JPH013122A - 子宮内膜症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下垂体性ゴナドトロピン（ＦＳＨ。

ＬＨ）の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療に有用
な子宮内膜症僚薬に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕従来
、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出を抑制する薬剤
としてはダナゾール（Ｄａｎａｚｏｌ）が挙げられ、子
宮内膜症の治療薬として極めて有効であることが示され
ているが、更に活性の高因子宮内膜症治僚楽について鋭
意研発した結果、ダナゾールよシ更に強力にゴナドトロ
ピンの産生と放出全抑制し、従ってよシ少用量で子宮内
膜症を治療することのできる化合物を見い出し本発明に
到達した。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち、本発明の要旨は、下記−船灯（１）〔式中、
ＲｑＣ１〜Ｃ１のアルキル基、Ｘは一０Ｒ１または一８
Ｒ”ｋ表わし　Ｒ１及びＲ１はともに０１〜Ｃ３のアル
キル基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導体を有
効成分とする子宮内膜症治療薬に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記−船灯（１）において、Ｒは、メチル、エチル、プ
ロピルおよびインプロピル基の炭素数／〜３のアルキル
基金示すが、メチル基およびエチル基が好ましい。Ｘは
、　−ＯＲ’および一８Ｒ”を示し、Ｒ１及びＲ６はと
もにＣ１〜Ｃ１のアルキル基を示すが、　−０ＣＲ，お
よび−８ＣＨｇが好ましい。

本発明に用いられる上記化合物の具体例としては、例え
ば、次のものが挙げられる。

／７α−メトキシメチルー１７β−ヒドロキシ−／３β
−メチルーゴナーグ、９．／／−トリエン−３−オン ／７α−メトキシメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β
−エチルーゴナー４ｔ、９．／／−トリエン−３−オン １７α−メトキシメチル−１２β−ヒドロキシ−１３β
−プロビルーゴナーグ、？、／／−）クエン−３−オン １７α−メチルチオメチル−７７β−ヒドロキシ−７３
β−メチルーゴナーグ、り、／／−）クエン−３−オン ／７α−メチルチオメチルー／２β−ヒドロキシ−／３
β−エチルーゴナーグ、？、／／−トリエン−３−オン ／７α−メチルチオメチルー／７β−ヒドロキシ−１３
β−プロビルーゴナーダ、？、／／−）クエン−３−オ
ン 次に、本発明に用いられる上記化合物の製造法について
説明する。

本発明に用いられる一般式（１）で示されるゴナ）　Ｉ
Ｊエン訪導体は下記−船灯（１１）で示されるそれ自体
公知（フランス特許第７！、２６りにコ号（／？６♂年
）およびフランス特許第 １ｊ、２ｔ９ｔ／号（／９にざ年））のジケトン類から
次のルートに従って製造される。

（Ｂ）（■） 〔式中、Ｒおよび又は−船灯（１）で定義したとおシで
あυ、Ｙはエチレン基、トリメチレン基または２．２−
ジメチルトリメチレン基を表わす。〕 一般式（ｎ）のジケトンは３位カルボニル基が一番　− 選択的に保饅される。通常、−船灯（Ｊｌ）のジケトン
にエチレングリコール、トリメチレングリコール、コ、
コージメチルトリメチレングリコールを酸性条件下に作
用させて一般式（１）のアセタールを得る。この際、脱
水剤としてオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルなどの
オルトエステル類を共存させると良い。又、オルトエス
テル類全使用しない場合には、ベンゼン、トルエンなど
の水と共沸する溶媒を使用して生成する水を共沸脱水し
ながら行うとともできる。

−船灯（１）のアセタールは、沃化トリメチルスルホニ
ウム、沃化トリメチルスルホキソニウム、塩化トリメチ
ルスルホキソニウムなどのトリメチルスルホニウム、ト
リメチルスルホ中ソニウム類にカリウムｔ−ブトキシド
、水素化ナトリウムなどの塩基性物質を作用させて発生
させたジメチルスルホニウムメチリドある旨はジメチル
オキソスルホニウムメチリドを反応させて一般式（ｆｆ
）のエポキシトリエンにすることができる。この場合、
トリメチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウム
類はアセタール（１）の等モル以上、好ましくは／、−
〜！倍モル、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウ
ムはトリメチルスルホニウムあるいはトリメチルスルホ
キソニウム類の尋モル以上、好ましくはへ／〜へ！倍モ
ル使用される。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンなどの極性の高す非プロトン性溶媒が好適に
使用される。反応温度は一７θ℃〜！θ℃、好ましくは
θ℃〜３０℃である。

一般式（Ｖ）のアルコキシメチルトリエンは一般式（１
ｖ）のエポキシトリエンにナトリウムあるいはカリウム
のメトキシド、エトキシド、プロポキシドを反応させる
ことによって借られる。

この場合、金属アルコキシドはエポキシトリエンＩＶ）
の等モル以上、好ましくは／θ〜２０倍耗 モル使用さＹる。溶媒は用いる金属アルコキシドに相応
し、メタノール、エタノール、プロパツールが使用され
る。反応温度は室温以」二、通常加熱還流下に行なわれ
るのが好ましい。

一方、一般式（Ｖ）のアルキルチオメチルトリエンは一
般式（■）のエボキシトリエ／にメチルメルカプタン、
エチルメルカプタン、プロピルメルカプタンのナトリウ
ム塩を反応させることによって得られる。この場合、ア
ルキルメルカプタンのナトリウム塩はエポキシトリエン
（１ｖ）の等モル以上、好ましくけ２〜３倍モル使用さ
れる。溶媒はエチレングリコール、メタノール、エタノ
ール、プロパツールなどのアルコール類が好ましい。反
応温度は室温以上３０〜７θ℃が好ましい。

一般式（Ｖ）のアルコキシメチルトリエンあるいはアル
キルチオメチルｈ　ＩＪエンは、酸性条件下でアセター
ル基を分解して、３位カルボニル基を再生させると所望
の一般式（１）のゴナ）　ＩＪエンを得ることができる
。この工程は公知のアセタール脱保獲法ならどの様な方
法も採用できるが、アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類を溶媒とし、触媒量のｐ−）ルエンスルーフ
ー ホン酸％硫酸、硝酸などの酸性化合物を添加して行うの
が好ましい。

本発明の一般式（１）のゴナトリエン誘導体は、次ノル
ートに従って一般式（Ｖｌ）のゴナジエン類からも製造
できる。

（ｖｌ）　　　　　　　　　’　　　　（■）烏 〔式中、ＲおよびＸは一般式（１）で定義したと（ｎは
コ〜ダの整数）を表わしてもよい。〕一般式（Ｗ）のゴ
ナジエン類の製造法はＡ、ｒｚｎ−ｅｉｍｉｔｔｅｌｆ
ｏｒｓｃｈｕ、ｎｇ／　Ｄｒｕｇ　Ｂｅｓ、　、２＠（
／９７ｇ）♂９ｇ−２θθ頁に記述された方法で製造で
きる。

一般式（Ｖｌ）のゴナジエンはジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ピロリジンなどのアミン類（■）を反ｒ５さ
せ一般式（ＶＪ）のエナミン全製造する。一般式（■）
中、１（、およびＲ２は炭素数／〜グのアルキル基であ
り、Ｒ１とＲ１が一緒になって−（ＣＨ＊）ｎ　　（ｎ
はλ〜りの整ａ）ｆｆｉ形成していても良い。通常、ピ
ロリジンが好適に使用できる。アミン類（Ｖｌりの使用
量はゴナジエン（Ｙｌ）の等モル以上、通常７．５〜３
倍モルが使用される。溶媒はメタノール、エタノール、
プロパツールなどの低級アルコール類が使用される。反
応温度は一７θ〜７０℃％通常／θ〜り０℃で実施され
る。

一般式（■）のエナミンは酢酸、プロピオン酸、酬酸な
どの低級脂肪Ｃｔと処理すると一般式（ＩＸ）のジエン
を与える。この際、低級脂１１７５酸類はだ煤量使用し
てよく、マた水が共存してもよい。

低級脂肪酸に対する水の量はθ、／〜θ・！倍容量が好
適である。反応温度は−／θ℃〜！θ℃、好ましくは一
λ〜／θ℃である。

一般式（ＩＸ）のジエン’）ＤＤＱ（ジシアノジクロロ
ベンゾキノン）で脱水素するとＰｆｒ　望（７）　−ｔ
　ナトリエン（１）が得られる。ＤＤＱの使用量はジエ
ン（■）の等モル以上、好ましくはへ！〜３倍モル使用
される。溶媒は非プロトン性浴媒が好ましく、通常ジオ
キサン、テトラヒドロフランなど環状エーテル類が使用
される。反応温度は／θ〜！θ℃、通常室温である。

このような方法で得られる本発明のゴナトリエン誘導体
は、子宮内膜症治療薬として有効であり、さらには、避
妊薬、前立腺肥大、乳癌、乳腺症、子宮癌等に対する治
療薬として有用であるが、その場合、経口、非経口の適
当な投与方法によ）投与することができる。この場合、
提供される形態としては経口投与用には、たとえば散剤
、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤等、非経
口投与用には、ｆｃとえば廃剤、懸濁液、液剤、乳剤、
アンプルおよび注射液勢が挙げられる。もちろん、これ
らを組み合わせた形態でも提供しうる。製剤化に際して
は、この分野における常法によることができる。また、
投与量は、年令、性別、体重、感受性差、投与方法、投
与の時期・間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質ｅ
調剤・種類、有効成分の種類などを考慮して、医師によ
シ決定される。たとえば、経口投与の場合、成人７人７
日当〕。

０、／〜！θ■程度の投与量が選ばれるが、もちろんこ
れに制限されない。

〔実施例〕

以下、実施例によジ、本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はその要旨を超えない限シ、以下の実施例に限定
されない。

？’−流側’　：　　／　７β−ヒドロキシ−／りα−
メトキシメチル−７３β−メチルーゴナーダ、９．／／
−）ジエン−３−オン 工ａＡ：　　３−エチレンジオキシ−７３β−メチル−
ゴナ−４１，９，／／−）リエノー／７−オン ｒ、Ｉ　Ｊ　＃　（ｊ　２．りＯｍｍｏｌ　）の７３β
−メチルーゴナーグ、９Ｉ／／−トリエン−３，／？−
ジオン＠４ｔＪθ−のテトラヒドロフランに溶解し１．
２．２ｍのエチレングリコール、次いで触媒量（ｔｒθ
θＴＲｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、全体を水
浴中でθ℃に冷却した。４１３．ｊｒｔｒｔｔのオルト
ギ酸エチルを加え、窒素気流下、θ℃にて３時間攪拌し
た後に−ｔ７！のトリエチルアミンを加え反応を中止し
た。反応液を３θθｄの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄し
た水層をコθθｍｌの塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固した後
／グ、３７Ｉの粗生成物を黄色の油状物として得た。得
られた粗生成物音シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶
出し、７．０９１１Ｃ収率Ａ９．０％）の３−エチレン
ジオキシ−／３β−メチルーゴナーグ、？、／／　−ト
リエン−７フーオンを黄白色の結晶とした。

工ａＢ：　　３−エチレンジオキシ−１３β−メチルー
ゴナーグ、テ、／／−トリエン−／７β−スピロー／１
．．：ｌｌ−オキシラン上記工程Ａで得られた７、θ？
、９（−一、６９ｍｍｏｌ　）の３−エチレンジオ中シ
ー／３β−メチルーゴナーグ、り、／／−）リエノー１
７−オンを７θゴのジメチルホルムアミドに溶解し、ワ
１．２にｙの沃化トリメチルスルホニウムを加え、窒素
気流下、室温にて！分間攪拌した。次いで＆、３７１（
１）カリウムｔ−ブト中シトを加え、窒素気流下、室温
にてさらに＜ｔＳ分間攪拌した。

反応液を！θｏｍｌの酢酸エチルで希釈し、塩化アンモ
ニウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗かした。洗浄した水
層′（ｆ−３θＯ−の酢酸エチルで抽出し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固した後、
？、Ｊ’　Ａ　ｉの粗生成物を褐色の油状物として得た
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで処理し、ｎ−ヘキザノー酢酸エチルの混合溶媒に
て溶出し、ざ・θＱ、Ｆ（収率／　７．／　Ｘ　）の３
−エチレンジオキシ−／３β−メチルーゴナーク、９゜
／／−トリエン−／７β−スピロー／′Ｉコ′−オ中シ
ランをアモルファス状の固形物として得た。

工ａＣ：　　３−エチレンジオキシ−／７β−ヒドロキ
シー／７α−メトキシメナルー／３β−メチル−ゴナー
’１，９．／／−トリエン上記工程Ｂで得らノＬ　７’
ＣＪ″００ゴ（八ｊ３ｍｍｏｌ）の３−エチレンジオキ
シ−／３β−メチルーゴナーグ、？、／／−トリエン−
／７β−スピロー７′、２１−オキシランヲ７！−のメ
タノールに溶解した。次いで八／４１９のナトリウムメ
トキシドを刀Ｖえ、窒素気流下、溶媒還流温度にて一時
間攪拌した。反応液全室温に冷却し、１０θ−ノ酢酸エ
チルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、洗伊した水層を！０ｉの酢酸エチルで抽出
した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾保し
、減圧下に蒸留乾固した後、θ、！２１の粗生成物を黄
褐色の油状物として得、とのものｆ精製することなく次
の工程で使用した。

工程Ｄ：　　／７β−ヒドロキシー／７α−メトキシメ
チル−／３β−メチルーゴナー４ｔ、？。

／／−トリエン−３−オン 上記工程Ｃで得られたθ−ｊ　７　ｆ／　（７）　３−
エチレンジオキシ−／２β−ヒドロキシー／２α−メト
キシメチル−／３β−メチルーゴナー粘９１／／−トリ
エンの粗生成物を１０−のアセトンに溶解し、／ｖＬｌ
の水？加え、次いで触媒ｊｊｔ　（”■）　０）ｐ−）
ルエンスルホン酸を加えた。室温にて７０分間攪拌した
後、３−の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を中
止した。反応液を！θゴの酢酸エチルで希釈し、水、飽
和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を２！艷の酢酸エチル
で抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸留乾固した後、０、ダとｙの粗生成物
を黄褐色の油状物として得た。祷られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し、３３−２■（収率
６りＸ）の／７β−ヒドロキシー／７α−メトΦジメチ
ル−１３β−メチル−ゴナーｇ、９．／／−トリエンー
３−オンをアモルファス状の固形物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｍ　、りＯＭＨｚ） δ：／、０３（３Ｈ，ｓ） Ｌ／　ｔｒ　（／ｎ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）３、グｏ　（３
Ｈ，ｓ　） ３、クオ（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝デＨｚ） ｓ、７　／　（／Ｈｊｂｒｓ　） にａｊ　ｊ　（，２Ｈ，ｂｒｓ　） ＩＲ（ＫＢｒ）　！４ｔ１０　、　／　ｊ！θｆｆｉ　
−’実施例２：　／３β−エチルー７７β−ヒドロキシ
−／７α−メトキシメチルーゴナーグ、？、／／−）リ
エノー３−オン 工程Ａ：　／３β−エチルー３−エチレンジオΦシーゴ
ナ−４ｔ、　９．　／／−トリエン−７フーオン 乙、ｏ　ｏ　ｇ　（，２／、２ｔｍｍｏｌ　）の／３β
−エチルーゴナーグ、？、／／−）リエノー３．／２−
ジオンを３７！−のテトラヒドロンランに溶解し、／り
、−一のエチレングリコール、次いで触媒量（ｊ００■
）のｐ−トルエンスルホン酸を加え。

全体を水浴中で０℃に冷却した。コ♂、３−のオルトギ
酸エチルを加え、窒素気流下、０℃にて３時間攪拌した
後、ｊ−のトリエチルアミンを加え反応を中止した。反
応液を３θθ−の酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄した水層
を４’００ｗｔの塩化メチレンで抽出し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固した後、？
・ｊｔｒｇの粗生成物を黄色の油状物として得た。得ら
れた粗生成物全シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出
し、に、、２９　Ｊｉ（収率９０．６火）の７３β−エ
チル−３−エチレンジオキシーゴナーグ、ワ、／／−ト
リエン−／７−オンを黄白色の結晶として得た。

工８Ｂ：　　／３β−エチルー３−エチレンジオキシ−
ゴナ−４＜、９．／／−）リエンー／７β−スピロ−／
’、、２’−オ中シラン 上記工程人で得られた４、、２９　ｇ（／　５’、Ｊ　
７ｍｍｏｌ　）の／３β−エチルー３−エチレンジオ中
シーゴナーダ、９．／／−）リエノー／２−オンをｄｏ
−のジメチルホルムアイドに溶解し、７、／　ｔ　ｉ　
ノ沃化）リメチルスルホニウム’ｋ　加え、窒素気流下
、室温にて！分間攪拌した。次いでｊ、ｇ　／　Ｊのカ
リウムｔ−ブトキシドを加え、窒素気流下、室温にてさ
らにグ！分間攪拌した。

反応液を！θθ−の酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄し九水層
￥ｒ３θθ−の酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固した後、♂、７
２Ｉの粗生成物を褐色の油状物として得た。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し
、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、ｊ
ａｊ　ｊ　Ｊ　（／　ｊ、♂５Ａ）の／３β−エチルー
３−エチレンジオキシーゴナーグ、り、／／−トリエン
−／２β−スピロー／　＃　、　、２＃−オキシランを
アモルファス状の固形物として得た。

工程ｃ：　　ｉ３β−エチル−３−エチレンジオキシ−
１７β−ヒドロキシ−／７α−メトキシメチルーゴナー
４１．９．／／−）リエン上記工程Ｂで得られた３、２
　ｔ　ｊｉ　（９，ｊ７ｍｍｏｌ）（Ｄ１３β−エチル
−３−エチレンジオオシーゴナーグ、り、／／−）リエ
ノー／７β−スピロ−／′、−′−オキシランｉ／θ０
ｄのメタノールに溶解した。次いで７．２　Ｊ’　、９
のナトリ９ムメトキシドを加え、窒素気流下、溶媒加熱
温度にて２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ダＯ
θｉの酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層をコθθ献の酢
酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した彼、３．りｉｇ
の粗生成物を黄褐色の油状物として得、仁のものを精製
することなく次の工程で使用した。

工ａＤ：　　／３β−エチルー／７β−ヒドロキシ−／
りα−メトキシメチルーゴナータ、り。

／／−トリエン−３−オン 上記工程Ｃで得られた３、４１　／　Ｊの／３β−エチ
ルー３−エチレンジオキシ−７７β−ヒドロヤシ−／２
α−メト午シメチルーゴナーク、９゜ｌ／−トリエンの
粗生成物７に／Ｊｔ）７のア七トンに溶解し、３０−の
水を加え、次いで触媒量（１００ｗｊＩ）のｐ−トルエ
ンスルホン酸ｔ−加、ｔた。室温にて１０分間攪拌した
後、／θ−の炭酸水素ナトリ９ム水溶液を加え、反応を
中止した。反応液２ａｏｏ−の酢酸エチルで希釈し、水
、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水Ｍ　′ｆｒ、２０θ
−の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した後、３・ｏ
ｏｇの粗生成物を黄褐色の油状物として得た。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し、２
．３θＩ（収率７ＪＸ）の１３β−エチル−／２β−ヒ
ドロキシー／２α−メトキシメチル−ゴナ−４１，９，
／／−トリエン−３−オンをアモルファス状の固形物と
して得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、、　９０ＭＨｚ） δ：　／、ｏ　３（ＪＨ，ｔ、Ｊ＝４７．ｊＨｚ）３、
／　　ｒ　　（／Ｈ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）３．４ｔＯ（Ｊ
Ｈ，Ｓ） ３．４ｔ　　ｊ　　（／Ｈ，ｄ、Ｊ−タＨｚ）！、７　
／　（／Ｈ，ｂｒｓ　） ｔ、ｔ　ｚ　（，２Ｈ，ｂｒｓ　） ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４ｅ！０．／ｌ’１ＯＢ−”’ｊ
ｌｌｌ：　　／３β−エチルー７７β−ヒドロキシ−／
２α−メチルチオメチルーゴナーグ、９．／／−トリエ
ン−３−オン 工程Ａ二　／３β−エチルー３−エチレンジオ卑シー７
７β−ヒドロキシ−／２α−メチルチオメチルーゴナー
’１，９．／／−）リエン実流側コの工程Ａ、Ｂと同様
の操作で得られｆｃ３．！　Ｊ’　、９　（１０，３ｍ
ｍｏｌ　）　０．）　／　３β−エチル−３−エチレン
ジオキシ−ゴナ−４ｔ、９．／／　　）リエノー／７β
−スピロ−１ｚ２′−オキシランを／Ｊθゴのエチレン
グリコールに溶解した。

次いで／、２ｄの７を方メチルメルカプタンナトリウム
水溶液を加え、窒素気流下、６０℃において３時間攪拌
した。反応液を室温に冷却し、ｊθ０ゴの酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層全ツθ
０−の酢酸エチルで抽出した。有機ノーを合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、
り、２θｉ　０）粗生成物を褐色の油状物として得、こ
のものを精製することなく次の工程で使用した。

工ａＢ：　　／３β−エチルー／７β−ヒドロヤシ−／
７α−メチルチオメチルーゴナーグ、９．／／−トリエ
ン−３−オン 上記工程Ａで得られたり、７θＩの／３β−エチルー３
−エチレンジオギン−／７β−ヒドロキシー／７α−メ
チルチオメチルーゴナーダ、？。

／／−トリエンの粗生成物ｆ／！０−のアセトンに溶解
し、３０顎の水を加え、次いで触媒量（ｉｏｏ■）のｐ
−）ルエンスルホン酸ヲ加えた。室温にて７０分間攪拌
した後に／θ−の炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え
て反応を中止した。反応液を３θθ−の酢酸エチルで希
釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層ヲ７！θ
−の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、ｊ、４
ｔ４１ｉの粗生成物を褐色の油状物として得た。得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで処理し、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し、λ、２
　？　Ｊ！（収率４ｔ２％）の／３β−エチ／ｌ、−／
　７α−ヒドロキシ−／７β−メチルチオメチルーゴナ
ーク、９゜／／−トリエン−３−オンをアモルファス状
の固形物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、　、　５’ＯＭＨｚ）δ：へθＢ　
（ｊＨ、ｔ　、　Ｊ　＝７．１Ｈｚ　）、ｚ、２０（３
Ｈ，ｓ） ！、７　Ｊ’　（／Ｈ，ｂｒｓ） 乙、りθ（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝／θ、ｊＨｚ）ヒ；、＜≦　
、２　（７王Ｈ、ｄ　　、　　Ｊ＝／　　０ｊＨｚ　　
）ＩＲ（ＫＢｒ）　！’４６θ、／乙りθｃｔｎ−’２
３一 実施例グ 実施例／及び３にて得られた結晶θ、／、／、／θ■／
　ｋ４を７θ％エタノール含有綿実油に懸濁溶解し、雌
ラットに／り日間経口投与し、卵巣重複を測定し綿実油
のみを与えたコントロール群と比較することによシ抗ゴ
ナドトロピン作用の有無の測定を行なった。

−二効来なし 十　二効来あシ −Ｈ−二著効 〔発明の効果〕 本発明に係る化合物（１）は、強い抗ゴナドトロピン作
用を有し、子宮内膜症の治療薬として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｘは−ＯＲ
   ＾１または−ＳＲ＾２を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２はと
   もにＣ＿１〜Ｃ＿２のアルキル基を示す。〕で示される
   ゴナトリエン誘導体を有効成分とする子宮内膜症治療薬
   。