KR970005318B1 - 11-아릴에스트란 및 11-아릴프레그난 유도체 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규의 11-아릴에스트란 및 11-아릴프레그난 유도체, 이러한 화합물의 제조방법 및 활성성분으로서 이러한 유도체를 함유하는 약학제제에 관한 것이다.
항프로게스틴은 프로게스테론 수용체에 대한 친화력을 가지는 물질로서, 이러한 물질은 상당히 제한된 정도의 프로게스테론 작용을 행하거나, 또한 그러한 작용을 전혀 행하지 않는다. 항프로게스틴은 유럽특허 출원 제0,057,115호에 공지되어 있다.
그러나, 항프로게스틴은 소기의 항프로게스틴 활성은 물론 이 기제를 항프로게스틴제로 사용할 경우에는 바람직하지 않은 항글루코코티코이드 활성도 나타낸다는 사실이 밝혀졌다.
강력한 항프로게스틴 활성과 극히 미약한 항글루코코르티코이드 활성을 가지는 신규의 화합물군이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 구조식을 가지는 것을 특징으로하는 스테로이드에 관한 것이다.
식중, R1은 치환체 X 및 Y가 각각 H 또는 (1-4)C탄화수소라디칼이거나 함께 (2-6)C 탄화수소라디칼인
를 가진 아릴기이고, R2은 (1-4)C를 함유하는 알킬기이고, R3는 H, OH(1-8)C를 함유하고 적어도 히드록실, 옥소, 할로겐, 아지도 또는 니트릴기를 포함한 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 또는 아실옥시 또는 알콕시기이고, R4는 히드록실, 아실옥시 또는 알콕시기, 또는 히드록실, 알콕시, 아실옥시 또는 할로겐기로 임의치환된 아실기이고, 또는 R3과 R4가 함께 고리를 형성하고, R5는 (1-4)C를 함유하는 탄화수소라디칼이다.
R1중 아릴기는, 예를들면 벤젠, 비페닐, 나프탈렌, 안트라센 또는 페난트렌에서 유도될 수 있다. 이중 페닐이 가장 바람직하다. 페닐기의 경우에는 치환체가 메타 또는 파라위치에 위치하는 것이 바람직하다.
아릴기에 대한 치환체는 하기 구조식을 가지는 기이다:
X 및 Y에서 (1-4)C 탄화수소 라디칼로는 메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 프로필, 2-프로페닐, 알레닐, 1-프로피닐, 부틸 및 측쇄를 가진 이들의 유사체가 포함된다. X와 Y가 함께 (2-6)C-탄화수소 라디칼을 형성하는 경우에는 탄화수소 라디칼이 포화 또는 불포화일 수 있으나, 탄화수소 라디칼이 4 또는 5C를 함유하는 것이 바람직하다. X 및 Y는 (1-3)C를 함유하는 포화알킬리가 바람직하고, 그 중에서도 메틸기가 더욱 바람직하다.
R2는 에틸 또는 메틸기가 바람직하며, 메틸기가 더욱 바람직하다.
(1-8)C-탄화수소 라디칼 R3은 3-히드록시-1-프로피닐, 3-히드록시-1-프로페닐, 클로로에키닐, 브로모에키닐 및 3-히드록시 프로필일 수 있다. 아실옥시기 R3및 R4는 아세트산, 프로피온산, 부티프산, 트리메틸아세트산, 페닐아세트산, 시클로페닐프로피온산, 페닐프로피온산, 발레리안산, 카프론산, 펠라곤산, 라우린산, 팔미트산, 벤조산 또는 숙신산과 같이 (1-18)C를 함유하는 유기카르복실산에서 유도되는 것이 바람직하다.
알콕시기 R3및 R4는 메틸에테르, 에틸에테르, 시클로펜틸에테르, 벤질에테르 및 테트라히드로 피라닐에테르와 같이 (1-12)C를 함유하는 에테르에서 유도되는 것이 바람직하다.
히드록실, 알콕시, 아실옥시 또는 할로겐기로 임의 치환된 아실기 R4는 상기한 바와 같이 (1-18)C를 함유하는 유기카르복실산에서 유도되는 것이 바람직하다. 치환아실기는 예를들면, 히드록시아세틸, 플루오로아세틸, 클로로아세틸 및 프로피오닐 옥시아세틸이 적합하다.
R3및 R4가 함께 고리계를 표시하는 경우, 고리에 5개의 원자를 함유하는 헤테로시클릭고리계가 바람직하고, 고리가 고리의 일부를 형성하는 산소원자에 의해 스테로이드골격의 17β위치에 결합된 고리계가 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 것은 하기의 헤테로시클릭고리이다:
식중, *로 표시된 탄소원자는 스테로이드골격의 17위치의 탄소원자이다.
R3및 R4가 함께 고리계를 형성하지 않는 경우, R3가 적어도 히드록실 또는 옥소기로 치환된 (1-4)C를 함유하는 포화 또는 불포화 알킬기이고, R4가 히드록실기인 것이 가장 바람직하다.
또한, R3가 (1-4)C를 함유하고, 1 또는 2개의 히드록실기를 함유하는 불포화 알킬기인 경우도 바람직하다.
스테로이드골격의 6α 또는 6β위치에 결합할 수 있는 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 아테닐, 에티닐, 프로페닐 및 부테닐과 같이 (1-4)C를 함유하는 탄화수소기이다.
R5는 (1-4)C를 함유하는 알킬기가 바람직하다. R5는 메틸인 경우가 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 하나이상의 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학제제에 관한 것이다. 신규의 화합물을 약학적 보조기제와 혼합하여 정제, 환제, 당의정 및 기타 통상의 투여제형으로 경우, 정맥내 또는 비경구투여할 수 있다. 투여제형은 공지의 생약제조공정에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물의 투여량은 광범위하게, 예를들면 50 내지 1000mg내에서 변경가능하며, 치료중 최후 1 내지 10일동안 100 내지 800mg을 투여하는 것이 바람직하다. 1일 치료요법에 사용하는 경우, 투여량은 예를들면 200 내지 1000mg내에서 변경가능하다. 한편, 장기간, 예를 들면 5일간의 치료요법에 사용하는 경우에는 일일투여량이 보다 낮은 바, 예를들면 10 내지 200mg이다.
볼 발명에 의한 화합물은 11β-히드록시에스트르-5-엔-3,17-디온-3,17-디케탈 또는 당해 18-(1-3C)알킬 화합물을 출발물질로 하여 제조할 수 있다. 케탈기는 하기 구조식을 갖는다:
식중, R6및 R7은 (1-4)C를 함유하는 알킬기이거나 R6및 R7이 함께 (2-5)C를 함유하는 알킬렌기를 형성하고 *는 스테로이드골격의 3 및 17위치의 탄소원자를 나타낸다. 이 화합물은 CH2Cl2중에서 m-클로로퍼벤조산에 의해 에폭시화시키므로써 대응 5α, 6α-에폭시화합물로 된다. 이 화합물을 R5MgCl등의 그리나드시약과 반응시키면, 대응 5α,11β-디히드록시-6β-R5화합물이 얻어진다. 포스포러스 옥시클로라이드에 의해 2중 탈수(▲5(10), ▲9(11),를 얻음)시키고, 탈케탈화(3,17-디케토를 얻음)시킨후, 선택적으로 케탈화시켜서 6β-R5-▲5(10),▲9(11)-에스트라디엔-3,17-디온-3-케탈 또는 대응 18-(1-3C)알킬 화합물을 얻을 수 있다. 3-케탈기는 상기한 것과 동일한 구조식을 갖는다. 선택적 케탈화는 R6OH 알코올중에서 촉매인 산의 존재하에 행하며, 이 경우에는 R7은 R6과 동일하다.
이 반응을 디올의 존재하에서 행하는 경우에, R6과 R7이 함께 알킬렌기를 형성하는 케탈이 얻어진다.
전술한 5α,11β-디히드록시-6β-R5화합물을 연속적으로 탈케탈화/탈수화(대응 11β-다히드록시-6β-R5-4-엔-3,17-디온을 얻음)시키고, 탈수화(대응 6α-R5- ▲4, ▲9(11)-디엔-3,17-디온을 얻음)시킨후, 선택적으로 케탈화시키면, 6α-R5- ▲5(10), ▲9(11)-에스트라디엔-3,17-디온-3 케탈 또는 대응 18-(1-3C)알킬 화합물이 얻어진다.
상기 화합물과 전술한 대응 6α-R5화합물을 출발물질로 하면, 스테로이드골격의 11 및 17 위치에 기를 첨가할 수 있다.
즉, NaBH4에 의해 17-케토기를 17β-OH, 17α-H로 환원시키고, ▲5(10)2중결합을 예를들면 CH2Cl2및 NaHCO3중에서 m-클로로페벤조산으로 에폭시화시킨 후, 테트라히드로퓨란중의 CuCl 존재하에서 R1MgBr과 같은 R1-함유화합물 R1-금속-X(여기서, X는 할로겐원자임)와 반응시키거나 R1Li 화합물과 반응시켜서 5α위치에 OH기를 형성시킴과 동시에 2중결합을 9(11)에서 9(10)위치로 전이시키므로써 R1기를 첨가할 수 있다. 탈수 및 가수분해(예를들면, 75℃의 80% 아세트산중에서 또는 아세톤중의 2N HCl 중에서)하여 R3=H이고 R4=OH인 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 화합물의 다른 제조방법은 선택적 케탈화합물을 R3-금속화합물과 반응시켜서 에폭시화(17α-R3, 17β-OH를 얻음)한후, 테트라히드로퓨란중의 CuCl 존재하에서 R1MgBr과 같은 R1함유화하불 R1-금속-X(여기서 X는 할로겐원자)와 반응시키거나 R1Li화합물과 반응시킨다. 최종적으로, 이 화합물을 탈수 및 가수분해하여야 한다(3-▲4를 얻음). 이 단계는 전술한 해당단계와 유사하게 행한다. R1과 R3의 첨가는 역순으로 행할 수도 있는 바, 선택적으로 케탈화 화합물을 에폭시화하고, CuCl의 존재하에 R1MgBr과 반응시키고, R3MgBr 또는 R1Li와 반응시킨 후 탈수 및 가수분해할 수 있다.
17위치에 이어서 11위치에 기를 첨가하는 또 다른 방법은 다음과 같다. 먼저, 전술한 조건하에서 전술한 6α-또는 6β-R5화합물을 선택적으로 케탈화시킨 후 보호된 산소원자를 포함하는 기를 17α 위치에 첨가한다. 이렇게 함으로서 17α 및 17β-OH 위치에 상기 기를 가진 대응 화합물이 얻어진다. 이어서, 전술한 방법과 마찬가지로 기 R1을 첨가한다. 필요에 따라서, 17α 위치에 첨가된 기에 임의 존재하는 불포화결합을 환원시킨다. 이어서, 17α 치환체의 보호기를 동시적으로 분리제거하면서 탈수 및 가수분해를 행하여 17β-OH, 17α-R3를 가진 본 발명의 화합물을 형성시킨다. 이 방법에 따라 첨가하는 기로는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 에테르가 바람직하다. 말단 테트라히드로 피라닐기를 가진 기가 가장 바람직하다. 17α 위치에 첨가된 기의 일부를 분리제거하는 단계에서, 에테르기, 바람직하게는 테트라히드로피라닐기를 분리제거하여 말단히드록시기를 가진 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 형성시키는 것이 바람직하다. 경우에 따라서, 상기 기는 17β-OH기와 함께 고리화할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물의 또 다른 제조방법은 선택적인 케탈화후에 17-OH기를 에테르화하거나 에스테르화하는 것이다. R3또는 R4가 OH인 본 발명의 화합물을 제조한 후에, 필요에 따라서 히드록시기를 공지방법에 따라 에스테르화 또는 에테르화하여 본 발명에 의한 다른 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 구조식을 가지는 화합물을 탈수 및 가수분해하여 제조한다:
상기 식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 전술한 것과 동일한 것과 동일한 의미를 가지며, R3및 또는 R4가 산소-함유기를 표시하는 경우에, R3및 R4는 산소원자가 가수분해성기에 의해 보호된 산호함유기일 수 있고, R6및 R7은 (1-4)C를 함유하는 알킬기이거나, R6및 R7이 함께 (2-5)C를 함유하는 알킬렌기를 형성한다. 탈수 및 가수분해는 일단계로 행하는 것이 바람직하다. 이 단계를 행하는 온도는 일반적으로 10 내지 90℃이며, 반응시간은 일반적으로 15분 내지 4시간이다. 탈수/가수분해단계는 공지방법에 따라, 아세톤중에서 공지의 시약, 예를들면 아세트산 또는 HCl을 사용하여 행한다.
다음은 실시예에 의거하여 본 발명을 일층 상세히 설명한다.
실시예 1
a. 메틸렌클로라이드 0.5ℓ중의 m-클로로퍼벤조산 44g(함량:80%)용액을 -20℃에서 메틸렌클로라이드 1.4ℓ중의 11β-히드록시에스트르-5-엔-3,17-디온-3,17-디에틸렌아세탈 70g용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 -15℃에서 2시간동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨 1ℓ에 혼합하였다. 유기층을 분리제거한 후, 5% 아황산나트륨 500㎖, 1N 수산화나트륨 500㎖ 및 물 500㎖로 세정하였다. 얻어진 용액을 무수탄산칼륨으로 건조시키고 여과하여 약 100㎖로 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 200㎖와 함께 잠시동안 교반한 후, 얻어진 침전물을 여과하였다. 5α,6α-에폭시-11β-히드록시에스트르-3,17-디온-3,17-디에틸렌아세탈 57g을 얻었다.
b. 무수톨루엔 400㎖중의 상기 수득물용액에 테트라히드로푸란중의 메틸마그네슘 클로라이드 1.4M 용액 350㎖를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 환류냉각하에 1시간동안 끓인 후, 냉각시켜 암모늄클로라이드 포화용액 200㎖와 물 800㎖의 빙냉혼합물을 혼합하였다. 이어서, 에테르로 추출하였다(3×500㎖). 추출물을 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 재결정화시켜서 5α,11β-히드록시에스트르-3,17-디온-3,17-디에틸렌아세탈 41.3g을 얻었다.
c. 상기 수득물 15.0g을 무수 디메틸포름아미드 75㎖와 무수피리딘 75㎖에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨후, 이 용액에 5℃이하의 온도에서 포스포러스 옥시클로라이드 15㎖를 첨가하여 진공증발시켰다. 얻어진 생성물(15.0g)을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색오일상의 6β-메틸에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3,17 디에틸렌아세탈 8.0g을 얻었다.
[α]D 20=+109°
d. 얻어진 생성물 15.0g을 70%아세트산에 용해하여 50℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 탄산수소나트륨용액에 혼합하여 에테르로 추출하였다. 중성이 될 때가지 에테르층을 세정한 후, 건조시키고 진공증발시켰다. 무색오일상의 6β-메틸에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 12.0g을 얻었다. [α]D 20=+291°
e. 얻어진 생성물 12.0g을 메탄올 17㎖에 용해시켰다. 말론산 5.7g을 첨가한 후에, 실온에서 6시간동안 교반을 수행하였다. 용액을 탄산수소나트륨용액으로 중화시킨후, 에테르로 추출하였다. 중성이 될 때까지 에테르층을 세정하여 건조시킨 후 증발시켰다. 얻어진 미정제생성물 12.5g을 실리키겔을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색오일상의 6β-메틸에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3,3-디에틸렌아세탈 9.0g을 얻었다. [α]D 20=+254°
f. 무수 THF 120㎖중의 프로파길 알콜 테트라히드로피라닐에테르 21.0g 용액을 마그네슘 3.0g과 THF 110㎖중의 에틸브로마이드 10.2㎖로 제조한 에틸마그네슘 브로마이드용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 30분동안 교반한 후, THF 90㎖중의 6β-메틸에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3,17-디에틸렌아세탈 10.g을 적가하였다. 3시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 10% NH4Cl용액 500㎖에 혼합하여 에테르로 추출하였다(3×300㎖). 에테르추출물을 수세하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 17β-히드록시-6β-메틸-17α-(3-테트라히드로피라닐옥시-1-프로피닐)에스트라-5(10),9(11)-디엔-3-온-3,3-디에틸렌아세탈 9.6g을 얻었다.
g. 단계 1f에서 얻은 생성물 9.3g을 메틸렌클로라이드 200㎖에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 5.0g을 첨가한 후, -30℃로 냉각시키고 m-클로로퍼벤조산 5.4g을 스쿠프식으로 첨가한 후에 -10 내지 0℃에서 추가로 3시간동안 교반을 행하였다. 수산화나트륨용액을 첨가하여 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 아황산용액으로 1회 세정한후 중화될 때까지 세정하여 건조시키고 진공증발시켰다. 에폭시드의 혼합물로 구성되는 비정질생성물 10.1g을 얻었고, 이것을 미정제상태로 후속처리하였다.
h. 염화구리(Ⅰ) 1.23g을 마그네슘 5.23g, 테트라히드로퓨란 180㎖ 및 p-브로모디메틸아닐린 40g으로 제조한 테트라히드로퓨란중의 p-디메틸아미노페닐 마그네슘 브로마이드용액에 첨가하였다. 1/2시간동안 교반한 후에 테트라히드로퓨란 120㎖중의 단계 1g에서 얻은 생성물 10.1g용액을 -10℃에서 첨가하였다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 후에, 용액을 암모늄클로라이드용액에 혼합하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중화될 때까지 세정하여 진공상태에서 증발건조시킨후, 잔류물을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하였다. 얻어진 미정제생성물 10.1g을 50℃에서 2.5시간동안 70% 아세트산 150㎖와 함께 가열하였다. 탄산수소나트륨으로 증발시킨후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 중화될 때까지 세정하고, 진공상태에서 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 비정질의 순수한 529g을 얻었다.
[α]D 20=+170°(c=1, CHCl3)
실시예 2
11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로페닐)-6β-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온 3.5g을 무수에탄올 250㎖에 용해시키고 수소 1당량을 흡수할 때까지(1.5시간) Lindlar촉매 2.8g 존재하에서 수소화시켰다. 촉매를 여거하고 여액을 진공증발시켰다. 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-(2)프로페닐)-6β-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온 2.4g을 얻었다.
[α]D 20=+185°(c=1, CHCl3)
실시예 3
톨루엔과 에탄올 1/1혼합물 200㎖중의 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로페닐)-6β-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온 2g용액을 수소 2당량이 흡수될때까지 5% Pd-BaSO4 200mg의 존재하에 수소화시켰다. 촉매를 여거하고 여액을 증발시켰다. 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 비정질의 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로필)-6β-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온 1.2g을 얻었다. [α]D 20=+196°(c=1, CHCl3).
실시예 4
메틸렌 디클로라이드 200㎖중의 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로필)-6β-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온 10g 용액을 메틸렌디클로라이드 200㎖중의 피리디늄 클로로크로메이트 15g 교반현탁액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 30분동안 교반하고, 에테르 400㎖로 희석한후 하이플로를 사용하여 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피 하였다. 이 방법으로 거의 대부분 고리형 반-아세탈형태인 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-6β-메틸-3-옥소-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-21-카르복실알데히드 4.5g을 얻었다. 이 생성물을 톨루엔 400㎖에 용해시키고, 탄산은/셀라이트(Fetizon 시약)45g을 첨가한 후에, 환류냉각하에 5시간동안 끓였다. 다시, 탄산은/셀라이트 22.5g을 첨가하여 2시간동안 더 끓였다. 반응혼합물을 냉각시켜 여과한 후에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 크로마토그래피하여 황색 비정질의 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-6β-메틸-3-옥소-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-21-카르복실산 감마락톤 3.0g을 얻었다. [α]D 20=+144°(c=1, CHCl3)
실시예 5
p-톨루엔설포닐클로라이드 0.6g을 피리딘 15㎖중의 11β-[4-(디에틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로필)-6β-메틸-▲4,9-에스트라디엔-3-온 1.2g용액에 첨가하였다. 6시간동안 교반한후, 물 100㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 5회 수세하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨후, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔/에틸아세테이트 1/1혼합물을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하였다. 순수한 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-6β-메틸-4'5'-디히드로스피로-[에스트라-4,9-디엔-17',2'(3'H)-퓨란-3-온 0.7g을 얻었다. [α]D 20=+197°(c=1, CHCl3)
실시예 6
a) 4N 염산 150㎖를 아세톤 550㎖중의 5α,11β-디히드록시-6β-메틸에스트란-3,17-디온-3,17-디에틸렌아세탈 39g 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 냉각하에 4시간동안 가열하여 냉각시킨후, 소량의 부피로 증발시켜서 물(200㎖)로 추출한후, 추출물을 수세하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 재결정화시켰다. 얻어진 결정을 아세토니트릴로 재결정화시켜서 순수한 11β-디히드록시-6α-메틸에스트란-4-엔-3,17-디온 14.2g을 얻었다.
b) 티오닐클로라이드 10㎖를 30분에 걸쳐 -35℃에서 강교반하에 무수피리딘 150㎖중의 11β-디히드록시-6α-메틸에스트르-4-엔-3,17-디온 8.85g 용액에 적가하였다. -15℃에서 45분동안 교반한 후에, 반응혼합물을 빙수 1ℓ에 혼합하였다. 메틸렌클로라이드로 추출하여 유기층을 얻고, 이것을 중화될 때까지 수세한후, 황산나트륨으로 건조시켜서 여과하고 진공상태에서 증발건조시켰다. 6α-메틸스트라-4,9(11)-디엔-3,17-디온 9g을 얻었다.
c) 얻어진 미정제형태의 6α-메틸에스트라-4,9(11)-디엔-3,17-디온 9g을 메탄올 275㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 0 내지 5℃의 냉각용액에 교반하에 아세틸클로라이드 1.1㎖를 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 30분동안 교반한후에, 중탄산나트륨포화용액을 첨가하여 반응혼합물을 중화시키고, 물 200㎖에 혼합하였다. 메틸렌클로라이드로 추출하여 유기층을 얻고, 이것을 중화될때까지 수세하고, 황산나트륨으로 건조시켜서 여과한후 진공상태에서 증발건조시켰다. 실리카겔에 의해 크로마토그래피하여 정제한후, 순수한 6α-메틸에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-디메틸아세탈 2.5g을 얻었다.
d) 실시예 1f-1h에서 설명한 바와 같이, 실시예 6c에서 얻어진 화합물 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로피닐)-6α-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온으로 전환시켰다.
[α]D 20=+24°(c=1, 디옥산).
실시예 2 내지 5에서 설명한 것과 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하였다:
① 11β-[4-(디멜틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1(Z)-프로페닐)-6α-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온,
② 11β-[4-(디멜틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로페닐)-6α-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온,
③ 11β-[4-(디멜틸아미노)페닐]-17β-히드록시-6α-메틸-3-옥소-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-21-카르복시알데히드,
④ 11β-[4-(디멜틸아미노)페닐]-17β-히드록시-6α-메틸-3-옥소-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-21-카르복산 감마-락톤, 및
⑤ 11β-[4-(디멜틸아미노)페닐]-6β-메틸-4',5'-디히드로-스피로-[에스트라-4,9-디엔-17',2'(3'H)-퓨란]-3-온.
실시예 7
a) 마그네슘 부스러기 43.6g을 무수테트라히드로퓨란 150㎖에 현탁시켰다. 이어서, 무수테트라히드로퓨란 350㎖중의 에틸브로마이드 134㎖용액을 질소분위기에서 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 환류온도에서 15분동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨후, 무수톨루엔 500㎖중의 5α,6α-에폭시-11β-히드록시-에스트란-3,17-디온-3,17-디에틸렌아세탈 44g 현탁액을 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한후, 환류온도에서 30분동안 교반하고, 이 반응혼합물을 실온에서 냉각시켜서 암모늄클로라이드 포화용액 750㎖와 빙수 3ℓ의 혼합물에 조심스럽게 혼합하였다. 메틸렌클로라이드로 추출하여 유기상을 얻고, 이것을 중화될때까지 수세한후, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공상태에서 증발시켰다. 디에틸에테르로 재결정화시켜서 순수한 5α,11β-디히드록시-6β-에틸-에스트라-3,17-디온-3,17-디에틸렌아세탈 20g을 얻었다. 융점:171.2℃, [α]D 20=-24°(c=1%, 디옥산).
모액을 실리카겔에 의해 크로마토그래피하여 정제하고 결정화시킨후, 순수한 생성물 11.8g을 더 얻었다.
b) 무수피리딘 190㎖와 무수 디메틸포름아미드 190㎖중의 상기 생성물 2.03g 용액에 포스포러스옥시클로라이드 40㎖를 질소분위기하에서 교반하면서 0℃에서 35분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 온도를 50℃로 승온시켰다. 50℃에서 6시간동안 교반시킨후, 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고 5M 수산화칼륨용액 400㎖로 조심스럽게 중화시켰다. 이 혼합물을 물 1.5ℓ에 혼합하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 얻고, 이것을 중화될때까지 수세한후, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공상태에서 증발시켰다. 실리카겔로 크로마토그래피하여 정제한 후, 6α-에틸-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3,17-디에틸렌아세탈 10.9g을 얻었다. [α]D 20=+86°(c=1%, 디옥산).
c) 70% 아세트산 230㎖중의 상기 생성물 20.6g 용액을 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨후, 반응혼합물을 교반하에서 물 1500㎖중의 중탄산나트륨 350g용액에 조심스럽게 혼합하였다. 침전물을 여거하고, 중화될때까지 수세한후 메틸렌클로라이드에 혼합하였다. 이 유기용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공상태에서 증발건조시켰다. 6β-에틸에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-16.1g을 얻었다.
d) 실시예 6c와 유사한 방법으로, 6β-에틸에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-16.1g을 아세탈화시켜서 6β-에틸에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-디메틸아세탈 13.3g을 얻었다.
e) 실시예 1f 내지 1h 및 2 내지 5와 유사한 방법으로 상기 화합물을 실시예 1h,2,3,4 및 5에서 설명한 대응 6β-에틸 최종생성물로 전환시켰다.
Claims (7)
- 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 11-아릴에스트란 및 11-아릴프레그난유도체:
식중, R1은 치환체로서기를 가진 페닐기(여기서, X 및 Y는 각각 H 또는 (1-3C)를 함유하는 포화알킬기임)이고, R2은 (1-4)C를 함유하는 알킬기이며, R3는 H, OH, 또는(1-4)C를 함유하며 적어도 히드록실기 또는 옥소기를 포함하는 포화 또는 불포화 알킬기이고, R4는 히드록실기이거나, 또는 R3및 R4가 함께 산소함유 헤테로시클릭 5-원고리계를 형성하며, R5는 (1-4C)를 함유하는 알킬기이고, 단 R4가 히드록실기인 경우 R3은 H 또는 OH가 아니다.
- 제1항에 있어서, R1이 하기구조식을 갖는 아미노페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물:
식중, X 및 Y는 각각 (1-4)C를 함유하는 알킬이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 이어서, R3가 (1-4)C 및 1 또는 2개의 히드록실기를 함유하는 불포화 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제2항에 있어서, R4가 히드록실기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 하기 일반식의 화합물을 탈수 및 가수분해하는 것을 특징으로 하는 제1항에 의한 화합물의 제조방법:
식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같이 R3, R4또는 이들 양자가 산소함유기인 경우에 R3, R4또는 이들 양자는 산소원자가 가수분해성기에 의해 보호된 산소함유기일 수도 있고, R6및 R7은 (1-4)C함유 일킬이거나 R6및 R7이 함께 (2-5)C함유 알킬렌기를 형성한다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-16β-메틸-4',5'-디히드로스피로-[에스트라-4,9-디엔-17',2'(3'H)-퓨란]-3-온인화합물.
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