DE1695873A1 - Neue Derivate des 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

STERLING DRUG INC₅ New York, N.Y; /U.S.A.

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Neue Derivafce des l,2_J3_e4_i5_J,6-Hexahydro=2_>6«methano-5-benzaÄO eins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung !betrifft ein Verfahren zur Her« stellung bestimmter 1»2,^,4,5,6-He3cahydro«8-=(H oder OH)-2a6-metnano«\2-benzazocine_i,die als pharmazeutische Zwischenprodukte wertvoll sind und sie betrifft ebenfalls bestimmte neue während des Herate1lungsprozesaes erhaltene ehemische Verbindungen.

Erfindungsgöinäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines •i*2.3»4,5,6-HeXaHyOrO-G-(R₁ V-Il-(R₂)-8-(Z) 2,6-methan»>* benzazooina ^schaffen, in dem R₁ und R₂ Jeweils einen niedrig-Alkylreet und Z Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeu«

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ten, dadurch gekennzeichnet, daß ein l_J^,3_J»4_i5_Ji6~Hexahydro~ 3«benayl«6«(H₁ )-ll-(Hg)-=8»(2)-2,6°methan°5"ben25asocin durch katalytische Hydrierung N~debenzyliert wird·

Das vollständige Verfahren umfaßt $ Umsetzung des N~Benzyl~3~ (Rg) «4" (R₁ )=>pyridiniumhalogenids mit (p°Y=Benzyl) -jßagnesiumhalogenid in einer Grignard-Reaktion zur Herstellung des N-Bensyl°2«(p=Y«=-toenayl)-=3°(Rg)°4-(R₁ )~l*2=>dihydropyrldins5 Reduktion dieses Dihydropyridins mit Natriumborhydrid in wässrig alkoholischer Lösung zur Erzeugung des M-Benzyl-2« (p-Y-benzy 1)-3» (Rg) «4° (R₁)-1 j a ₉ 5»6-tetrahydropy ridins ι Cyclisierung dieses Tetrahydropyridine durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure oder äquivalent mit Aluminiumchlorid oder einer anderen starken Lewis-Säure, um 1 »2, 3* 4*5,, Hexahydro-^benzy 1-6"(R₁) °11 - (Rg) °8- (Z )«2, o-methan^^benzazoein zu erhalten und N-Debenzylierung dieses Cyclisierungs-Produktes durch katalytische Hydrierung zum 1,2«3*^*5«6~ Hexahydro-=6»(Ri)-'ll°(R2)'^a8'^ta(2)<=2*6-EBethan=3«benzazocin, in dem R₁ und R_g jeweils niedrige Alkylreste, Y Wasserstoff oder niedrig=Alkoxy und Z₉ falls Y Wasserstoff ist* ein Wasserstoff atom und Ζ» falls Y eine niedrig°Alkoxygruppe ist, eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des oben genannten erfindungsgemäßen Verfahrens wird das in der Natrium

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boyiijdrid-Reöuktionsstufe erhaltene Zwischenprodukt M=Benzyl-2 (p >Y«benayl)-3°(Rg)«'4=>(R_;i )«192,5,6=.tetrahydropyridin zur Bildung von N-Beircjrl■«2-(p«Y»'bens^ri)-3-(Rg)-4-(R₁ )~l_P2»5#6« fcejfcrahydropyridin^xalatj, bsi dem es sich um ein kristallines Sämreaöditionssalz handelt^ mit Oxalsäure behandelt und anschließend wird dieses Salz isoliert und durch Behandlung mit starkem Alkali in die freie Base umgewandelt oder vorteiXhafterweise wird das Gxalat selbst an Stelle der freien Base in der Cyclisierungsstufe des Verfahrens verwendete

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls bei dem erfin~ dungsgemU3en Verfahren als Zwischenprodukte erhaltene . N°Bensyl~8-=(p=Y-benayl )~3~(Rg)~4~ (R₁ )-l ,2,5, 6-tetrahydro« pyridine und deren Oxalates in denen R^, R₂ und Y Jeweils die vorstehende Bedeutung besitzen.

Die vorliegende Erfindung betrifft gleichfalls beim erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte erhaltene 1*2,3, ^Sao^Hoxahydro^^benzyl-o»^ )-11·(Ι^Ϊ-8«·{2)-2»6-msfchari"5^rab9nzazocine_s in denen R,* R« und Z die vorgenannte Bedeutung besitzen. ·

Bei H^ und R₂ handelt es sich um die gleichen oder verschiedene Alkyle und sie umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyle, die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatom^

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enthalten» wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyi_f, ft-Butyl u,,dgl.« Palls Y eine niedrig^Alkoxygruppe ist, werden sowohl geradkettig als auch verzweigte Alkyle umfaßt* die vorzugsweise 1 bis 4 Kehlenstoffatome enthalten« wie beispielsweise Methoxy«, Kthoxy» n-=Prop©xy, Isobutoxy Ue

Bei dem Halogenid in den !i-Bensyl-J^Rg)^·=(Rj:)-pyridiniumhalogenid=· und den (p°Y-Benzyl)°magnesiurahal©genid-=-Reaktanten handelt es sich normalerweise um Chlorid«, Bromid oder Jodid^ wobei im erstehen Fall das bevorzugte Halogenid Jodid und in; letzteren Fall Chlorid ist.

Bei den gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 1 .«2.3h^Sjö-Hexahydro^e-iRj )-ll-<Bg)-8°>(Z)-2.6->methan-3^<9 benzazoclnen handelt ea sich um chemische Zwischenprodukte„ von denen bekannt ist_s daß sie zur Umwandlung in ihre N°substltuierten Derivate geeignet sind;, die als pharcazeutlsche Mittel g. ζ «Β» als Anaiget ica und als Antagonästen für stark analgetlsch wirkende Mlttelj, wie Morphin und Meperidin«. wertvoll sind« Das Übliche Verfahren zur Herstellung dieser chemischen Zwischenprodukte umfaßt die Herstellung des

mathan-3«ben2as;ociiis und seine anschließende K-Demethylierung. So wird (Benzyl» oder p^Methoxybensyiy-magnesiumhalogenid mit M^Methyl^^iRgJ-'^-iHjJ-'pyridiniumhalogenid umgesetzt_P

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um N«Methy 1-2«(benzyl·=» ©der p^Methoxyhenzyl )«3=»(Rg) =>4~(R. )« l,2~dihydropyridin zu ergeben,.das anschließend reduziert wird, um KMfethyl=>2*>(benzyl« oder p«methoxybenzyI)=J-(Rg)« 4°(R₁)«l_i,2»5j6«tetrahydropyridin zu ergeben, letzteres wird durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure {odor äquivalent mit Aluminiumchlorid oder einer anderen starken Lewis~88ure) cyolisiertj, um l^Jj^Seö^Iexahydro-J^methyl^ö^R^ )~U-(R₂)=8«(Z)=2»6«=!ne$han~3hbenzazoein zu erhalten und die. KF- (oder 3H)~Methy !gruppe wird durch Bromcyan^Behandlung (nachdem zuerst 0~Ac<afcyli8rung erfolgte» falls Z Hydroxy ist) unter Bildung des N~Gyano»derivates entfernt■„ das an« sohließeiid zur Erzielung der.geviiinschten N^Demethyl (d.h. K-H) Verbindungs 1^2,3,4,5r6-HeiEahydro -6-(R₁ }-ll-(B_a)-8-(Z>2,6-iaethan«3-b8n2azoein_f, worin R^* Rg, Y und Z die vorge·» nannte Bedeutung besitzen« hydrolysiert wird. Ein Nachteil des bisher üblichen Verfahrens ist es« daß die INDemethylie» rung relativ niedrige Ausbeuten ergibt» Andererseits werden bei dem neuen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung relativ hohe Ausbeuten der Produkte mit auszeichnet er Qualität erhalten.

Die erste Stufe des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Umsetzung zwischen N~Bönzyl~5^Rg)*>4«="(R,)•»pyridinium·= halogenid und (p-Y«-Benzyl)=magnesiumhalogenid unter typischen 6rignard«Reaktlonsbedingungen und Isolierung des Produktes

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in an sich bekannter Weise«

Das bei der Grignard^Reaktion erhaltene N b§nzyl)<=3«(R₂)«'4~(R₁)'=l_!,a^dih^äropyriäln wird anschließend zu dem entsprechenden 1₄,2*5₉6-Tetrahydropyridln reduziert ο Diese Reduktion wird üblicherweise unter Vervrendung einer wässrigen alkoholischen Lösung von Natriumborhydrid duronge^ führt. Es wurde nun ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Isolierung und Reinigung des Reduktionsprcduktes« d»ho des N-Benzyl°2"(p"Y»benzyl)~j5~(RgJ=^(R₁ )~i,2,5₉6»tetrahydro° pyridine gefunden. So wird zu einer Lösung des rohen Tetrahydro« pyridine in einem geeigneten Lösungsmittel, ζ»B_e Aceton* ausreichend Oxalsäure hinzugegeben* um die Base in ihr Oxalatsalz umzuwandeln. Dieses kristalline Salz kann leicht in ausgezeichneter Ausbeute isoliert Herden und zur gleichen Zeit findet eine ungewöhnlich saubere und wirkungsvolle Trennung der erwünschten N~Banzyl~2~(p~Y°benayl) =3°(R₂) -4» (R₁)»l,2»5,6otetrahydropyridinarten des Zwisehenprodukts von unerwünschten Nebenprodukten» die von Grignard» und Reduktionsreaktionen stammen, statt. Obwohl das so erhaltene Oxalat leicht in die gereinigte freie Baseumgewandelt wer« den kann, ist dies nicht notwendig. Statt dessen 1st es normalerweise bevorzugt, das Oxalat als solches bei der Cyolislerungereaktlon zu verwenden.

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Das lJ~Bsnzyl~2=·(p-Y~banzyl)->»(Rg)-4~(R₁)-1* 2»5,6=tetra~ hydropyridin wird cyelisiert, indem roan es mit einer starken MineralsMure* beispielsweise 85#~iger Phosphorsäure oder vorsugsiieise kenzentrierter BroflswasserstoffsSure oder ge« wünschtenfalls rait einer starken Lewis^Säure erhitzt» um 1 * 2,3» 4.* 5 *6=Haxahydro»3-benzy i«6- (R₁) -11 »(R_g) ~8~(Z) «methan-3-bsnzasocin zu erhaltene Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, wird diese Gruppe gleichzeitig mit der Cyolisierungs» reaktion durch Entalkylierung in die Hydroxygruppe umgewan·=' delt. ■ ■ . . . . "

Schließlich wird das 5-(oder N«O"Benzyl«CyclisierungsprQdukt durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall« katalysatoren wie Palladium.» N-debenzyliert * um das erwünschte l*2»>,4,5,6~Hexahydr©«6«(R₁ ^-!!-(RgJ-e-iZ^Spö-insthan-5=banzazocin zu ergebene

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung* ohne sie Jedoch zu beschränken_o

Beispiel 1

Ao Eine Mischung von 3® δ Natriumiodid und 120 ml Aceton wird bis zur Vollständigen Lösung gerührt. Zu dieser Mischung werden 25*5 S Banzy!chlorid in einer Portion hinzugegeben und das Rühren wird 1 1/3 Stunden lang fortgesetzt» Die

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Reaktionsrnischung wird zur Entfernung des Hatriumohlorida filtriert*. Die leicht trübe Acetonlösung wird durch Kiesel= gel (Diatomeenerde) filtriert und zu dem so erhaltenen FiI= trat werden Sl »4 g 3* 4«Dimethylpyridin hinzugegeben<. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und anschließend wird der gebildete Niederschlag auf einem Pilter gesammelt und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Auf diese Art erhält man 60,5 g N-Banzyl-3_i,4~dimethylpyridiniujnj©did* P. l45 bis l47^eC. Eine zweite Fraktion dieses Produkts von 3*7 g, P. 157 bis l40°C_s wird aus dem Filtrat erhalten»

Ein Dreihalskelben wird mit Stickstoff ausgespült und anschließend, werden'11* 0 g Magnesiumspäne r, 11 »0 g Magnesium pulver und 60 ml wasserfreier Diäthylather hineingefüllt. Ein Jodkristall und 0,5 g p<"Methoxybenzyiohlorid werden zu der Mischung hinzugegeben« die anschließend bis zum Start der Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen zur Rückflußtemperatur erhitzt wird«. Das Erhitzen wird abgestoppt und eine Lösung von 35*8 g.p-Methoxybenzylchlorid in 0,6 1 wasser= freiem Diäthylather werden nach und nach zu der Reaktionen mischung in solch einer Menge hinzugegeben, daß das leichte Kochen am Rückfluß der Mischung aufrechterhalten wird» Die Reaktionsmisohung wird 1 1/2 Stunden lang gerührt und am Rückfluß gekocht und anschließend zur Entfernung von Über»

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schtSssigem Magnesium filtriert» Such Filtrafc gibt man portions« wsise 45,7 g N«Benzyl~;j,,4~dlni9thylpyridinium,jodid,_> Ein creme* orangefarbiger gummiartiger halbfester Stoff scheidet sich sofort aus der Lösung ab· Die Mischung wird 1 l/2 Stunden gerührt und am Rückfluß gekocht₉ während dieser Zeit verändert sich das gummiartige Material in ein beinahe farbloses öl» Diese Reaktionsmischung wird,, nachdem sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde« mit einer Lösung von l4₅0 g Ammoniumchlorid in 200 ml Wasser vermischt, Nach halbstündigem Rühren der Mischung wird aus dem anfänglich ausgeschiedenen gunraaiartigen Material ein schwach gelber Feststoff» Dieser Peststoff wird durch Filtration entfernt. Dieätherische Schicht des FiItrats wird von der wässrigen Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen und anschließend wird der Kther unter vermindertem Druck; entfernt* um 57,5 g ölrüokstand zu ergeben· Dieses Produkt ist fr-Bepsyl-g-{p«methoxybenzyl) =>,4« dimethyl-l,S"dihydropyridin»

Bo 57*5 g des so erhaltenen i
dim9thyl«l,2-Hlihydropyridin werden mit 165 ml Methylalkohol vermischt und die erhaltene Lösung» in der einiges Material in Suspension verbleibt* wird während der Zugabe einer Lösung von 5,9 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser in feinem Strom gerührt. Di« Reaktionsmischung wird anschließend 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt» Der Methylalkohol wird aus

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- ίο

der Reaktiunsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und die verbleibende wässrige Mischung wird mit Diäthyl&ther extrahiert ο Die ätherische Lösung wird abgetrennt und viermal extrahiert; zweimal mit einer Lösung von 8«0 g 85^-iger Phosphorsäure in 15O ml Wasser und einmal mit einer Lösung von 1,5 g 85#»iger Phosphorsäure in 100 ml Wasser und schließ» lieh mit 100 ml Wasser» Diese 4 Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von J55#~ig©** wässriger Natriumhydr&xyd·= lösung stark aljcalisoh gemacht und anschließend mehrmals mit Diäthylather extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt« über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird - unter vermindertem Druck abdestilliert» Auf diese Art erhält man 32,5 g Ölrttckstand, bei dem es sich um rohes N-Ben^l«2°(p«methoxybOnayl)-3_r4-dimethyl«l_s2,5*6« tetrahydropyridin handeltο

C₀ Die rohe so erhaltene Tetrahydropyridin-Base wird zu einer Lösung von 9,1 g wasserfreier Oxalsäure in ICK) ml Aceton hinzugegeben« Ein Niederschlag fällt sofort aus. Die Mischung wird gekühlt und filtriert und der gesammelte Feststoff wird mit einem geringen Volumen an kaltem Aceton gewaschen und bei 6l ⁰C unter vermindertem Druck getrocknet„ Auf diese Art werden 31,2 g N°Benzyl-3»4»dimethy 1-1 _a2,5*6°tetrahydropyri ■■» din-oxalat als weißer kristalliner Feststoff, der bei 153 bis 158^eC schmilzt, erhalten.

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D. Eine Mischung von 53*8 g N«B8nzyl°2^p~methoxybenzyl)« Ji^-dimathyl-ljSiSeo-tetrahyapopyridin^oxalat,, 144 ml Eis« essig und 285 ml 62&»ige Bromwasserstoff säure wird 22 Stunden am RUokfluB erhitzt. Die Reakticnsmlsohung wird anschließend unter vermindertem Druck eingeengt* wobei ein rotbrauner QmanrlrUckatand erhalten wird. 800 oil Xaopropy!alkohol werden hinzugegeben und die erhaltene Mischung wird erhitzt und zum Aufbrechen des gummiartigen Rückstands gerührt. Hierbei bildet sich eine unvollständige Lösung, die eine betrachte liehe Menge eines schwach rosa ungelöst bleibenden Feststoffe besitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von näherungsweise 250 ml eingeengt. Die eingeengte Mischung wird eine Stunde gekühlt und anschließend filtriert, um einen blaßrosa Niederschlag zu sammeln» Der so gesammelt te Feststoff wird mit einem geringen Volumen an kaltem Isopropylalkohol gewaschen und bei 65⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Dieses Produkt» welches 35*8 g wiegt und bei 130 bis 250^eC schmilzt , wird in 450 ml kochendem wasser= freien Äthylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wird leicht gekühlt, mit 550 tal wasserfreiem Diethylether verdünnt und über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt· Der Feststoff, welcher ausfällt,wird auf einem Filter gesammelt und bei 65^eC unter vermindertem Druck getrocknet« Auf diese Art erhält man 23*7 g l,2j3*4_#5₁6-»HexahjrdiO-3-benzyl«6,ll-.dimethyl«-8« hydroxy«2,6-methan-3-benzazoc in in Form eines schwach rosa Peststoffes, der bei 259 bis 262⁰C schmilzt*

209811/1679.r ^

E. Ein© Lösung von 11*8 g 1*2^3* 4_f,5i>6 ~Hexahydro«3~benzyl-6_i,ll° diföathyl~8~nydroxy~2₉6«ffiethan»3™ben2:azoöln In ISO nil Dimethylformamid wird unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 800 pounds pro sq»inch (56 kg/crar) bei 50 bis 55 ⁸G in Gegen-

war.t von 0,3 g eines 10$«ig©n Paila&ium/Akfcivk©hie«=Katalysat©i· katalytisch N-debenz^lierto Die Hydrierung ist nach 3 Stunden beendet« wobei die theoretische Menge an Wasserstoff absox»» biert wurde. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und- das Filtrat wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von nSherungsweise 60 ml eingeengt, gekühlt* . mit etwa ISO nil konzentriertem Amnioniumhydroxyd verdünnt wiederum gekühlt. Der Feststoff, welcher ausfällt* wird auf einem

Filter geeatniaeltj, mit Wasser gewaschen und bei 65⁰C unter vermindertem Druck getrocknet <> Auf diese Art erhält man 6 g 1 * 2,3 β ^» 5 s 6-Hexahydro=6,11 "dirrföthy!=8«hydroxy«2,6-»methan-3« benisazocin in Form eines schwachgrünen Feststoffes, der bei 234 bis 235°C schmilzt.

Beispiel 2

Arbeitet man ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, Jedoch unter Verwendung von M«Benzy3.-5-»methyl«4»äthylpyriäin an Stelle des N-Benzyl-3,4~dimethy!pyridine, so erhält man zuerst N-Bensyl· 3*methyl-4-äthylpyridiniumjodid5 F. 130 bis 133°C. Wenn man 30*5 g dieses Produkts mit dem Grignard-Reagens umsetzt, wie es aus 24,8 g p-Methoxybenzylchlorid in 64 ml wasserfreiem Dlttthyl-*

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ßther, 6,9 g Magnesiumspänen und 6,9 g Magnesiuropulver in wasserfreiem Diethylether hergestellt wurde» so erhält man 36»5 g K-Bsnzyl-2~(p«raethoxybenzyl)-3-methyl-'4-äfcf^l-l,2 pyridin als bernsteinfarbenes öl. Reduktion einer Lösung dieses Produktes in 105 ml Methylalkohol mit einer Lösung von 2,5 S Natriumborhydrid in 12,5 ml Wasser ergibt l6_a4 g N-3enzyl 2« (p-methoxybenzyl) ~3-raethyl"»4~iitiiyl·!»2,5, -6- tetrahydropyridin in Form eines dicken UIs. Diese Base wird mit 4,4 g wasser·" freier Oxalsäure in 50 ml Aceton umgesetzte um 13,3 g des Oxalatsalzes der Base in Form nahezu weißer Kristalle« Pp· 143,5 bis IkS⁹Qi zu erhalten. Falls 115*7 3 so hergestelltes K-Banzy 1-2-(p-nse thoxybensyl )-<3"»methyl-4»Sthyl-l, 2,5ο 6-tetra-» hydropyridin-oxaiat mit 136 ml 62^-iger Bromwasserstoff säure und 68 ml Eisessig 40 Stunden lang am Rückfluß gekocht und gerührt werden, so erhfilt «san 69,3 g Xr2,3#4,5,6-Hexahydro-3« b^nzyl-6-äthyl«ll-methyl-8«hydroxy*'2,6-ίBe^bhan■·5-·benz2ooiIι in einer ersten Fällung, Fp· 290 bis 293⁰C und in einer zweiten Fällung dieses Produktes, Fp. 295 bis j5OO^eC werden durch Aufarbeiten der Mutterlauge l4,0 g erhalten. BieN-Debenzylierung von 69,3 g dieses Produktes unter Verwendung von.Wasserstoff bei einem Öruek von 390 pounds per sqare inch (27,3 kg/cm ) bei 6Q⁰G eine Stunde lang ergeben 33,9 g 1,2,3,4,5,ö-'Hexahydro«' o-äthyl-ll-methyl-ß-hydroxy^sö-methan^-benzazocin, Fp ZQö bis 269⁰C. Eine weitere Fraktion dieses Produktes wird aus der Mutterlauge gewonnen«

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Beispiel 3

A. Eine Mischung von 20,6 g 3* 4-Dimethylpyridin, 22*9 S Benzylbromld und 120 ml Xsopropy!alkohol wird 3 Stunden lang zur Erzeugung von 51*0 g H~Benzyl-3,4«äimethy !pyridinium«» bromid, Fp 202 bis 204°C, am Rückfluß gekocht.

Eine Lösung von 12,7 S Benzylchlorid In T^ ml Vi asser freiem Diethylether wird protionsweise zu 2,7 g Magnesiumspänen in 50 ml Diäthyläther mit einer solchen Geschwindigkeit hinzu» gegeben, daß die Reaktlonsmisehung unter RUokfluß gehalten wird. Das erhaltene Qrignard-Reagens wird nach und nach in eine gut gerührte am Rückfluß kochende Suspension von l6,7 g N-Benzyl-3,4-dimethylpyridiniumbromid in 100 ml Diäthyiäther geschüttet. Falls nötig wird Dampf angewendet, um 3 Stunden unter Rückfluß zu halten« Pie Reaktionsraischuns wird in eine gut gerührte Eis/Wasser-Mischung geschüttet, die 10 g Aramoniumchlorid enthält. Die organische Schicht der resultierenden Mischung wird abgetrennt und die wässrige Phase wird in mehreren Extraktionen mit Insgesamt 40 ml Diäthylather extrahiert. Die Stherextrakte werden vereint und zu 18,1 g eines Öles eingeengt. Bei diesem Stoff handelt es sich um rohes N,2*>Dibenzyl-3«4^m dimethyl-1,2-dihydropyrldln.

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B. Das so erhaltene rohe N^y
pyridin wird in 64 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst und zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 1,3 g Natrlumborhydrid in 6,4 ml Wasser hinzugegeben· Die Reaktionen mischung wird insgesamt 6 Stunden ohne äußere Erwärmung oder Kühlung gerührt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen· Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit einer Mischung von 40 ml Wasser und 50 ml Di&thyläther gerührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 30 ml Di» äthylather extrahiert. Dieser Extrakt wird mit der Ursprung« liehen ätherischen Schicht vereint» Um l6,9 g rohes N,2-Diben» zyl-3s4"dimethyl-l,2,5_a6-tetrahydropyridin in Form eines Öls zu erhalten, wird der Äther abgedampft.

σ« Das so erhaltene rohe N,2~Dibenzyl«3,4Hlimethyl*l_J,2,5,6« tetrahydropyridin wird in 52 ml Aceton gelöst und zu dieser Lösung wird eine Lösung von 8,06 g Oxalsäuredihydrat in 40 ml Aceton hinzugegeben. Die Abscheidung der Kristalle aus der Mischung erfolgt schnell« Die erhaltene Brei wird über Nacht bei 3°G in einem Eisschrank aufbewahrt. Der krist&riine Niederschlag wird gesammelt, mit 40 ml kaltem (O⁰C) Aceton ge« waschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 60⁰C getrocknet. Auf diese Art werden 13*2 g N,2«Dibenzyl-3,4-dimethyl-l,2_#5,6« tetrahydropyridin-oxalat, Pp 1?2 bis 1?6^θ0, erhalten.

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. D. Eine Hisohung von l8 g N, 2-Dibenzyl<*.;5.» ^-dimethy 1-1 *2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat und.Il4 ml 48#-iger Bromwasserstoff« säure wird allmählich auf RUckflußternperatur erhitzt. Die Lösung ist bei 155*0 vollständig. Wenn Peststoffe anfangen auf·» zutreten« ist es notwendig* die Temperatur um etwa 5*0 unter die Rückflußtemperatur zur Verhinderung des Schäumens zu senken. Pas Erhitzen auf 112 bis 122*0 wird insgesamt 12 Stunden fortgesetzt« Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 1O°G wird der in ihr enthaltene Peststoff auf einem Polypropylen» filterstoff gesammelt und mit-80 ml kaltem Wasser gewaschen» Der feuchte Filterkuchen wird in 40 ml am Rückfluß kochendem Saopropy!alkohol angetelgt« Der Brei -wird-auf 5⁰C gekühlt■„ filtriert und der gesammelte Peststoff wird mit 20 ml" kaltem (5^CC) Xsopropy!alkohol gewaschen und anschließend über Nacht in einem Vakuumofen bei 60^eC getrocknet· Auf diese Art werden 12, 6 g 19 2, 3, 4* 5j 6-=Hesahydro-3-benzyl-6_e 11 »diinethyl-2,6-nistiim? 5-benzazooin-hydrobromid, Fp 285 bis 287⁰C₁, erhaltene

E₀ Eine Lösung von 64,3 g l

dimethyl^je-methan-J^benzazocin-hydrobromid in 600 ml formamid wird während einer Stunde unter Verwendung von Wasser stoff bei einem Druck von 40 Ms 50 pounds per square inch (2,8 * 3*5 kg/om²)bei 45 bis ?0^eC in Gegenwart von,0,65 g 60^-igem Palladiumchlorid und 5,9 g Aktivkohle katalytisch W-debenzyliert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt.

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wobei zusätzlich 200 ml Dimethylformamid als Waschflüssigkeit verwendet werden. Bas Lösungsmittel wird von dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und der so erhaltene zu» rlickbleibende Sirup wird in Xsopropylalkohol gelöst, gekühlt und durch Zugabe von 12,6 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. (Falls das Endprodukt direkt als freie Base gewünscht wird, löst man vorzugsweise lieber als über das Heroihydrobromidsalz, wie es weiter unten beschrieben wird, zu gehen» den Siruprückstand in Wasser und macht die Lösung durch Zugabe einer Natriumhydroxydlösung an Stelle von Ammoniumhydroxyd basisch·) Der erhaltene Brei wird Über !focht bei J⁰Q in einem Eisschrank gekühlt und anschließend filtriert· Der so gesammelte kristalline Feststoff wird mit 20 ml kaltem O°C) Isopropy!alkohol, gefolgt von 20 ml Pentan, gewaschen und bei 60*C in einem Vakuumofen getrookret. Auf diese Art erhält man 27*9 S lj2,?,4,5,6-Hexahydro»6,ll-dIm3thyl~2,6-methan-3-bQnzazocin-hemihydrobromid (C^Hj J l/2 HBr). Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei eine dicke nicht zu rührende Hasse übrigbleibt. Diese Wird in 20 ml Wasser ge* löst und die Lösung wird durch Zugabe von 10 ml 35#-iger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und in mehreren Extraktionen mit 40 ml Diäthylather extrahiert» Die Ätherextrakte werden über Natriumhydroxyd-Tabletten getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert· Die bei 126 bis 130^eC

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25°C bei 0,3 bis 0,5 mm Hg siedende Fraktion besitzt einen η _d

1,5600, Z 22,7 und wiegt 12,6 g. Dieses Produkt ist ' 1 * 2,3, 4,5,6-Hexahydro-6,11 -diraethyl-2,6-methan-3»benzazocin.

Bas oben erhaltene 1,2,3,4,5,6-Hexahydro»6,11-dimethy1-2,6" nrathan-2-benzazoein~Hemihydrobromid (27» 9 g) wird duroh Ba« handlung einer wässrigen Lösung des Salzes rait 12 ml 35#-lßer wässriger Natriumhydroxydlösung in die freie Base umgewandeltο Auf diese Art werden weitere 21,3 8 der freien Base erhalten, Oesamtausbeute an freier Base 33« 9 β·

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   SSS SS ZS SSSS SS Zi S SS S Si S SSSRSCSSSmS

   1. Ein Verfahren zur Herstellung von l_#2_#3«4«5_#6<4Iexataardro-6-(R₁)-ll-(n2)-8-(2)-2₃6-n!sthan~3-fe8n2azocin, worin R₁ und R_g jeweils eine niedrige AlkyXgruppe und Z Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeuten,, dadurch gekennzeichnet^ daß can 1,2,3, K 5» ö-HeKahyfipp-J-bönayl-^-ir^ ) -U-(Rg )-8-(Ζ )-2i, 6-mothan j5-benzazöciii durch iiatalytische Hydrierung Π-'debenzyliert*

   2. Ein Verfahren naoh Aiispruch 1, da-durch gekennzeichnet j daß das 1,2,J^^^ö-Hexahydro-^-lienÄyl-ö-v^5-ll-(R₂}-»8-{Z)-

   hergestellt wird, durch Uinsetzung von N-Benzyl-3-(rig)-4-(R₁}«pyridiniutrihalogenid mit (p-Y-Benzyl)· magnesiumhalogenid in einer Grignard-Reaktion, wobei N-Benzyl-2-(p-y->benzyl)-3-(Rg)-ⁱ»-(R₁ )-l,2-dihydropyridin erhalten wird, dieses mit Natriumborhydrid in wässrig alkoholischer Lösung zu N-Benzyl-2-(p-Y-bsnzyl)-3-(Rg)-^-(R₃)-1,2,5,6-tetrahydro« pyridin reduziert wird und dieses Tetrahydropyridin, in dem Y Wasserstoff oder niedrig-Alkoxy und Z Wasserstoff, falls Y Wasserstoff ist und Z Hydroxy, falls Y niedrig-Alkoxy ist, bedeuten, durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure oyclisierfci wird.

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   2» Ein Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet« daß das N-B3nzyl-2-(p~Y-benzyl)-3-(B₂M-(R₁)-1*2,5,ö-tetrahydropyridin, welches bei der Natriumborhydrid-Reduktionsstufe erhalten wurde, in Fora seines kristallinen Qxalatsalzes Isoliert wird und dieses Sal» als Reaktant inder Cyclisierungsstufe verwendet wird.

   4. 1,2,5» ^,S^e^^g methan-3-benzazoein, worin R^ und R₂ jeweils niedrige Alfcy!« gruppen und Z Wasserstoff oder Hydroxy ist,

   5. Eine Verbindung nach Anspruch ^}h worin jede der Gruppen R. und R« Methyl und Z Hydroxy ist.

   6. N«Benzj 1-2«-(p-Y-benzyl)-5-(R₂J-^-(R₁ )~l,2,5*6-t;etrahydro~ pyridln , worin R₁ und Rg Jeweils niedrlg-Alkyl und Y Vfaaser stoff oder nieörig-Alkoxy 1st.

   7« Bine Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gelcennaseichnet, d*ß jede d«r Gruppen R₁ und R^ Methyl und Y Hothoxy 1st.

   8.Eine Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Jede der Gruppen R₁ und R₂ Methyl und Y Wasserstoff ist·

   9» Bin· Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß si© Xn Form des kristallinen vorliegt·

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