JPH0114920B2

JPH0114920B2 -

Info

Publication number: JPH0114920B2
Application number: JP29613585A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Nitsuta; Hiroaki Ueno; Norio Hirabayashi
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1985-12-26
Filing date: 1985-12-26
Publication date: 1989-03-14
Also published as: JPS62153297A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、下垂体性ゴナドトロピン（FSH、
LH）の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療
薬として有用な新規ゴナトリエン誘導体およびそ
の製造法に関する。

〔従来の技術〕

従来、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出を
抑制する薬剤としてはダナゾール（Danazol）が
挙げられ、子宮内膜症の治療薬として極めて有効
であることが示されているが、更に活性の高い子
宮内膜症治療薬について鋭意研究した結果、ダナ
ゾールより更に強力にゴナドトロピンの産生と放
出を抑制し、従つてより少用量で子宮内膜症を治
療することのできる化合物を見い出し本発明に到
達した。

〔発明の要旨〕

本発明の要旨は、下記一般式（）〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、Ｘは−OR¹
または−SR²を表わし、R¹及びR²はともにC₁〜
C₃のアルキル基を表わす。〕で示されるゴナトリ
エン誘導体およびその製造法に存する。

〔発明の構成〕

上記一般式（）において、Ｒは、メチル、エ
チル、ブロピルおよびイソプロピル基の炭素数１
〜３のアルキル基を示すが、メチル基およびエチ
ル基が好ましい。Ｘは、−OR¹または−SR²を示
し、R¹及びR²はともにC₁〜C₃のアルキル基を示
すが、−OCH₃および−SCH₃が好ましい。

本発明化合物の具体例としては、例えば、次の
ものが挙げられる。

17α−メトキシメチル−17β−ヒドロキシ−13β
−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン 17α−メトキシメチル−17β−ヒドロキシ−13β
−エチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン 17α−メトキシメチル−17β−ヒドロキシ−13β
−プロピル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−
オン 17α−メチルチオメチル−17β−ヒドロキシ−
13β−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３
−オン 17α−メチルチオメチル−17β−ヒドロキシ−
13β−エチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３
−オン 17α−メチルチオメチル−17β−ヒドロキシ−
13β−プロピル−ゴナ−４，９，11−トリエン−
３−オン次に、本発明化合物の製造法について説明す
る。

本発明の一般式（）で示されるゴナトリエン
誘導体は下記一般式（）で示されるそれ自体公
知（フランス特許第1526962号（1968年）および
フランス特許第1526961号（1968年））のジケトン
類から次のルートに従つて製造される。

〔式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義したと
おりであり、Ｙはエチレン基、トリメチレン基ま
たは２，２−ジメチルトリメチレン基を表わす。〕一般式（）のジケトンは３位カルボニル基が
選択的に保護される。通常、一般式（）のジケ
トンにエチレングリコール、トリメチレングリコ
ール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール
を酸性条件下に作用させて一般式（）のアセタ
ールを得る。この際、脱水剤としてオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどのオルトエステル類
を共存させると良い。又、オルトエステル類を使
用しない場合には、ベンゼン、トルエンなどの水
と共沸する溶媒を使用して生成する水を共沸脱水
しながら行うこともできる。

一般式（）のアセタールは、沃化トリメチル
スルホニウム、沃化トリメチルスルホキソニウ
ム、塩化トリメチルスルホキソニウムなどのトリ
メチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウ
ム類にカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウ
ムなどの塩基性物質を作用させて発生させたジメ
チルスルホニウムメチリドあるいはジメチルオキ
ソスルホニウムメチリドを反応させて一般式
（）のエポキシトリエンにすることができる。
この場合、トリメチルスルホニウム、トリメチル
スルホキソニウム類はアセタール（）の等モル
以上、好ましくは1.2〜５倍モル、カリウムｔ−
ブトキシド、水素化ナトリウムはトリメチルスル
ホニウムあるいはトリメチルスルホキソニウム類
の等モル以上、好ましくは1.1〜1.5倍モル使用さ
れる。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドンなどの極性の高い非プロトン性溶
媒が好適に使用される。反応温度は−10℃〜50
℃、好ましくは０℃〜30℃である。

一般式（）のアルコキシメチルトリエンは一
般式（）のエポキシトリエンにナトリウムある
いはカリウムのメトキシド、エトキシド、プロプ
キシドを反応させることによつて得られる。この
場合、金属アルコキシドはエポキシトリエン
（）の等モル以上、好ましくは10〜20倍モル使
用される。溶媒は用いる金属アルコキシドに相応
し、メタノール、エタノール、プロパノールが使
用される。反応温度は室温以上、通常加熱還流下
に行なわれるのが好ましい。

一方、一般式（）のアルキルチオメチルトリ
エンは一般式（）のエポキシトリエンにメチル
メルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメ
ルカプタンのナトリウム塩を反応させることによ
つて得られる。この場合、アルキルメルカプタン
のナトリウム塩はエポキシトリエン（）の等モ
ル以上、好ましくは２〜３倍モル使用される。溶
媒はエチレングリコール、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類が好まし
い。反応温度は室温以上30〜70℃が好ましい。

一般式（）のアルコキシメチルトリエンある
いはアルキルチオメチルトリエンは、酸性条件下
でアセタール基を分解して、３位カルボニル基を
再生させると所望の一般式（）のゴナトリエン
を得ることができる。この工程は公知のアセター
ル脱保護法ならどの様な方法も採用できるが、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類を溶
媒とし、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、硫
酸、硝酸などの酸性化合物を添加して行うのが好
ましい。

本発明の一般式（）のゴナトリエン誘導体
は、次のルートに従つて一般式（）のゴナジエ
ン類からも製造できる。

〔式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義したと
おりであり、R₁およびR₂はC₁〜C₄のアルキル基
を示し、R₁とR₂が一緒になつて−（CH₂）_o−（ｎ
は２〜４の整数）を表わしてもよい。〕一般式（）のゴナジエン類の製造法は
Arzneimittelforschung／Drug Res.24（1974）
896−900頁に記述された方法で製造できる。

一般式（）のゴナジエンはジメチルアミン、
ジエチルアミン、ピロリジンなどのアミン類
（）を反応させ一般式（）のエナミンを製造
する。一般式（）中、R₁およびR₂は炭素数１
〜４のアルキル基であり、R₁とR₂が一緒になつ
て−（CH₂）_o−（ｎは２〜４の整数）を形成してい
ても良い。通常、ピロリジンが好適に使用でき
る。アミン類（）の使用量はゴナジエン（）
の等モル以上、通常1.5〜３倍モルが使用される。
溶媒はメタノール、エタノール、プロパノールな
どの低級アルコール類が使用される。反応温度は
−10〜70℃、通常10〜40℃で実施される。

一般式（）のエナミンは酢酸、プロピオン
酸、酪酸などの低級脂肪酸と処理すると一般式
（）のジエンを与える。この際、低級脂肪酸類
は溶媒量使用してよく、また水が共存してもよ
い。低級脂肪酸に対する水の量は0.1〜0.5倍容量
が好適である。反応温度は−10〜50℃、好ましく
は−２〜10℃である。

一般式（）のジエンをDDQ（ジシアノジクロ
ロベンゾキノン）で脱水素すると所望のゴナトリ
エン（）が得られる。DDQの使用量はジエン
（）の等モル以上、好ましくは1.5〜３倍モル使
用される。溶媒は非プロトン性溶媒が好ましく、
通常ジオキサン、テトラヒドロフランなど環状エ
ーテル類が使用される。反応温度は10〜50℃、通
常室温である。

〔発明の効果〕

本発明化合物（）は、強い抗ゴナドトロピン
を作用し、子宮内膜症の治療薬として有用であ
る。

〔実施例〕

以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下
の実施例に限定されない。

実施例１ 17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチル−13β
−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−
オン工程Ａ：３−エチレンジオキシ−13β−メチル−
ゴナ−４，９，11−トリエン−17−オン 8.83ｇ（32.90ｍmol）の13β−メチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−３，17−ジオンを420ml
のテトラヒドロフランに溶解し、22mlのエチレン
グリコール、次いで触媒量（800mg）のｐ−トル
エンスルホン酸を加え、全体を氷浴中で０℃に冷
却した。43.8mlのオルトギ酸エチルを加え、窒素
気流下、０℃にて３時間撹拌した後に５mlのトリ
エチルアミンを加え反応を中止した。反応液を
300mlの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄した
水層を200mlの塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固
した後14.37ｇの粗生成物を黄色の油状物として
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チルの混合溶媒にて溶出し、7.09ｇ（収率69.0
％）の３−エチレンジオキシ−13β−メチル−ゴ
ナ−４，９，11−トリエン−17−オンを黄白色の
結晶として得た。

工程Ｂ：３−エチレンジオキシ−13β−メチル−
ゴナ−４，９，11−トリエン−17β−スピロ−
1′，2′−オキシラン上記工程Ａで得られた7.09ｇ（22.69ｍmol）の
３−エチレンジオキシ−13β−メチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−17−オンを70mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、9.26ｇの沃化トリメチ
ルスルホニウムを加え、窒素気流下、室温にて５
分間撹拌した。次いで6.37ｇのカリウムｔ−ブト
キシドを加え、窒素気流下、室温にてさらに45分
間撹拌した。反応液を500mlの酢酸エチルで希釈
し、塩化アンモニウム飽和水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。洗浄した水層を300mlの酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧下に蒸留乾固した後、9.86ｇの粗生成物を褐
色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、
6.04ｇ（収率81.1％）の３−エチレンジオキシ−
13β−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−
17β−スピロ−1′，2′−オキシランをアモルフア
ス状の固形物として得た。

工程Ｃ：３−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキ
シ−17α−メトキシメチル−13β−メチル−ゴ
ナ−４，９，11−トリエン上記工程Ｂで得られた500mg（1.53ｍmol）の
３−エチレンジオキシ−13β−メチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−17β−スピロ−1′，2′−
オキシランを15mlのメタノールに溶解した。次い
で1.14ｇのナトリウムメトキシドを加え、窒素気
流下、溶媒還流温度にて２時間撹拌した。反応液
を室温に冷却し、100mlの酢酸エチルで希釈し、
飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、洗浄した水層を50mlの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸留乾固した後、0.57ｇの粗生成
物を黄褐色の油状物として得、このものを精製す
ることなく次の工程で使用した。

工程Ｄ：17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチ
ル−13β−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエ
ン−３−オン上記工程Ｃで得られた0.57ｇの３−エチレンジ
オキシ−17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチ
ル−13β−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン
の粗生成物を10mlのアセトンに溶解し、１mlの水
を加え、次いで触媒量（20mg）のｐ−トルエンス
ルホン酸を加えた。室温にて10分間撹拌した後、
３mlの炭素水素ナトリウム水溶液を加え、反応を
中止した。反応液を50mlの酢酸エチルで希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を25mlの
酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した
後、0.48ｇの粗生成物を黄褐色の油状物として得
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ルの混合溶媒で溶出し、332mg（収率69％）の
17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチル−13β−
メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オン
をアモルフアス状の固形物として得た。

NMR（CDCl₃、90MHz） δ：1.03（3H、ｓ） 3.18（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 3.40（3H、Ｓ） 3.45（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 5.78（1H、brs） 6.55（2H、brs） IR（KBr）3450、1640cm^-1 実施例２ 13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−メトキ
シメチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−オン工程Ａ：13β−エチル−３−エチレンジオキシ−
ゴナ−４，９，11−トリエン−17−オン 6.00ｇ（21.25ｍmol）の13β−エチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−３，17−ジオンを315ml
のテトラヒドロフランに溶解し、14.2mlのエチレ
ングリコール、次いで触媒量（500mg）のｐ−ト
ルエンスルホン酸を加え、全体を氷浴中で０℃に
冷却した。28.3mlのオルトギ酸エチルを加え、窒
素気流下、０℃にて３時間撹拌した後、５mlのト
リエチルアミンを加え反応を中止した。反応液を
300mlの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄した
水層を400mlの塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固
した後、9.58ｇの粗生成物を黄色の油状物として
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チルの混合溶媒にて溶出し、6.29ｇ（収率90.6
％）の13β−エチル−３−エチレンジオキシ−ゴ
ナ−４，９，11−トリエン−17−オンを黄白色の
結晶として得た。

工程Ｂ：13β−エチル−３−エチレンジオキシ−
ゴナ−４，９，11−トリエン−17β−スピロ−
1′，2′−オキシラン上記工程Ａで得られた6.29ｇ（19.27ｍmol）の
13β−エチル−３−エチレンジオキシ−ゴナ−
４，９，11−トリエン−17−オンを60mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、7.86ｇの沃化トリメチ
ルスルホニウムを加え、窒素気流下、室温にて５
分間撹拌した。次いで5.41ｇのカリウムｔ−ブト
キシドを加え、窒素気流下、室温にてさらに45分
間撹拌した。反応液を500mlの酢酸エチルで希釈
し、塩化アンモニウム飽和水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。洗浄した水層を300mlの酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧下に蒸発乾固した後、8.17ｇの粗生成物を褐
色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、
5.63ｇ（85.8％）の13β−エチル−３−エチレン
ジオキシ−ゴナ−４，９，11−トリエン−17β−
スピロ−1′，2′−オキシランをアモルフアス状の
固形物として得た。

工程Ｃ：13β−エチル−３−エチレンジオキシ−
17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチル−ゴ
ナ−４，９，11−トリエン上記工程Ｂで得られた3.26ｇ（9.57ｍmol）の
13β−エチル−３−エチレンジオキシ−ゴナ−
４，９，11−トリエン−17β−スピロ−1′，2′−
オキシランを100mlのメタノールに溶解した。次
いで7.28ｇのナトリウムメトキシドを加え、窒素
気流下、溶媒加熱温度にて８時間撹拌した。反応
液を室温に冷却し、400mlの酢酸エチルで希釈し、
飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、洗浄した水層を200mlの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸留乾固した後、3.41ｇの粗生成
物を黄褐色の油状物として得、このものを精製す
ることなく次の工程で使用した。

工程Ｄ：13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−
メトキシメチル−ゴナ−４，９，11−トリエン
−３−オン上記工程Ｃで得られた3.41ｇの13β−エチル−
３−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−メトキシメチル−ゴナ−４，９，11−トリエン
の粗生成物を150mlのアセトンに溶解し、30mlの
水を加え、次いで触媒量（100mg）のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加えた。室温にて10分間撹拌した
後、10mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反
応を中止した。反応液を400mlの酢酸エチルで希
釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を
200mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固した後、3.00ｇの粗生成物を黄褐色の油状物と
して得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチルの混合溶媒で溶出し、2.30ｇ（収率76
％）の13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−メ
トキシメチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３
−オンをアモルフアス状の固形物として得た。

NMR（CDCl₃、90MHz） δ：1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz） 3.18（1H、ｔ、Ｊ＝８Hz） 3.40（3H、Ｓ） 3.45（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 5.78（1H、brs） 6.55（2H、brs） IR（KBr）3450、1640cm^-1 実施例３ 13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−メチル
チオメチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３
−オン工程Ａ：13β−エチル−３−エチレンジオキシ−
17β−ヒドロキシ−17α−メチルチオメチル−
ゴナ−４，９，11−トリエン実施例２の工程Ａ、Ｂと同様の操作で得られた
3.58ｇ（10.3ｍmol）の13β−エチル−３−エチレ
ンジオキシ−ゴナ−４，９，11−トリエン−17β
−スピロ−1′，2′−オキシランを150mlのエチレ
ングリコールに溶解した。次いで12mlの15％メチ
ルメルカプタンナトリウム水溶液を加え、窒素気
流下、60℃において３時間撹拌した。反応液を室
温に冷却し、500mlの酢酸エチルで希釈し、水、
飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を200mlの酢
酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した
後、9.70ｇの粗生成物を褐色の油状物として得、
このものを精製することなく次の工程で使用し
た。

工程Ｂ：13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−
メチルチオメチル−ゴナ−４，９，11−トリエ
ン−３−オン上記工程Ａで得られた9.70ｇの13β−エチル−
３−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−メチルチオメチル−ゴナ−４，９，11−トリエ
ンの粗生成物を150mlのアセトンに溶解し、30ml
の水を加え、次いで触媒量（100mg）のｐ−トル
エンスルホン酸を加えた。室温にて10分間撹拌し
た後に10mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
反応を中止した。反応液を300mlの酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層
を150mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留
乾固した後、5.44ｇの粗生成物を褐色の油状物と
して得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ルの混合溶媒で溶出し、2.29ｇ（収率42％）の
13β−エチル−17α−ヒドロキシ−17β−メチルチ
オメチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ンをアモルフアス状の固形物として得た。

NMR（CDCl₃、90MHz） δ：1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz） 2.20（3H、Ｓ） 5.78（1H、brs） 6.40（1H、ｄ、Ｊ＝10.5Hz） 6.62（1H、ｄ、Ｊ＝10.5Hz） IR（KBr）3450、1640cm^-1

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）：〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、ｘは−OR¹
または−SR²を表わし、R¹及びR²はともにC₁〜
C₃のアルキル基を示す。〕で示されるゴナトリエン誘導体。２下記一般式（）：〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、ｘは−OR¹
または−SR²を表わし、R¹及びR²はともにC₁〜
C₃のアルキル基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導体を製造する方法に
おいて、下記一般式（）：〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基を表わす。〕の化合物にエチレングリコール、トリメチレング
リコールまたは２，２−ジメチルトリメチレング
リコールを酸性条件下に反応させて下記一般式
（）：〔式中、Ｒは一般式（）で定義したとおりであ
り、Ｙはエチレン基、トリメチレン基、２，２−
ジメチルトリメチレン基を表わす。〕の中間生成物を生成させ、次いで生成した一般式
（）の化合物にジメチルスルホニウムメチリド
またはジメチルオキソスルホニウムメチリドを反
応させて下記一般式（）：〔式中、ＲおよびＹは一般式（）および（）
で定義したとおりである。〕の中間生成物を生成させ、この一般式（）の化
合物に金属アルコキシドまたは金属アルキルスル
フイドを反応させて下記一般式（）：〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは一般式（）および
（）で定義したとおりである。〕の中間生成物を生成させ、さらに酸で処理して３
−アセタール保護基を脱離することにより一般式
（）のゴナトリエン誘導体を製造するか、ある
いは、中間生成物（）に金属アルコキシドまた
は金属アルキルスルフイドを作用させて直接一般
式（）のゴナトリエン誘導体を製造することを
特徴とする一般式（）のゴナトリエン誘導体の
製造法。