JPS63280097A - 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１１−アリールニストラン及び１１−
アリールプレグナン誘導体、該化合物の製造方法、及び
該誘導体を活性成分として含有する製剤に係る。

特に抗プロゲスチンはプロゲステロンレセプターに親和
性を示す物質であり、かかる物質は、プロゲステロンの
作用を発揮させないか又はかなりの程度抑制する。抗プ
ロゲスチンは欧州特許出願第００５７１１５号に開示さ
れている。

しかしながら、かかる抗プロゲスチンが所望の抗プロゲ
スチン活性以外に抗グルココルチコイド活性を示すこと
が判明した。抗プロゲスチンを抗プロゲスチン薬として
使用するときは該物質の抗グルココルチコイド活性は好
ましくない。

強力な抗プロゲスチン活性を発揮ししかも抗グルココル
チコイド活性が微弱か又は全くもたない新規な化合物群
が知見された。

本発明は、式、 Ｓ 〔式中、 Ｒ１は置換基として （ここに、Ｘ及びＹが夫々側々に■を示すかもしくは１
〜４個の炭素原子をもつ炭化水素基を示すが又は−緒に
なって２〜６個の炭素原子をもつ炭化水素基を示す） を有するアリール基であり、 Ｒ２は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を示し、Ｒ
３はＩＩ、ＯＨ１又は１〜８個の炭素原子を含み少なく
ともヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アジドもしくは
ニトリル基をもつ飽和又は不飽和の炭化水素基、又はア
シルオキシ又はアルコキシ基を示し、 Ｒ１はヒドロキシル、アシルオキシ又はアルコキシ基、
又は任意にヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ基
もしくはハロゲンをもつアシル基を示し、 あるいはＲ１とＲ１とが一緒になって環を形成し、Ｒ３
は１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基を示す〕で示さ
れることを特徴とするステロイドに係る。

Ｒ，のアリール基は、例えばベンゼン、ビフェニル、ナ
フタリン、アントラセン又はフェナントレンから誘導さ
れ得る。フェニルが最も好ましい。

フェニル基の場合、置換基はメタ位又はバラ位に存在す
るのが好ましい。

アリール基上の置換基は式 ％式％ Ｘ及びＹの１〜４個の炭素原子をもつ炭化水素基は特に
、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、２−
プロペニル、アレニル、１−プロピニル、ブチル及びそ
れらの分枝鎖類似体である。ＸとＹとが一緒になって２
〜６個の炭素原子をもつ炭化水素基を形成するとき、こ
の炭化水素基は飽和又は不飽和でよい、好ましくは、こ
の炭化水素基は４個又は５個の炭素原子を含む、好まし
くは、Ｘ及びＹは１〜３個の炭素原子を含む飽和アルキ
ル基であり、より好ましくはメチルである。Ｒ２は好ま
しくはエチル又はメチルであり、より好ましくはメチル
である。１〜８個の炭素原子を含む炭化水素基Ｒ１は、
特に３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３−ヒドロキシ
−１−プロペニル、クロロエチニル、ブロモエチニル及
び３−ヒドロキシプロピルである。Ｒ１及びＲ４のアシ
ルオキシ基は好ましくは１〜１８個の炭素原子を含む有
機カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリ
メチル酢酸、フェニル酢酸、シクロペンチルプロピオン
酸、フェニルプロピオン酸、バレリン酸、カプロン酸、
ペラルゴン酸、ラウリル酸、バルミチン酸、安息香酸又
は琥珀酸から誘導される。

Ｒ１及びＲ４のアルコキシ基は好ましくは、１〜１２個
の炭素原子を含むエーテル、例えばメチルエーテル、エ
チルエーテル、シクロペンチルエーテル、ベンジルエー
テル及びテトラヒドロピラニルエーテルから誘導される
。

ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ基又はハロゲ
ンにより置換されるか又は未置換のアシル基Ｒ４は好ま
しくは、１〜１８個の炭素原子を含む有機カルボン酸、
例えば前記のカルボン酸から誘導される。適当な置換ア
シル基の例は、ヒドロキシアセチル、フルオロアセチル
、クロロアセチル及びプロピオニルオキシアセチルであ
る。

Ｒ２とＲ１とが一緒になって環を形成するとき、環に５
個の原子を含む複素環が好ましく、特に、環の一部を形
成する酸素原子を介してステロイド骨格の１７β位に結
合している環が好ましい０式〔式中、本の付いた炭素原
子はステロイド骨格の１７位の炭素原子である〕 で示される複素環が最も好ましい。

Ｒ１とＲ４とが一緒になって環を形成しない場合、好ま
しいＲ１は、少なくともヒドロキシル又はオキソ基で置
換された１〜４個の炭素原子を含む飽和又は不飽和アル
キル基あり、好ましいＲ４はヒドロキシル基である。

更に好ましくは、Ｒ，が１〜４個の炭素原子を含み且つ
１つ又は２つのヒドロキシル基を含む不飽和アルキル基
である。

ステロイド骨格の６Ｃ位又はθβ位に結合され得るＲ２
は、１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソブチル、エチニル、エチニ
ル、プロペニル及びブテニルである。好ましくは、Ｒ１
は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である。Ｊｌも
好ましいＲ９はメチルである。

本発明はまた、本発明の化合物の１種類以上を活性成分
として含む製剤に係る。新規な化合物は、薬剤補助物質
と組み合わせて錠剤、火剤、糖衣錠剤及びその他の常用
の剤形で経口投与、腟内投与又は非経口投与され得る。

公知の製剤手順を使用し任意の剤形に調製し得る。

本発明化合物の投与量は、広い範囲内で調節でき、１〜
１０日の継続療法では例えば５０〜１０００ｚり、好ま
しくは１００〜８００ＪＩｇを投与する。−日療法を使
用するときは投与量を例えば２００〜１００ＯＩＩＩＦ
の範囲内で調節する。またより長期間例えば５日療法で
は毎日投与量を例えば１０〜２００ｔｙに減らす。

本発明化合物は、１１β−しドロキシエストラ−５−エ
ン−３，１７−シオンー３．１７−ジゲタール又は対応
する１８−（１〜３Ｃ）−アルキル化合物を出発物質と
して調製され得る。ケタール基は式 〔式中、Ｒ６及びＲ７は、１〜４個の炭素原子を含むア
ルキル基を示すか又はＲ６とＲγとが一緒になって２〜
５個の炭素原子を含むアルキレン基を形成し、本はステ
ロイド骨格の３位及び１７位の炭素原子を示す〕で示さ
れる。この化合物を例えばＣＨ２Ｃｌ２中の１−クロロ
過安息香酸を用いてエポキシ化し、対応する５α、６α
−エポキシ化合物を得る。この化合物をＲｓＭｇＣｆｚ
のごときグリニヤール試薬と反応させ、対応する５α、
１１β−ジヒドロキシ−６β−Ｒ１化合物を得る０例え
ばオキシ塩化リンを用いた複脱水と（ム５１０１．ム″
″″を生じる）、脱ケタル化と（３，１７−ジケトを生
じる）と選択的ケタール化とによって、６β−Ｒ７−ム
５００１．ム１０口〜エストラジェン−３，１７−シオ
ンー３−ケタール又は対応する１８−（１−３Ｃ）アル
キル化合物を得る。３−ケタール基は上記と同じ式であ
る０選択的ケタール化は酸触媒の存在下にアルコールＲ
，ＯＨ中で行なわれる。この場合、Ｒ７はＲ６と同じで
ある６反応をジオールの存在下に行なうときは、Ｒ６と
Ｒ１とが一緒になってアルキレン基を形成するケタール
が得られる。前記５α、１１β−ジヒドロキシ−６β−
Ｒ６化合物を順次フケタール化／脱水しく対応する１１
β−ヒドロキシ−６α−Ｒ７−４−エン−３，１７−ジ
オンを生じる）、脱水して（対応する６α−Ｒ，−ム４
．ム９（目）−ジエン−３，１フーシオンを生じる）、
選択的ニケタール化すルト６　Ｃ１−Ｒ５−４５′”　
’　、　Ａ　”　”　’−エストラジェンー３，１７−
シオンー３−ケタール又は対応する１８−（１〜３Ｃ）
アルキル化合物が得られる。

前記化合物及び前記対応する６β−Ｒ６化合物を出発物
質とすると、ステロイド骨格の１１位及び１７位の基を
導入し得る。

従って、１７−ケト基を例えばＮａＢＨ＜によって１７
β−ＯＨ，１７α−１１に還元し、ム５ｆＩＯ＋二重結
合を例えばＣＨ，Ｃ１２中の謡−クロロ過安息香酸及び
ＮａＨＣＯ，でエポキシ化した後に、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中のＣｕＣ１の存在下し含有化合物である
Ｒ２−金属−Ｘ（Ｘはハロゲン原子である〕例えばＲ，
ＭｇＢｒ又はＲ１Ｌｉ化合物と反応させることによって
Ｒｏを導入し、５Ｃ位のＯＨ基の形成と二重結合の９（
１１）から９（１０）への転移とを同時に行なうことが
できる。脱水又は加水分解（例えば７５℃の８０％酢酸
又はアセトン中の２Ｎ　ＨＣｌ中で行なう）後に、Ｒ，
＝Ｈ及びＲ，＝　ＯＨの本発明の化合物が得られる。

本発明の化合物の別の製造方法では、選択的にケタール
化した化合物をＲ３−金属化合物と反応させる（１７α
−Ｒ，，１７β−０■を生じる）。次にエポキシ化し、
好ましくはテトラヒドロフラン中のＣｕＣ１の存在下Ｒ
３含有化合物であるＲビ金属−Ｘ〔式中のＸはハロゲン
原子〕例えばＲ、ＭｇＢｒ又はＲ＋Ｌｉ化合物と反応さ
せる。最後に、化合物を脱水し加水分解する（３−ケト
、ム４を得る）。上記段階は既に記載の対応する段階と
同様に行なう、Ｒ１とＲ１との導入を逆の順序で行なっ
てもよい、この場合には、選択的にケタール化された化
合物をエポキシ化し、ＣｕＣ１の存在下にＲ＋　ＭｇＢ
ｒと反応させ、ＲＪｙＢｒ又はＲ５Ｌｉと反応させ、脱
水し加水分解する。

置換基を最初に１７位に導入し次に１１位に導入する変
形方法は、次にように行なってもよい、まず、保護され
た酸素原子を含む基を、前記の６α−又は６β−Ｒ６化
合物の選択的ケタール化後に前記条件下で１７α位に導
入する。これにより、１７αに前記基をもち１７β−Ｏ
Ｈをもつ対応化合物が得られる。次に、基Ｒ，を前記と
同様にして導入する０次に所望に応じて、１７α位に導
入された基中に任意に存在する不飽和結合を還元する０
次に脱水と加水分解とを行ない同時に１７α置換基の保
護基の分離によって１７β−ＯＨ，１７α−Ｒ３をもつ
本発明の化合物を形成する。この変形方法で／１７α位
に導入される基は好ましくはアルキル、アルケニル又は
アルキニルエーテルである。末端テトラヒドロピラニル
基をもつ基が最も好ましい、１７α位に導入された基の
一部を分離する段階でエーテル基、好ましくはテトラヒ
ドロピラニル基が分離され、末端ヒドロキシ基をもつア
ルキル、アルケニル又はアルキニル基を形成する。この
基は任意に１フβ−ＯＨ基と環化してもよい。

本発明化合物の別の製造方法では、選択的ケタール化後
に１７−ＯＨ基をエーテル化又はエステル化する。Ｒ３
又はＲ４がＯＨを示す本発明の化合物が得られな後に、
所望に応じてこのヒドロキシル基を公知の方法でエステ
ル化又はエーテル化して本発明の別の化合物を得る。

本発明の化合物は、式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２及びＲ１は前記と同義
であり、Ｒ１及び／又はＲ４が酸素含有基を示すときＲ
，及び／又はＲ４は加水分解可能な基によって保護され
た酸素原子をもつ酸素含有基でもよく、Ｒ５及びＲ６は
１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を示すか又はＲ６
とＲ７とが一緒になって２〜５個の炭素原子を含むアル
キレン基を形成する〕 で示される化合物を脱水し加水分解することによって得
られる。好ましくは、脱水と加水分解とを１段階で行な
う、この段階で使用される温度は一般に１０〜９０℃で
ある１反応時間は通常は１５分〜４時間である。脱水／
加水分解段階は、酢酸又はアセトン中のＨＣｌのごとき
公知の試薬を使用し公知の方法で行なわれる。

以下の実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。

え１匠Ｌ （ａ）１．４１のメチレンジクロリド中の７０．の１１
β−ヒドロキシエストラ−５−エン−３，１７−シオン
ー３，１７−ジニチレンアセタールの溶液に０．５１の
メチレンジクロリド中の４４．の輪−クロロ過安息香酸
溶液（濃度８０％）の溶液を一２０℃で滴下した。得ら
れた溶液を−１５℃で２時間攪拌し、次に１１のＩＮ水
酸化ナトリウムに注いだ、有機層を分離し、５００ｚ１
の５％亜硫酸ナトリウムと５００ｔ１のＩＮの水酸化ナ
トリウムと５００ｚｆ’の水とを用いて洗浄した。得ら
れた溶液を乾燥炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、約１０
０１まで蒸発させた。残渣を２００′１１のジイソプロ
ピルエーテルと共に暫時攪拌し、得られた沈殿物をＰ別
した。５７ｇの５α、６α−エポキシ−１１β−ヒドロ
キシニストラン−３，１７−シオンー３，１７−ジニチ
レンアセタールが得られた。

（ｂ）４００ｘｉの乾燥トルエン中の上記生成物の溶液
にテトラヒドロフラン中の３５０ｍ１の１．４Ｍの塩化
メチルマグネシウムの溶液を滴下した。得られた混合物
を還流冷却を伴って１時間沸騰させ、次に冷却後２００
Ｍ１の飽和塩化アンモニウム溶液と８００ｘｉの水゛と
の水冷混合物に注いだ１次にエーテル抽出した（３ｘ５
００ａ＋１＞　、抽出物を水洗し、乾燥硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル
から再晶出させると、４１．３ｇの純粋な５α。

１１β−ジヒドロキシ−６β−メチルニストラン−３，
１７−シオンー３．１７−シーニチレンアセタールが得
られた。

（ｃ）１５．０ｇの上記生成物を７５１１の乾燥ジメチ
ルホルムアミドと、７５ｍ１の乾燥ピリジンとに溶解し
た。

０℃に冷却後、この溶液に１５１１のオキシ塩化リンを
５℃以下で添加し、続いて真空下に蒸発させた。

得られた新しい生成物（１５，０ｇ）をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製すると、無色油状の８．０ｇの６
β−メチルエストラ−５（１０）　、９（１１）−ジエ
ン−３，１７−シオンー３．１７−ジニチレンアセター
ルが得られた。

［α］”＝　＋　１０９°。

（ｃｌ）１５．０ｇの上記生成物を１５０ｘ１の７０％
酢酸に溶解し５０℃で１時間加熱した０反応混合物を炭
酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸
発乾固した。無色油状の１２．０．の６β−メチルエス
トラ−５（１０）　、９（１１）−ジエン−３，１７−
ジオンが得られた。［α］”＝＋２９１＠。

（ｅ）１２．０ｇの上記生成物を１７０ｚ１のメタノー
ルに溶解した。　５．７．のマロン酸を添加後、室温で
６時間攪拌した。溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和
し、エーテルで抽出した。エーテル層を中性になるまで
洗浄し、乾燥し、蒸発させた。　１２．５ｇの粗生成物
が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精
製すると、無色油状の９．０ｇの６β−メチルエストラ
−５（１０）　、９（１１）−ジエン−３，１７−ジオ
ン３．３−ジメチルアセタールが得られた。［α］２ｏ
＝＋２５４°。

（ｆ）１１０ｇ＋１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中
で３．０ｇのマグネシウムと１０．２ｚ１のエチルプロ
ミドとから調製されたエチルマグネシウムプロミドの溶
液に１２０ｚ１のＴＨＦ中の２１．０．、のプロパルギ
ルアルコールテトラヒドロピラニルエーテルの溶液を１
５分間で滴下した。３０分間撹拌後、９０１１のＴＨＦ
中の１０．の６β−メチルエストラ−５（１０）　、９
（１１）−ジエン−３，１７−シオン３．３−ジメチル
アセタールの溶液を滴下した。３時間撹拌後、反応混合
物を５００ｚ１ノ１０％Ｍｌ（、Ｃｅ溶液に注ぎ、エー
テルで抽出した（３　Ｘ　３００ｉ＋１）。エーテル抽
出物を水洗し、乾燥ＮＩＬＺＳＯ４で乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
９．６ｇの１７β−ヒドロキシ−６β−メチル−１７α
−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニル
）エストラ−５（１０）　、９（１１）−ジエン−３−
オン３．３−ジメチルアセタールが得られた。

（ｇ）段階（ｆ）で得られた生成物９，３ｇを２００ｚ
１のメチレンクロリドに溶解した。　５．０９の炭酸水
素ナトリウムの添加後、−３０℃まで冷却し、５．４ｇ
の１−クロロ過安息香酸を添加しくｓｃｏｏｐ−ｗｉｓ
ｅ）、更に一１Ｏ〜０℃で３時間攪拌した０次に水酸化
ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層をサルファイド溶液で１回洗浄し、中性に
なるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発させた。１０．
１２の非晶質の生成物が得られた。これはエボキシドの
混合物から構成されていた。これを更に粗生成物の状悪
で処理した。

（ｈ）５．２３．のマグネシウムと１８０ｖ４のテトラ
ヒドロフランと４０ｇのｐ−ブロモジメチルアニリンと
から調製されたテトラヒドロフラン中のｐ−ジメチルア
ミノフェニルマグネシウムプロミドの溶液に１．２３２
の塩化第一銅（１）を−１０℃で添加した。１７２時間
撹拌後、１２０ｔｊ！のテトラヒドロフラン中の１０．
１ｇの段階（ｇ）の生成物を一１０℃で添加した。室温
で２．５時間撹拌後、溶液を塩化アンモニウム溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を中性になるまで洗
浄し、乾燥し、真空下に蒸発させ、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで処理した。

１０．１．の粗生成物が得られた。これを１５０ｉ＋ｆ
の７０％酢酸と共に５０℃で２．５時間加熱した。炭酸
水素ナトリウムで中和後、エーテルで抽出した。有機層
を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発させた
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、
黄色非晶質の物質として５．２９．の純粋１１β−［４
−（ジメチルアミノ）フェニルコー１７β−ヒドロキシ
−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β
−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンを得た。

［α］２°＝　＋　１７０”　（ｃ−１、ＣＨＣｌ、＞
。

実］１烈３４ ３．５ｇの１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル
］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−
１−プロピニル）−６β−メチルエストラ−４，９−ジ
エン−３−オンを２５０ｚ１の無水エタノールに溶解し
、２．８ｇのＬｉｎｄｌａｒ触媒の存在下に１当量の水
素が吸収されるまで（１，５時間）水素添加した。触媒
をＰ別し、Ｐ液を真空下に蒸発させた。シリカゲルクロ
マトグラフィーで処理すると、２．４．の１１β−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ
−１７α−（３−ヒドロキシ−１−（Ｚ）−プロペニル
）−６β−メチルエストラ＝４．９−ジエン−３−オン
が得られた。［αコ２°＝　＋　１８５”（ｃ＝１、Ｃ
ＨＣｌ、）。

衷ＪＬＬと ２００ｚ１のトルエン／エタノールの１＝１混合物中の
２Ｉの１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−６β−メチルエストラ−４，９−ジエン
−３−オンの溶液を２００ｚｙの５％Ｐｄ−Ｂａ５Ｏ，
の存在下に２当量の水素が吸収されるまで水素添加した
。触媒をＰ別し、炉液を蒸発させた。シリカゲルクロマ
トグラフィーで処理すると、１．２ｇの非晶質の１１β
−［４−（ジメチルアミノ）フェニルコ−１７β−しド
ロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−１０ビル）−
６β−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンが得
られた。　［α］２０＝　＋　１９６°（ｃ＝１、ＣＨ
Ｃｆｆｉ、）。

夾ｉ＋工 ２００ｚＮメチレンジクロリド中の１５．のピリジニウ
ムクロロクロメートの攪拌懸濁液に２００ｚ１のメチレ
ンジクロリド中のｌｈの１１β−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシー１フα−（３−
ヒドロキシ−１−プロピル）−６β−メチルエストラ−
４，９−ジエン−３−オンの溶液を添加した。得られた
混合物を２０℃で３０分間攪拌し、４００ｚ１のエーテ
ルで希釈し、ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）で−過した。Ｐ液
を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで処理した。こ
のようにして、４．５ｇの１１β−［４−（ジメチルア
ミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−６β−メチル
−３−オキソ−１９−ツルー１７α−ルグナー４．９−
ジエンー２１−カルボキシアルデヒドが得られた。これ
は主として環状セミアセタールの形態であった。この生
成物を４００ｘ１のトルエンに溶解し、４５．の炭酸銀
／セライト（Ｆｅ−ｔｉｚｏｎ試薬）を添加し、還流冷
却を伴って５時間沸騰させた０次に２２．５．の炭酸銀
／セライトを再度添加し、更に２時間沸騰させた０反応
混合物を冷却し、沢過し、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製すると、黄色非晶質物質と
して３．０ｇの１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェ
ニル］−１フβ−ヒドロキシ−６β−メチル−３−オキ
ソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−
２１−カルボン酸γ−ラクトンが得られた。［（２］”
＝　＋　１４４°（ｃ＝　１、ＣＨＣｌ＊）。

実」ｌ殊ｊ− １５１１のピリジン中の１．２ｇの１１β−［４−（ジ
メチルアミン）フェニルコー１７β−ヒドロキシ−１７
α−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−６β−メチル
ーム４，９−エストラジェン−３−オンの溶液に０．６
９の１）−トルエンスルホニルクロリドを添加した。６
時間撹拌後、１００ｍ１の水を添加し、得られた混合物
をエーテルで抽出した。抽出物を５回水洗し、乾燥Ｎ１
１２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエン／酢
酸エチル（１！１混合物）を用いシリカゲルクロマトグ
ラフィーで処理した。０．７ｇの純粋な１１β−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−６β−メチル−４’　
、５’−ジヒドロスピロ−［エストラ−４，９−ジエン
−１７，２’　（３’　Ｈ）−フランコー３−オンが得
られた。［α］２０＝　＋　１９７°（Ｃ＝１、ＣＨＣ
ｊ！ｚ＞。

し 夾１ｊ←［ （ａ）５５０ｚ１のアセトン中の３９ｇの５α、１１β
−ジヒドロキシ−６β−メチルニストラン−３，１７−
シオンー３．１７−ジメチルアセタールの溶液に、１５
０ｚｆの４Ｎ塩酸を添加した。得られた混合物を還流冷
却下に４時間沸騰させ、冷却し、少量になるまで蒸発さ
せ、水（２００ｚ１）で希釈した。次に酢酸エチルで抽
出しく３Ｘ　２００ｍ１）、抽出物を水洗し、乾燥硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジイソプロピ
ルエーテルから再晶出させた。得られた結晶を次にアセ
トニトリルから再晶出させると、１４．２ｇの純粋１１
β−ヒドロキシ・６α−メチルエストラ−４−エン−３
，１７−ジオンが得られた。

（ｂ）１５０ｚ１の乾燥ピリジン中の８．８５．の１１
β−ヒドロキシ−６α−メチルエストラ−４−エン−３
，１７−ジオンの溶液に１０１Ｌ１の塩化チオニルを、
−３５℃でよく攪拌しながら３０分かけて滴下した。−
１５℃で４５分間撹拌後、反応混合物を１！の氷水に注
いだ。メチレンジクロリドで抽出し、得られた有機層を
中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空下に蒸発乾固した。９ｇの６α−メチルエスト
ラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンが得ら
れた。

（ｃ）粗生成物の形態で得られた９ｇの６α−メチルエ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンを
２７５ｉ＋１のメタノールに溶解し、０℃に冷却した。

０〜５℃に冷却したこの溶液に１．１ｘｌの塩化アセチ
ルを攪拌しながら添加した。０〜５℃で３０分間撹拌後
、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加して反応混合物を
中和し、２００ｚｆの水に注いだ、メチレンジクロリド
で抽出して得られた有機層を中性になるまで水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発乾固した
。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２．５
．の純粋な６α−メチルエストラ−５（１０）　、９（
１１）−ジエン−３，１７−ジオン３−ジメチルアセタ
ールが得られた。

（ｄ）実施例１の（ｆ）〜（ｈ）と同様の方法で実施例
６の（ｃ）で得られた化合物を１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３
−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６α−メチルエスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンに変換した。［α］２°
＝＋２４°（ｃ＝１．ジオキサン）。

実施例２〜５と同様の方法で以下の化合物を製造した。

１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β
−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−（Ｚ）
−プロペニル）−６α−メチルエストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン、１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェ
ニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキ
シ−１−プロピル）−６α−メチルエストラ−４，９−
ジエン−３−オン、１１β−［４−（ジメチルアミノ）
フェニル］−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−３−
オキソ−１９−ツルー１７α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−２１−カルボキシアルデヒド、１１β−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−６α
−メチル−３−オキソ−１９−ツルー１７α−プレグナ
−４，９−ジエン−２１−カルボン酸γラクトン、及び
、 １１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］〜６α−
メチル−４゛５“−ジヒドロスピロ−［エストラ−４，
９−ジエン−１７゜２°（３″Ｈ）−フランコー３−オ
ン。

実Ｊ１阻１− （ａ）１５０ｚ１２の乾燥テトラしドロフランに４３．
６．のマグシウムチップを懸濁させた０次に窒素雰囲気
下に十分に攪拌しながら３５０′１．１の乾燥テトラヒ
ドロフラン中の１３４ｚ１のエチルプロミド溶液を滴下
した。混合物を還流温度で１５分間攪拌した。室温に冷
却し、５００ｘ１の乾燥トルエン中の４４．の５α、６
α−エポキシ−１１β−ヒドロキシ−ニストラン−３，
１７−シオンー３．１７−ジニチレンアセタールの懸濁
液を添加した。室温で２４時間及び還流温度で３０分間
順次撹拌後、反応混合物を室温に放冷し、７５０１１２
の塩化アンモニウム飽和溶液と３１の氷水との混合物に
慎重に注いだ、メチレンジクロリドで抽出して得られた
有機層を中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空下に蒸発した。ジエチルエーテルから
再晶出させると、２０ｇの純粋な５α、１１β−ジヒド
ロキシ−６β−エチル−ニストラン−３，１７−シオン
ー３，１７−ジニチレンアセタールが得られた。融点１
７１．２℃；［αコ”＝−２４°（０２１％、ジオキサ
ン）。

母液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し晶出させ
ると、更に１１．８．の上記純粋生成物が得られた。

（ｂ）窒素雰囲気下で十分に攪拌しなから１９０ｚＺの
乾燥ピリジンと１９０ｚ１の乾燥ジメチルホルムアミド
とに入れた２０．３．の上記生成物の溶液に４０Ｒ１の
オキシ塩化リンを０℃で３５分間で添加した０次に５０
℃に加熱した。５０℃で６時間撹拌後、反応混合物を０
℃に冷却し、５Ｈの水酸化カリウム溶液４００ｚｌで慎
重に中和した。混合物を１．５１の水に注いだ。酢酸エ
チルで抽出して得られた有機層を中性になるまで水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発した
。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると１０．９
．の６β−エチルエストラ−５（１Ｇ）、９（１１）−
ジエン−３，１７−シオンー３．１７−ジニチレンアセ
タールが得られた。［α］２°＝＋８６°（０２１％、
ジオキサン）。

（ｃ）２３０ｚ１の７０％酢酸中の２０．６ｇの上記生
成物の溶液を５０℃で１時間攪拌した。室温に放冷後、
反応混合物を十分に攪拌しながら水１５００ｚｉ’中の
３５０ｇの炭酸水素ナトリウム溶液に慎重に注いだ、沈
殿物をＰ別し、中性になるまで水洗し、次にメチレンジ
クロリドに入れた。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、枦遇し、真空下に蒸発乾固した。

ｔｅ、ｔ、、の６β−エチルエストラ−５（１０）　、
９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンが得られた。

（ｄ）１６．１１？の６β−エチルエストラ−５（１０
）　、９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンを実施例
６（ｃ）と同様に処理し、アセタール化後に１３．３．
の６β−エチルエストラ−５（１０）　、９（１１）−
ジエン−３，１７−シオンー３−ジメチルアセタールが
得られた。［α］２０＝　＋　２０９°（０２１％。

ジオキサン）。

（ｅ）実施例１の（ｆ）〜（ｈ）及び実施例２〜５と同
様の方法で、上記化合物を実施例１（ｈ）、２．３．４
及び５に記載の対応する６β−エチル目的生成物に変換
した。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は置換基として ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｘ及びＹは夫々別々にＨを示すかもしくは１
   〜４個の炭素原子をもつ炭化水素基を示すか又は一緒に
   なって２〜６個の炭素原子をもつ炭化水素基を示す） を有するアリール基であり、 Ｒ＿２は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を示し、
   Ｒ＿３はＨ、ＯＨ、又は１〜８個の炭素原子を含み少な
   くともヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アジドもしく
   はニトリル基をもつ飽和又は不飽和の炭化水素基、又は
   アシルオキシ又はアルコキシ基を示し、 Ｒ＿４は、ヒドロキシル、アシルオキシ又はアルコキシ
   基、又は任意にヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキ
   シ基もしくはハロゲンをもつアシル基を示し、 あるいはＲ＿３とＲ＿４とが一緒になって環を形成し、
   Ｒ＿５は１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基を示す〕
   で示されることを特徴とする１１−アリールエストラン
   及び１１−アリールプレグナン誘導体。
2. （２）Ｒ＿１が式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ及びＹの各々が別々に１〜４個の炭素原子を
   含むアルキル基を示す〕 の構造をもつアミノフェニル基であることを特徴とする
   請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２がメチルであることを特徴とする請求項１
   又は２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３が、１〜４個の炭素原子を含み且つ１つ又
   は２つのヒドロキシル基を含む不飽和アルキル基である
   ことを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の化
   合物。
5. （５）Ｒ＿３とＲ＿４とが一緒になって環を形成するこ
   とを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の化合
   物。
6. （６）Ｒ＿４がヒドロキシル基であることを特徴とする
   請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿５が１〜４個の炭素原子を含むアルキル基で
   あることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載
   の化合物。
8. （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   請求項１と同義であり、Ｒ＿３及び／又はＲ＿４が酸素
   含有基を示すときＲ＿３及び／又はＲ＿４は加水分解可
   能な基によって保護された酸素原子をもつ酸素含有基で
   よく、 Ｒ＿６及びＲ＿７は１〜４個の炭素原子を含むアルキル
   基を示すか、又はＲ＿６とＲ＿７とが一緒になって２〜
   ５個の炭素原子を含むアルキレン基を形成する〕 で示される化合物を脱水し加水分解して請求項１の化合
   物を得ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
   方法。
9. （９）請求項１の化合物を少なくとも１種類含むことを
   特徴とする薬剤組成物。