방법 | |
| US4227000A (en) | Intermediates in the process for making histamine antagonists | |
| US6635765B2 (en) | Processes for preparing torsemide intermediate | |
| NO156689B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-(cyano eller karbamyl)-(3,4-bipyridin)-6(1h)-on. | |
| NO802137L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-(pyridinyl)nikotinonitriler | |
| US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
| CN112174949A (zh) | 一种喹嗪酮类化合物及其制备方法 | |
| US4310670A (en) | Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one | |
| SU1213985A3 (ru) | Способ получени 3-пиколина | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| US4417054A (en) | 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones | |
| EP0095152B1 (en) | A process for preparing nicotinonitriles and intermediates used therein | |
| KR850000632B1 (ko) | 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 | |
| CN101218239A (zh) | 制备二环化合物的方法 | |
| SU1728241A1 (ru) | Способ получени 3,6-дихлор-2-цианопиридина | |
| FI65061C (fi) | 2(1h)-pyridinonderivat anvaendbara saosom mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt aktiva pyridinderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma | |
| EP0127756A1 (en) | Process for the preparation of 5-pyridyl-pyridine-2(1H)-ones | |
| PL182168B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4’-bipirydyn]-6(1H)-onu |