JPH0119400B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、下垂体性ゴナドトロピン（FSH、
LH）の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療
薬として有用な新規ゴナトリエン誘導体およびそ
の製造法に関する。 〔従来の技術〕 従来、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出を
抑制する薬剤としてはダナゾール（Danazol）が
挙げられ、子宮内膜症の治療薬として極めて有効
であることが示されているが、更に活性の高い子
宮内膜症治療薬について鋭意研究した結果、ダナ
ゾールより更に強力にゴナドトロピンの産生と放
出を抑制し、従つてより少用量で子宮内膜症を治
療することのできる化合物を見い出し本発明に到
達した。 〔発明の要旨〕 本発明の要旨は、下記一般式（）： 〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、Ｘはシア
ノ基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導体
およびその製造法に存する。 〔発明の構成〕 上記一般式（）において、Ｒは、メチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピル基の炭素数１
〜３のアルキル基を示すが、メチル基およびエチ
ル基が好ましい。 本発明化合物の具体例としては、例えば、次の
ものが挙げられる。 17α―シアノメチル―17β―ヒドロキシ―13β―
メチル―ゴナ―４，９，11―トリエン―３―オ
ン、 17α―シアノメチル―17β―ヒドロキシ―13β―
エチル―ゴナ―４，９，11―トリエン―３―オ
ン、 17α―シアノメチル―17β―ヒドロキシ―13β―
プロピル―ゴナ―４，９，11―トリエン―３―オ
ン、 次に、本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明の一般式（）で示されるゴナトリエン
誘導体は下記一般式（）で示されるそれ自体公
知（フランス特許第1526962号（1968年）および
フランス特許第1526961号（1968年））のジケトン
類から次のルートに従つて製造される。 〔式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義しと
おりであり、Ｙはエチレン基、トリメチレン基ま
たは２，２―ジメチルトリメチレン基を表わす。〕 一般式（）のジケトンは３位カルボニル基が
選択的に保護される。通常、一般式（）のジケ
トンにエチレングリコール、トリメチレングリコ
ール、２，２―ジメチルトリメチレングリコール
を酸性条件下に作用させて一般式（）のアセタ
ールを得る。この際、脱水剤としてオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどのオルトエステル類
を共存させると良い。又、オルトエステル類を使
用しない場合には、ベンゼン、トルエンなどの水
と共沸する溶媒を使用して生成する水を共沸脱水
しながら行うこともできる。 一般式（）のアセタールは、沃化トリメチル
スルホニウム、沃化トリメチルスルホキソニウ
ム、塩化トリメチルスルホキソニウムなどのトリ
メチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウ
ム類にカリウムｔ―ブトキシド、水素化ナトリウ
ムなどの塩基性物質を作用させて発生させたジメ
チルスルホニウムメチリドあるいはジメチルオキ
ソスルホニウムメチリドを反応させて一般式
（）のエポキシトリエンにすることができる。
この場合、トリメチルスルホニウム、トリメチル
スルホキソニウム類はアセタール（）の等モル
以上、好ましくは1.2〜５倍モル、カリウムｔ―
ブトキシド、水素化ナトリウムはトリメチルスル
ホニウムあるいはトリメチルスルホキソニウム類
の等モル以上、好ましくは1.1〜1.5倍モル使用さ
れる。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ―メ
チルピロリドンなどの極性の高い非プロトン性溶
媒が好適に使用される。反応温度は−10℃〜50
℃、好ましくは０℃〜30℃である。 一般式（）のエポキシトリエンはこれに青酸
カリウム、青酸ナトリウムなどのCN^-を放出さ
せる青酸化合物を反応させて一般式（）のシア
ノメチルトリエンを得る。この場合、青酸化合物
はエポキシトリエン（）の等モル以上、好まし
くは３〜10倍モル使用される。溶媒はメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどの低級アルコ
ール類が好ましい。反応温度は０℃以上、通常10
〜50℃が好ましい。 一般式（）のシアノメチルトリエンは、酸性
条件下でアセタール基を分解して、３位カルボニ
ル基を再生させると所望の一般式（）のゴナト
リエンを得ることができる。この工程は公知のア
セタール脱保護法ならどの様な方法も採用できる
が、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類を溶媒とし、触媒量のｐ―トルエンスルホン
酸、硫酸、硝酸などの酸性化合物を添加して行う
のが好ましい。また、一般式（）のエポキシト
リエンに青酸を作用させて、直接一般式（）の
ゴナトリエンを得ることもできる。この場合、各
種の溶媒が使用できるが、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドジメチルアセトアミ
ド、Ｎ―メチルピロリドン、テトラヒドロフラン
ジオキサンなどが好適に使用できる。 本発明の一般式（）のゴナトリエン誘導体
は、次のルートに従つて一般式（）のゴナジエ
ン類からも製造できる。 〔式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義しと
おりであり、R₁およびR₂はC₁〜C₄のアルキル基
を示し、R₁とR₂が一緒になつて―（CH₂）_o―
（ｎは２〜４の整数）を表わしてもよい。〕 一般式（）のゴナジエン類の製造法は
Arzneimittelforschung／Drug Res.24（1974）
896−900頁に記述された方法で製造できる。 一般式（）のゴナジエンはジメチルアミン、
ジエチルアミン、ピロリジンなどのアミン類
（）を反応させ一般式（）のエナミンを製造
する。一般式（）中、R₁およびR₂は炭素数１
〜４のアルキル基であり、R₁とR₂が一緒になつ
て―（CH₂）_o―（ｎは２〜４の整数）を形成して
いても良い。通常、ピロリジンが好適に使用でき
る。アミン類（）の使用量はゴナジエン（）
の等モル以上、通常1.5〜３倍モルが使用される。
溶媒はメタノール、エタノール、プロパノールな
どの低級アルコール類が使用される。反応温度は
−10〜70℃、通常10〜40℃で実施される。 一般式（）のエナミンは酢酸、プロピオン
酸、酪酸などの低級脂肪酸と処理すると一般式
（）のジエンを与える。この際、低級脂肪酸類
は溶媒量使用してよく、また水が共存してもよ
い。低級脂肪酸に対する水の量は0.1〜0.5倍容量
が好適である。反応温度は−10゜〜50℃、好まし
くは−２〜10℃である。 一般式（）のジエンをDDQ（ジシアノジクロ
ロベンゾキノン）で脱水素すると所望のゴナトリ
エン（）が得られる。DDQの使用量はジエン
（）の等モル以上、好ましくは1.5〜３倍モル使
用される。溶媒は非プロトン性溶媒が好ましく、
通常ジオキサン、テトラヒドロフランなど環状エ
ーテル類が使用される。反応温度は10〜50℃、通
常室温である。 〔発明の効果〕 本発明化合物（）は、後記試験例で示される
ように、強い抗ゴナドトロピン作用を有し、子宮
内膜症の治療薬として有用である。 〔実施例〕 以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下
の実施例に限定されない。 実施例１：17α―シアノメチル―17β―ヒドロキ
シ―13β―メチル―ゴナ―４，９，11―トリエ
ン―３―オン 工程Ａ：17α―シアノメチル―17β―ヒドロキシ
―13β―メチル―３―（Ｎ―ピロリジニル）―
ゴナ―３，５(10)９(11)―トリエン 9.45ｇ（30.34mmol）の17α―シアノメチル―
17β―ヒドロキシ―13β―メチル―ゴナ―４，９
―ジエン―３―オンを250mlのメタノールに溶解
し、3.0mlのピロリジンを加え、窒素気流下、室
温にて３時間30分間攪拌する不溶物が析出した反
応液を、減圧下において、湯浴を40℃以下に保ち
ながら蒸発乾固し、12.53ｇの粗生成物を黄褐色
の固形物として得、このものを精製することなく
ただちに次の工程で使用した。 工程Ｂ：17α―シアノメチル―17β―ヒドロキシ
―13β―メチル―ゴナ―５(10)，９(11)―ジエン―
３―オン 上記工程Ａで得られた12.53ｇの17α―シアノメ
チル―17β―ヒドロキシ―13β―メチル―３―
（Ｎ―ピロリジル）―ゴナ―３，５(10)，９(11)―ト
リエンの粗生成物に、17.5mlの氷酢酸と7.5mlの
水からなる混合物を、０℃においてゆつくり加え
る。窒素気流下、０℃において15分間攪拌した
後、150mlの水を加え、０℃において30分間放置
し、さらに150mlの水を加え、０℃において30分
間放置する。反応液を900mlの酢酸エチルで抽出
し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、
0.5規定塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、
飽和食塩水の順序で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した後に、9.82ｇ
の粗生成物を褐色の油状物として得、このものを
精製することなく次の工程に使用した。 工程Ｃ：17α―シアノメチル―17β―ヒドロキシ
―13β―メチル―ゴナ―４，９，11―トリエン
―３―オン 上記工程Ｂで得られた9.82ｇの17α―シアノメ
チル―17β―ヒドロキシ―13β―メチル―ゴナ―
５(10)，９(11)―ジエン―３―オンの粗生成物を250
mlのジオキサンに溶解し、28.63ｇの２，３―ジ
クロロ―５，６―ジシアノ―ｐ―ベンゾキノンを
500mlのジオキサンに溶解させた溶液を、室温に
おいて、30分間かけて徐々に滴下する。滴下終了
後、窒素気流下、室温において12時間攪拌する。
反応液を750ｇの活性アルミナのカラムにより
1500mlの酢酸エチルと共に過し、２，３―ジク
ロロ―５，６―ジシアノ―ｐ―ハイドロキノン、
過剰の２，３―ジクロロ―５，６―ジシアノ―ｐ
―ベンゾキノンを除く。液を減圧下に蒸発乾固
した後に2.15ｇの粗生成物を褐色の固形物として
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで処理し、ｎ―ヘキサン―酢酸エ
チルの混合溶媒にて溶出し、ｎ―ヘキサン―酢酸
エチル＝１：２の混合溶媒より再結晶し、0.67ｇ
（工程Ａからの収率6.9％）の17α―シアノメチル
―17β―ヒドロキシ―13β―メチル―ゴナ―４，
９，11―トリエン―３―オンを黄白色の結晶とし
て得た。 融点 153.9−154.4℃ NMR （CDCl₃，90MHz） δ：1.03（3H，Ｓ） 5.78（1H，br−Ｓ） 6.28（1H，ｄ，ｊ＝9.6Hz） 6.52（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz） IR（KBr）3450，2230，1640cm^-1 実施例２：17α―シアノメチル―13β―エチル―
17β―ヒドロキシ―ゴナ―４，９，11―トリエ
ン―３―オン 工程Ａ：13β―エチル―３―エチレンジオキシ―
ゴナ―４，９，11―トリエン―17―オン 6.00ｇ（21.25mmol）の13β―エチル―ゴナ―
４，９，11―トリエン―３，17―ジオンを315ml
のテトラヒドロフランに溶解し、14.2mlのエチレ
ングリコール、次いで触媒量（500mg）のｐ―ト
ルエンスルホン酸を加え、全体を氷浴中で０℃に
冷却する。28.3mlのオルトギ酸エチルを加え、窒
素気流下、０℃にて３時間攪拌した後、５mlのト
リエチルアミンを加え反応を中止する。反応液を
300mlの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した
水層を400mlの塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固
した後、9.58ｇの粗生成物を黄色の油状物として
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで処理し、ｎ―ヘキサン―酢酸エ
チルの混合溶媒にて溶出し、6.29ｇ（収率90.6
％）の13β―エチル―３―エチレンジオキシ―ゴ
ナ―４，９，11―トリエン―17―オンを黄白色の
結晶として得た。 工程Ｂ：13β―エチル―３―エチレンジオキシ―
ゴナ―４，９，11―トリエン―17β―スピロ―
1′，2′―オキシラン 上記工程Ａで得られた6.29ｇ（19.27mmol）の
13β―エチル―３―エチレンジオキシ―ゴナ―
４，９，11―トリエン―17―オンを60mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、7.86ｇの沃化トリメチ
ルスルホニウムを加え、窒素気流下、室温にて５
分間攪拌する。次いで5.41ｇのカリウムｔ―ブト
キシドを加え、窒素気流下、室温にてさらに45分
間攪拌する。反応液を500mlの酢酸エチルで希釈
し、塩化アンモニウム飽和水溶液、飽和食塩水で
洗浄する。洗浄した水層を300mlの酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧下に蒸発乾固した後、8.17ｇの粗生成物を褐
色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、ｎ―
ヘキサン―酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、
5.63ｇ（85.8％）の13β―エチル―３―エチレン
ジオキシ―ゴナ―４，９，11―トリエン―17β―
スピロ―1′，2′―オキシランをアモルフアス状の
固形物として得た。 工程Ｃ：17α―シアノメチル―13β―エチル―３
―エチレンジオキシ―17β―ヒドロキシ―ゴナ
―４，９，11―トリエン 上記工程Ｂで得られた5.63ｇ（16.544mmol）
の13β―エチル―３―エチレンジオキシ―ゴナ―
４，９，11―トリエン―17β―スピロ―1′，2′―
オキシランを130mlのエタノールに溶解する。次
いで4.05ｇのナトリウムシアニドを加え、反応系
内に密閉し、室温にて５日間攪拌する。反応液を
400mlの塩化メチレンで希釈し、水、飽和食塩水
で洗浄する。洗浄した水層を400mlの塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下に蒸留乾固した後、6.43ｇの粗生成物
を黄色の固形物として得た。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、
ｎ―ヘキサン―酢酸エチルの混合溶媒にて溶出
し、3.79ｇ（62.3％）の17α―シアノメチル―13β
―エチル―３―エチレンジオキシ―17β―ヒドロ
キシ―ゴナ―４，９，11―トリエンを黄白色の結
晶として得た。 工程Ｄ：17α―シアノメチル―13β―エチル―17β
―ヒドロキシ―ゴナ―４，９，11―トリエン―
３―オン 上記工程Ｃで得られた、3.00ｇ（8.16mmol）
の17α―シアノメチル―13β―エチル―３―エチ
レンジオキシ―17β―ヒドロキシ―ゴナ―４，
９，11―トリエンを150mlのアセトンに溶解し、
30mlの水を加え、次いで触媒量（100mg）のｐ―
トルエンスルホン酸を加える。室温にて10分間攪
拌した後、20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、反応を中止する。反応液を400mlの酢酸エチ
ルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。洗浄し
た水層を400mlの塩化メチレンで抽出し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾
固した後、2.84ｇの粗生成物の黄色の油状物とし
て得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで処理し、ｎ―ヘキサン―酢酸
エチルの混合溶媒で溶出し、ｎ―ヘキサン―酢酸
エチル＝１：２の混合溶媒より再結晶し、1.699
ｇ（収率64.4％）の17α―シアノメチル―13β―エ
チル―17β―ヒドロキシ―ゴナ―４，９，11―ト
リエン―３―オンを黄白色の結晶として得た。 融点 192−195℃ NMR （CDCl₃，90MHz） δ：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz） 5.81（1H，br−Ｓ） 6.35（1H，ｄ，Ｊ＝10.5Hz） 6.66（1H，ｄ，Ｊ＝10.5Hz） IR（KBr）3450，2250，1640cm^-1 実施例４：17α―クロロメチル―13β―エチル―
17β―ヒドロキシ―ゴナ―４，９，11―トリエ
ン―３―オン 実施例３の工程Ａ，Ｂと同様の操作で得られた
481mg（1.41mmol）の13β―エチル―３―エチレ
ンジオキシ―ゴナ―４，９，11―トリエン―17β
―スピロ―1′，2′―オキシランを18mlのジメチル
ホルムアミドに溶解し、0.5mlの濃塩酸と3.8mlの
ジメチルホルムアミドからなる混合溶媒を、５分
間かけて室温にて滴下する。窒素気流下、室温に
て20分間攪拌した後、氷浴中で冷却し、10mlの炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、反応を中止
する。反応液を100mlの酢酸エチルで希釈し、水、
飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層を50mlの酢
酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した後、675mgの
粗生成物を黄褐色の固形物として得た。得られた
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイーで処理
し、423mg（収率90.0％）の17α―クロロメチル―
13β―エチル―17β―ヒドロキシ―ゴナ―４，９，
11―トリエン―３―オンを黄白色のアモルフアス
状の固体として得た。 NMR （CDCl₃，60MHz） δ：1.02（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 3.49（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz） 3.78（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz） 5.75（1H，br−ｓ） 6.30（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz） 6.57（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz） IR（KBr）3450，1640cm^-1 試験例 実施例にて得られた結晶0.1，１，10mg／Kgを
10％エタノール含有綿実油に懸濁溶解し、雌ラツ
トに14日間経口投与し、卵巣重量を測定し綿実油
のみを与えたコントロール群と比較することによ
り抗ゴナドトロピン作用の有無の測定を行なつ
た。

【表】 ＋：効果あり
：著効

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）： 〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、Ｘはシア
   ノ基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導体。 ２ 下記一般式（）： 〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、Ｘはシア
   ノ基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導体
   を製造する方法において、下記一般式（）： 〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基を表わす。〕
   の化合物にエチレングリコール、トリメチレング
   リコールまたは２，２―ジメチルトリメチレング
   リコールを酸性条件下に反応させて下記一般式
   （）： 〔式中、Ｒは一般式（）で定義したとおりで
   あり、Ｙはエチレン基、トリメチレン基、２，２
   ―ジメチルトリメチレン基を表わす。〕 の中間生成物を生成させ、次いで生成した一般式
   （）の化合物にジメチルスルホニウムメチリド
   またはジメチルオキソスルホニウムメチリドを反
   応させて下記一般式（）： 〔式中、ＲおよびＹは一般式（）および
   （）で定義したとおりである。〕 の中間生成物を生成させ、この一般式（）の化
   合物にCN^-を放出する青酸化合物を反応させて
   下記一般式（）： 〔式中、Ｒ，ＸおよびＹは一般式（）および
   （）で定義したとおりである。〕 の中間生成物を生成させ、さらに酸で処理して３
   ―アセタール保護基を脱離することにより一般式
   （）のゴナトリエン誘導体を製造するか、ある
   いは、中間生成物（）に青酸を作用させて直接
   一般式（）のゴナトリエン誘導体を製造するこ
   とを特徴とする一般式（）のゴナトリエン誘導
   体の製造法。 ３ 下記一般式（）： 〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、Ｘはシア
   ノ基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導体
   を製造する方法において、下記一般式（）： 式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義したと
   おりである。〕 に下記一般式（）： 〔式中、R₁およびR₂はC₁〜C₄のアルキル基を
   表わし、R₁とR₂が一緒になつて―（CH₂）_o―
   （ｎは２〜４の整数）を表わしてもよい。〕 で示されるアミン類を反応させ、下記一般式
   （） 〔式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義した
   とおりであり、R₁およびR₂は一般式（）で定
   義したとおりである。〕 の中間生成物を生成させ、次いで酸で処理して下
   記一般式（）： 〔式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義した
   とおりである。〕 の中間生成物を生成させ、これにジクロロジシア
   ノベンゾキノン（DDQ）を反応させて一般式
   （）のゴナトリエンを製造することを特徴とす
   るゴナトリエン誘導体の製造法。