JPH013121A - 子宮内膜症治療薬 - Google Patents

子宮内膜症治療薬

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JPH013121A
JPH013121A JP62-158029A JP15802987A JPH013121A JP H013121 A JPH013121 A JP H013121A JP 15802987 A JP15802987 A JP 15802987A JP H013121 A JPH013121 A JP H013121A
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JP
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ethyl
general formula
hydroxy
endometriosis
solvent
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JP62-158029A
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新田 一誠
裕明 上野
平林 紀雄
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三菱化学株式会社
東京田辺製薬株式会社
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下垂体性ゴナドトロピン(F S H。
LH)  の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療に
有用な子宮内膜症治療薬に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕
従来、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出ル を抑制する薬剤としてはダナゾーf(Danazol、
 )が挙げられ、子宮内膜症の治療薬として極めて有効
であることが示されているが、更に活性の高い子宮内膜
症治療薬について鋭意研究した結果、ダナゾールより更
に強力にゴナドトロピンの産生と放出を抑制し、従って
より小用量で子宮内膜症を治療することのできる化合物
を見い出し本発明に到達した。
〔問題点を解決するだめの手段〕
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式(I)H 〔式中、Rはc、〜c、のアルキル基、Xは−BOR’
または一8CN を表わし R1ばC0〜C3のアルキ
ル基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導体を有効
成分とする子宮内膜症治療薬に存する。
以下、本発明の詳細な説明する。
上記−数式(1)において、Rは、メチル、エチル、プ
ロピルおよびインプロピル基の炭素数l〜3のアルキル
基を示すが、メチル基およびエチル基が好ましい。Xは
、−8OR’またはBCNを示し Hlはc、−we、
のアルキル基を示すが、Xとしては一5oaa、が好ま
しい。
本発明に係る治療薬として用いられる化合物の具体例と
しては、例えば、次のものが挙げられる。
17α−メチルスルフィニルメチル−17β−ヒドロキ
シ−/3β−メチルー:lI’ す−69,/ /−ト
リエン−3−オン 17α−メチルスルフィニルメチル〜17β−ヒドロキ
シ−13β−エチル−ゴナー弘、り、//−トリエン−
3−オン 17α−メチルスルフィニルメチル−17β−ヒドロキ
シ−/3β−プロビルーゴナーグ、f’、//−トリエ
ン−3−オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキシ−
13β−メチル−ゴナ−≠、り、l/−トリエン−3−
オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキシ−
13β−エチル−ゴナー弘、り、/l−トリエンー3−
オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキシ−
13β−プロピルーゴナーク、?、//−トリエン−3
−オン 次に、本発明に用いられる上記化合物の製造法について
説明する。
本発明に用いられる一般式CDで示されるゴナトリエン
誘導体は下記−数式(If)で示されるそれ自体公知(
フランス特許第1J2tY6.2号(1961年)およ
びフランス特許第112tPtI号(tFtr年))の
ジケトン類から次のルートに従って製造される。
(II)            (III)(IV)
             (V)↓        
       ↓ (1)              (■)〔式中、R
および又は−数式(I)で定義したとおシであシ、Xl
はSR’を表わし、R1は01〜Csのアルキル基を表
わし、Yはエチレン基、トリメチレン基またはコ、コー
ジメチルトリメチレン基を表わす。〕 一般式(II)のジケトンは3位カルボニル基が選択的
に保護される。通常、−数式(If)のジケトンにエチ
レンクリコール、トリメチレングリコール、2,2− 
ジメチル トリメチレングリコールを酸性条件下に作用
させ−C一般式(III)のアセタールを得る。この際
、脱水剤としてオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルな
どのオルトエステル類を共存させると良い。又、オルト
エステル類を使用しない場合には、ベンゼン、トルエン
などの水と共沸する溶媒を使用して生成する水を共沸脱
水しながら行うこともできる。
−数式(1)のアセタールは、沃化トリメチルスルホニ
ウム、沃化トリメチルスルホキンニウム、塩化トリメチ
ルスルホキソニウムなどのトリメチルスルホニウム、ト
リメチルスルホキソニウム類にカリウムt−ブトキシド
、水素化ナトリウムなどの塩基性物質を作用させて発生
させたジメチルスルホニウムメチリドあるいはジメチル
オキソスルホニウムメチリドを反応させて一般式(IV
)のエポキシトリエンにすることができる。この場合、
トリメチルスルホニウム、トリメチルスルホキノニウム
類はアセタール(I[)の等モル以上、好ましくは7.
2〜!倍モル、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリ
ウムはトリメチルスルホニウムあるいはトリメチルスル
ホキソニウム類の等モル以上、好ましくはi、i〜/j
倍モル使用される。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、N−メ
チルピロリドンなどの極性の高い非プロトン性溶媒が好
適に使用される。反応温度は−/ 0 ’C−j 0℃
、好ましくはθ℃〜30℃である。
一般式(■)のアルキルチオメチルトリエンは一般式(
■)のエポキシトリエンにメチルメルカプタン、エチル
メルカプタン又はプロピルメルカプタンのナトリウム塩
を反応させることによって得られる。この場合、アルキ
ルメルカプタンのナトリウム塩はエポキシトリエン(I
V)の等モル以上、好ましくは2〜3倍モルを使用する
溶媒はエチレングリコール、メタノール、エタノール又
はプロパツールなどのアルコール類が好ましい。反応温
度は室温以上30〜70”Qが好ましい。
一般式(■)のアルキルチオメチルトリエンは一般式(
■)のアルキルチオメチルトリエンを酸性条件下でアセ
タール基を分解して、3位カルボニル基を再生させるこ
とによって得ることができる。この工程は公知のアセタ
ール脱保護法から如何なる方法も採用できるが、アセト
ンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類を溶媒とし
、触媒量のp−1ル工ンスルホンm、i酸又は硫酸など
の酸性化合物を添加して行なうのが好ましい。
一般式(I)のアルキルスルフィニルメチルトリエンは
一般式(■)のアルキルチオメチルトリエンを過酸で酸
化することによって得ることができる。この場合、過酸
は過ヨウ素酸カリウム又は過ヨウ素酸ナトリウムが好ま
しく、溶媒は水とメタノールあるいはエタノールとの混
合溶媒が好ましく、反応温度は10〜30℃が好ましい
一方、一般式(I)のチオシアナートメチルトリエンは
一般式(fV)のエポキシメチルトリエンにチオシアン
酸ナトIJウムの水溶液と酢酸を反応させることによっ
て得られる。この場合、チオシアン酸ナトリウムはエポ
キシトリエン(■)の等モル以上、好ましくは10−1
0倍を使用し、酢酸はエポキシトリエン(IV)の等モ
ル以上、好ましくは5〜io倍使用する。溶媒はメタノ
ール、エタノール又はプロパツールなどのアルコール類
が好ましく、反応温度は室温以上30〜70℃が好まし
い。
本発明の一般式(I)のゴナトリエン誘導体は、次のル
ートに従って一般式(■)のゴナジエン類からも製造で
きる。
■ 馬 (■)                (■)〔式中
、RおよびXは一般式(I)で定義したとおりであj’
、R1および馬は01〜04のアルキル基を示し、R1
と馬が一緒になって−(CHl)n−(nは2〜弘の整
数)を表わして本よい。〕一般船灯■)のゴナジエン類
の製造法けArzn −eimittelforech
ung/DrugBee、 (アルツナイミッテルフォ
ルシュンク/ドラッグリサーチ)x4t(i9′7a)
ryt−yoo頁に記述された方法で製造できる。
一般式(■)のゴナジエンはジメチルアミン、ジエチル
アミン、ピロリジンなどのアミン類(■)を反応させ一
般式(IX)のエナミンを製造する。
一般式(■)中、R1およびR1は炭素数/〜〆のアル
キル基であ’)b R1と馬が一緒罠なって−(Cut
)n   (nはλ〜弘の整数)を形成していても良い
。通常、ピロリジンが好適に使用できる。アミン類(■
)の使用量はゴナジエン(■)の等モル以上、通常13
〜3倍モルが使用される。溶媒はメタノール、エタノー
ル、プロパツールなどの低級アルコール類が使用される
。反応温度は−io〜70℃、通常io−弘O℃で実施
される。
−船灯(DOのエナミンは酢酸、プロピオン酸、酪酸な
どの低級脂肪酸と処理すると一般式(X)  のジエン
を与える。この際、低級脂肪酸類は溶媒量使用してよく
、また水が共存してもよい。低級脂肪酸に対する水の量
はo、i〜0.3倍容量が好適である。反応温度は−1
0℃〜jO℃、好ましくは一コ〜10℃である。
−船灯(X)のジエンをDDQ(ジシアノジクロロベン
ゾキノン)で脱水素すると所望のゴナトリエン(I) 
 が得られる。DD(jの使用量はジエン(X)  の
等モル以上、好ましくはへ!〜3倍モル使用される。溶
媒は非プロトン性溶媒が好ましく、通常ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど環状エーテル類が使用される。反
応温度は/θ〜!θ℃5通常室温である。
このような方法で得られる本発明のゴナトリエン誘導体
は、子宮内膜症治療薬として有効であり、さらには、避
妊薬、前立腺肥大、乳癌、乳腺症、子宮癌等に対する治
療薬として有用であるが、その場合、経口、非経口の適
当な投与方法により投与することができる。この場合、
提供される形態としては経口投与用には、たとえば散剤
、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カブセル、液剤等、非経
口投与用には、たとえば廃剤、懸濁液、液剤、乳剤、ア
ンプルおよび注射液等が挙げられる。もちろん、これら
を組み合わせた形態でも提供しうる。製剤化に際しては
、この分野における常法によることができる。また、投
与量は、年令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与
の時期・間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調
剤・種類、有効成分の種類などを考慮して、医師により
決定される。たとえば、経口投与の場合、成人1人1日
当り、0、/−10119程度の投与量が選ばれるが、
もちろんこれを制限されない。
〔実施例〕
以下、実施例および参考例によシ、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の
実施例に限定されない。
実施例/ : / Jβ−エチル−17β−ヒドロキシ
−/7α−メチルチオメチルーゴ ナーμ、り、ll −トリエン−3−オ工程A:/3β
−エチルー3−エチレンジオキシ−ゴナー弘、P、//
−トリエンー 17−オン t、o o ? (2八x r mmol)  の/3
β−エチルーゴナー弘、P、//−トリエン−3,/7
−ジオンを3 / jrptlのテトラヒドロフランに
溶解し、/4t、2tttlのエチレングリコール、次
いで触媒量(j 001Rg’)のp−)ルエンスルホ
ン酸を加え、全体を水浴中で0℃に冷却した。2L3m
lのオルトギ酸エチルを加え、窒素気流下、0℃にて3
時間攪拌した後、j−のトリエチルアミンを加え反応を
中止した。反応液を3001の酢酸エチルで希釈し、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。
洗浄した水層を’AOONlの塩化メチレンで抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾
固した後、2.jざ2の粗生成物を黄色の油状物上して
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで処理し、n−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶
媒にて溶出し、t、2f’f(収率yo、tチ)の/3
β−エチルー3−エチレンジオキシーゴナーグ、?、t
t−)リエノー77一オンを黄白色の結晶として得た。
工程B:/Jβ−エチルー3−エチレンジオキシ−ゴナ
−ψ、り、// −1□リエンー/7β−スピロ−/’
、、2’−オキシラン上記工程Aで得られたt、2りf
(/り0.27mmo1.)  の13β−エチル−3
−エチレンジオキ7−ゴナー弘、?、/ / −)ジエ
ン−1フーオンヲ60 mlのジメチルホルムアミドに
溶解し、7、r J r I)沃化) IJメチルスル
ホニウムを加え、窒素気流下、室温にて5分間攪拌した
。次いで5.4t/ fのカリウムt−ブトキシドを加
え、窒素気流下、室温にてさらに’76分間攪拌した。
反応液をjOO−の酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄した水層
を300mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固した後、g、/
71の粗生成物を褐色の油状物として得た。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し
、n−ヘキザノー酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、j
、t3?(If、I優)の/3β−エチルー3−エチレ
ンジオキシ−ゴナー弘、り、//−トリエン−/7β−
スピロー/′、!−オキシランをアモルファス状の固形
物として得た。
工程C: t 3β−エチル−3−エチレンジオキシ−
/7β−ヒドロキシーf7α−メ チルチオメチル−ゴナ−F、P、/ / −トリエン 上記工程Bで得られた331 f (10,3mmol
 )の/3β−エチルー3−エチレンジオキシ−ゴナ−
≠、?、//−)リエノー/7β−スピロ−/’、、2
’−オキシランを/ j 0rttlのエチレングリコ
ールに溶解した。次いで/211Ltの/よ%メチルメ
ルカプタンナトl)ラム水溶液を加え、窒素気流下、1
0℃において3時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、
jooydの酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗
浄し、洗浄した水層を200m1の酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸留乾固した後、2.702の粗生成物を褐色
の油状物として得、このものを精製することなく次の工
程で使用した。
工iD:/Jβ−エチルー17β−ヒドロキシ−/7α
−メチルチオメチルーゴナー 弘、5’、/ / −)ジエン−3−オン上記工程Cで
得られた2゜702の/3β−エチルー3−エチレンジ
オキン−/7β−ヒドロキシー/7α−メチルチオメチ
ル−ゴナー弘、?。
//−トリエンの粗生成物を/!01のアセトンに溶解
し、301の水を加え、次いで触媒量(10O■)のp
−)ルエンスルホン酸を加えた。室温にて70分間攪拌
した後にl0txlの炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て反応を中止した。反応液を300wLlの酢酸エチル
で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を/
!Odの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、j
、F4trの粗生成物を褐色の油状物として得た。得ら
れた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで処理し
、n−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し、2.
22t(収率弘1%)CI/ 3β−エチル−/7α−
ヒドロキシー17β−メチルチオメチル−ゴナ−ψ、り
//−)クエン−3−オンをアモルファス状の固形物と
して得た。
工程E:/jβ−エチルー/7β−ヒドロキシ−/7α
−メチル−スルフィニルメチ ル−ゴナ−4t、り、/ / −トリエン−3−オン 上記工程りで得られだ/、A / f? ((、t、A
7 mmol)の/3β−エチルー/7β−ヒドロキシ
−/7α−メチルチオメチルーゴナー≠、り、//−)
IJエン−3−オンを300vrlのメタノールに溶解
し1次いで7.5 / 9 (6,441mmol−)
の過ヨウ素を300rclの水に溶解した水溶液を加え
、窒素気流下、室温においてλ日間攪拌した。反応液を
300m1のクロロホルムで抽出し、水および飽和食塩
水で洗浄し、洗浄した水層をコ00txlのクロロホル
ムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、/、10fの粗
生成物を黄色の油状物として得た。得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで処理し、クロロホルム
−メタノールの混合溶媒で溶出し、酢酸エチル−n−ヘ
キサンの混合溶媒よシ再結晶させ、o、rrt(収率弘
7チ)の13β−エチル−17β−ヒドロΦシー/7α
−メチルスルフィニルメチル−ゴナ−μ、P、/ / 
−)ジエン−3−オンを白色の結晶として得た。(融点
/P4L−IP7℃)NMR(0DOI、、  タOM
Hz  )δ: /、□j (JH、t、J=7.7H
z )2.61  (JH,s) コ、 P6  (/ H、d、 、r=/j、jHz)
J、 / j  (/ H、d 、 :J=/3.jH
z)!、lrO(/H,brs) t、10   (/H,d、J−タH2)J 、 AJ
’   (/H,d、、T−2Hz)工R(KBr) 
 34’IO,/6!0c1n’実m例−2 : / 
3β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−チオシア
ナートーメチ ルーゴナーク、り、/ / −トリエン−3−オン 実施例1の工程AおよびBと同様の操作で得られたtj
 、2 t (L3 r mmol )  の13β−
エチル−3−エチレンジオキシ−ゴナ−≠、5’、/ 
/−トリエン−17β−スピロ−7′、!−オキシラン
を200mlのメタノールに溶解した。次いでJ’、G
7p(107mmol) のチオシアン酸ナトリウムを
!Oydの水に溶解した水溶液と2.j−の氷酢酸を加
え、窒素気流下、jj”c、において3日間攪拌した。
反応液を室温に冷却し、300dのクロロホルムで希釈
し、水および飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を10
0m1のクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後
、八P≠2の粗生成物を黄褐色のアモルファス状の固体
として得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで処理し、酢酸エチル−n−ヘキサンの混合溶
媒で溶出し、酢酸エチル−n−ヘキサンの混合溶媒より
再結晶させ0.76?(収率3Pチ)の13β−エチル
−17β−ヒドロキシ−17α−チオシアナートメチル
−ゴナーl、?、ll−トリエン−3−オンを白色の結
晶として得た。(融点/2λ〜IP4℃)NMR(0D
OI3.9θMH2)  ’δ:t、or  (3H,
t、、r==7.tHz)J、(77(/a、a、、r
=1.zuz)3#7  (/H,d、:J=/2H2
)!、rJ  (/H,brs ) A、Jタ (/ H、d 、 J=/ O,、jHz)
6、tY  (/H,d、J=10.、tHz)IR(
KBr)   31AjO、2コto、1tao、’実
施例3 実施例λにて得られた結晶’s””97IPを10%エ
タノール含有綿実油に懸濁溶解し、雌ラットに/μ日間
経口役寿し、卵巣重量を測定し綿実油のみを与えたコン
トロール群と比較することによシ抗ゴナドトロピン作用
の有無の測定を行なった。その結果を以下に示す。
〔発明の効果〕
本発明に係る化合物(1)は、強い抗ゴナドトロピン作
用を有し、子宮内膜症の治療薬として有用である。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)下記一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、RはC_1〜C_3のアルキル基、Xは−SO
    R^1または−SCNを表わし、R^1はC_1〜C_
    3のアルキル基を示す。〕で示されるゴナトリエン誘導
    体を有効成分とする子宮内膜症治療薬。
JP62-158029A 1987-06-25 子宮内膜症治療薬 Pending JPH013121A (ja)

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JP62-158029A JPH013121A (ja) 1987-06-25 子宮内膜症治療薬

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JPS643121A JPS643121A (en) 1989-01-06
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