JPH013121A - 子宮内膜症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下垂体性ゴナドトロピン（Ｆ　Ｓ　Ｈ。

ＬＨ）　　の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療に
有用な子宮内膜症治療薬に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

従来、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出ル を抑制する薬剤としてはダナゾーｆ（Ｄａｎａｚｏｌ、
　）が挙げられ、子宮内膜症の治療薬として極めて有効
であることが示されているが、更に活性の高い子宮内膜
症治療薬について鋭意研究した結果、ダナゾールより更
に強力にゴナドトロピンの産生と放出を抑制し、従って
より小用量で子宮内膜症を治療することのできる化合物
を見い出し本発明に到達した。

〔問題点を解決するだめの手段〕

すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）Ｈ 〔式中、Ｒはｃ、〜ｃ、のアルキル基、Ｘは−ＢＯＲ’
または一８ＣＮ　を表わし　Ｒ１ばＣ０〜Ｃ３のアルキ
ル基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導体を有効
成分とする子宮内膜症治療薬に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記−数式（１）において、Ｒは、メチル、エチル、プ
ロピルおよびインプロピル基の炭素数ｌ〜３のアルキル
基を示すが、メチル基およびエチル基が好ましい。Ｘは
、−８ＯＲ’またはＢＣＮを示し　Ｈｌはｃ、−ｗｅ、
のアルキル基を示すが、Ｘとしては一５ｏａａ、が好ま
しい。

本発明に係る治療薬として用いられる化合物の具体例と
しては、例えば、次のものが挙げられる。

１７α−メチルスルフィニルメチル−１７β−ヒドロキ
シ−／３β−メチルー：ｌＩ’　す−６９，／　／−ト
リエン−３−オン １７α−メチルスルフィニルメチル〜１７β−ヒドロキ
シ−１３β−エチル−ゴナー弘、り、／／−トリエン−
３−オン １７α−メチルスルフィニルメチル−１７β−ヒドロキ
シ−／３β−プロビルーゴナーグ、ｆ’、／／−トリエ
ン−３−オン １７α−チオシアナートメチル−１７β−ヒドロキシ−
１３β−メチル−ゴナ−≠、り、ｌ／−トリエン−３−
オン １７α−チオシアナートメチル−１７β−ヒドロキシ−
１３β−エチル−ゴナー弘、り、／ｌ−トリエンー３−
オン １７α−チオシアナートメチル−１７β−ヒドロキシ−
１３β−プロピルーゴナーク、？、／／−トリエン−３
−オン 次に、本発明に用いられる上記化合物の製造法について
説明する。

本発明に用いられる一般式ＣＤで示されるゴナトリエン
誘導体は下記−数式（Ｉｆ）で示されるそれ自体公知（
フランス特許第１Ｊ２ｔＹ６．２号（１９６１年）およ
びフランス特許第１１２ｔＰｔＩ号（ｔＦｔｒ年））の
ジケトン類から次のルートに従って製造される。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（ＩＶ）
　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）↓　　　　　　　　
　　　　　　　↓ （１）　　　　　　　　　　　　　　（■）〔式中、Ｒ
および又は−数式（Ｉ）で定義したとおシであシ、Ｘｌ
はＳＲ’を表わし、Ｒ１は０１〜Ｃｓのアルキル基を表
わし、Ｙはエチレン基、トリメチレン基またはコ、コー
ジメチルトリメチレン基を表わす。〕 一般式（ＩＩ）のジケトンは３位カルボニル基が選択的
に保護される。通常、−数式（Ｉｆ）のジケトンにエチ
レンクリコール、トリメチレングリコール、２，２−　
ジメチル　トリメチレングリコールを酸性条件下に作用
させ−Ｃ一般式（ＩＩＩ）のアセタールを得る。この際
、脱水剤としてオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルな
どのオルトエステル類を共存させると良い。又、オルト
エステル類を使用しない場合には、ベンゼン、トルエン
などの水と共沸する溶媒を使用して生成する水を共沸脱
水しながら行うこともできる。

−数式（１）のアセタールは、沃化トリメチルスルホニ
ウム、沃化トリメチルスルホキンニウム、塩化トリメチ
ルスルホキソニウムなどのトリメチルスルホニウム、ト
リメチルスルホキソニウム類にカリウムｔ−ブトキシド
、水素化ナトリウムなどの塩基性物質を作用させて発生
させたジメチルスルホニウムメチリドあるいはジメチル
オキソスルホニウムメチリドを反応させて一般式（ＩＶ
）のエポキシトリエンにすることができる。この場合、
トリメチルスルホニウム、トリメチルスルホキノニウム
類はアセタール（Ｉ［）の等モル以上、好ましくは７．
２〜！倍モル、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリ
ウムはトリメチルスルホニウムあるいはトリメチルスル
ホキソニウム類の等モル以上、好ましくはｉ、ｉ〜／ｊ
倍モル使用される。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドンなどの極性の高い非プロトン性溶媒が好
適に使用される。反応温度は−／　０　’Ｃ−ｊ　０℃
、好ましくはθ℃〜３０℃である。

一般式（■）のアルキルチオメチルトリエンは一般式（
■）のエポキシトリエンにメチルメルカプタン、エチル
メルカプタン又はプロピルメルカプタンのナトリウム塩
を反応させることによって得られる。この場合、アルキ
ルメルカプタンのナトリウム塩はエポキシトリエン（Ｉ
Ｖ）の等モル以上、好ましくは２〜３倍モルを使用する
。

溶媒はエチレングリコール、メタノール、エタノール又
はプロパツールなどのアルコール類が好ましい。反応温
度は室温以上３０〜７０”Ｑが好ましい。

一般式（■）のアルキルチオメチルトリエンは一般式（
■）のアルキルチオメチルトリエンを酸性条件下でアセ
タール基を分解して、３位カルボニル基を再生させるこ
とによって得ることができる。この工程は公知のアセタ
ール脱保護法から如何なる方法も採用できるが、アセト
ンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類を溶媒とし
、触媒量のｐ−１ル工ンスルホンｍ、ｉ酸又は硫酸など
の酸性化合物を添加して行なうのが好ましい。

一般式（Ｉ）のアルキルスルフィニルメチルトリエンは
一般式（■）のアルキルチオメチルトリエンを過酸で酸
化することによって得ることができる。この場合、過酸
は過ヨウ素酸カリウム又は過ヨウ素酸ナトリウムが好ま
しく、溶媒は水とメタノールあるいはエタノールとの混
合溶媒が好ましく、反応温度は１０〜３０℃が好ましい
。

一方、一般式（Ｉ）のチオシアナートメチルトリエンは
一般式（ｆＶ）のエポキシメチルトリエンにチオシアン
酸ナトＩＪウムの水溶液と酢酸を反応させることによっ
て得られる。この場合、チオシアン酸ナトリウムはエポ
キシトリエン（■）の等モル以上、好ましくは１０−１
０倍を使用し、酢酸はエポキシトリエン（ＩＶ）の等モ
ル以上、好ましくは５〜ｉｏ倍使用する。溶媒はメタノ
ール、エタノール又はプロパツールなどのアルコール類
が好ましく、反応温度は室温以上３０〜７０℃が好まし
い。

本発明の一般式（Ｉ）のゴナトリエン誘導体は、次のル
ートに従って一般式（■）のゴナジエン類からも製造で
きる。

■ 馬 （■）　　　　　　　　　　　　　　　　（■）〔式中
、ＲおよびＸは一般式（Ｉ）で定義したとおりであｊ’
、Ｒ１および馬は０１〜０４のアルキル基を示し、Ｒ１
と馬が一緒になって−（ＣＨｌ）ｎ−（ｎは２〜弘の整
数）を表わして本よい。〕一般船灯■）のゴナジエン類
の製造法けＡｒｚｎ　−ｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｅｃｈ
ｕｎｇ／ＤｒｕｇＢｅｅ、　（アルツナイミッテルフォ
ルシュンク／ドラッグリサーチ）ｘ４ｔ（ｉ９′７ａ）
ｒｙｔ−ｙｏｏ頁に記述された方法で製造できる。

一般式（■）のゴナジエンはジメチルアミン、ジエチル
アミン、ピロリジンなどのアミン類（■）を反応させ一
般式（ＩＸ）のエナミンを製造する。

一般式（■）中、Ｒ１およびＲ１は炭素数／〜〆のアル
キル基であ’）ｂ　Ｒ１と馬が一緒罠なって−（Ｃｕｔ
）ｎ　　　（ｎはλ〜弘の整数）を形成していても良い
。通常、ピロリジンが好適に使用できる。アミン類（■
）の使用量はゴナジエン（■）の等モル以上、通常１３
〜３倍モルが使用される。溶媒はメタノール、エタノー
ル、プロパツールなどの低級アルコール類が使用される
。反応温度は−ｉｏ〜７０℃、通常ｉｏ−弘Ｏ℃で実施
される。

−船灯（ＤＯのエナミンは酢酸、プロピオン酸、酪酸な
どの低級脂肪酸と処理すると一般式（Ｘ）　　のジエン
を与える。この際、低級脂肪酸類は溶媒量使用してよく
、また水が共存してもよい。低級脂肪酸に対する水の量
はｏ、ｉ〜０．３倍容量が好適である。反応温度は−１
０℃〜ｊＯ℃、好ましくは一コ〜１０℃である。

−船灯（Ｘ）のジエンをＤＤＱ（ジシアノジクロロベン
ゾキノン）で脱水素すると所望のゴナトリエン（Ｉ）　
　が得られる。ＤＤ（ｊの使用量はジエン（Ｘ）　　の
等モル以上、好ましくはへ！〜３倍モル使用される。溶
媒は非プロトン性溶媒が好ましく、通常ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど環状エーテル類が使用される。反
応温度は／θ〜！θ℃５通常室温である。

このような方法で得られる本発明のゴナトリエン誘導体
は、子宮内膜症治療薬として有効であり、さらには、避
妊薬、前立腺肥大、乳癌、乳腺症、子宮癌等に対する治
療薬として有用であるが、その場合、経口、非経口の適
当な投与方法により投与することができる。この場合、
提供される形態としては経口投与用には、たとえば散剤
、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カブセル、液剤等、非経
口投与用には、たとえば廃剤、懸濁液、液剤、乳剤、ア
ンプルおよび注射液等が挙げられる。もちろん、これら
を組み合わせた形態でも提供しうる。製剤化に際しては
、この分野における常法によることができる。また、投
与量は、年令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与
の時期・間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調
剤・種類、有効成分の種類などを考慮して、医師により
決定される。たとえば、経口投与の場合、成人１人１日
当り、０、／−１０１１９程度の投与量が選ばれるが、
もちろんこれを制限されない。

〔実施例〕

以下、実施例および参考例によシ、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の
実施例に限定されない。

実施例／　：　／　Ｊβ−エチル−１７β−ヒドロキシ
−／７α−メチルチオメチルーゴ ナーμ、り、ｌｌ　−トリエン−３−オ工程Ａ：／３β
−エチルー３−エチレンジオキシ−ゴナー弘、Ｐ、／／
−トリエンー １７−オン ｔ、ｏ　ｏ　？　（２八ｘ　ｒ　ｍｍｏｌ）　　の／３
β−エチルーゴナー弘、Ｐ、／／−トリエン−３，／７
−ジオンを３　／　ｊｒｐｔｌのテトラヒドロフランに
溶解し、／４ｔ、２ｔｔｔｌのエチレングリコール、次
いで触媒量（ｊ　００１Ｒｇ’）のｐ−）ルエンスルホ
ン酸を加え、全体を水浴中で０℃に冷却した。２Ｌ３ｍ
ｌのオルトギ酸エチルを加え、窒素気流下、０℃にて３
時間攪拌した後、ｊ−のトリエチルアミンを加え反応を
中止した。反応液を３００１の酢酸エチルで希釈し、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。

洗浄した水層を’ＡＯＯＮｌの塩化メチレンで抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾
固した後、２．ｊざ２の粗生成物を黄色の油状物上して
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶
媒にて溶出し、ｔ、２ｆ’ｆ（収率ｙｏ、ｔチ）の／３
β−エチルー３−エチレンジオキシーゴナーグ、？、ｔ
ｔ−）リエノー７７一オンを黄白色の結晶として得た。

工程Ｂ：／Ｊβ−エチルー３−エチレンジオキシ−ゴナ
−ψ、り、／／　−１□リエンー／７β−スピロ−／’
、、２’−オキシラン上記工程Ａで得られたｔ、２りｆ
（／り０．２７ｍｍｏ１．）　　の１３β−エチル−３
−エチレンジオキ７−ゴナー弘、？、／　／　−）ジエ
ン−１フーオンヲ６０　ｍｌのジメチルホルムアミドに
溶解し、７、ｒ　Ｊ　ｒ　Ｉ）沃化）　ＩＪメチルスル
ホニウムを加え、窒素気流下、室温にて５分間攪拌した
。次いで５．４ｔ／　ｆのカリウムｔ−ブトキシドを加
え、窒素気流下、室温にてさらに’７６分間攪拌した。

反応液をｊＯＯ−の酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄した水層
を３００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固した後、ｇ、／
７１の粗生成物を褐色の油状物として得た。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し
、ｎ−ヘキザノー酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、ｊ
、ｔ３？（Ｉｆ、Ｉ優）の／３β−エチルー３−エチレ
ンジオキシ−ゴナー弘、り、／／−トリエン−／７β−
スピロー／′、！−オキシランをアモルファス状の固形
物として得た。

工程Ｃ：　ｔ　３β−エチル−３−エチレンジオキシ−
／７β−ヒドロキシーｆ７α−メ チルチオメチル−ゴナ−Ｆ、Ｐ、／　／　−トリエン 上記工程Ｂで得られた３３１　ｆ　（１０，３ｍｍｏｌ
　）の／３β−エチルー３−エチレンジオキシ−ゴナ−
≠、？、／／−）リエノー／７β−スピロ−／’、、２
’−オキシランを／　ｊ　０ｒｔｔｌのエチレングリコ
ールに溶解した。次いで／２１１Ｌｔの／よ％メチルメ
ルカプタンナトｌ）ラム水溶液を加え、窒素気流下、１
０℃において３時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、
ｊｏｏｙｄの酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗
浄し、洗浄した水層を２００ｍ１の酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸留乾固した後、２．７０２の粗生成物を褐色
の油状物として得、このものを精製することなく次の工
程で使用した。

工ｉＤ：／Ｊβ−エチルー１７β−ヒドロキシ−／７α
−メチルチオメチルーゴナー 弘、５’、／　／　−）ジエン−３−オン上記工程Ｃで
得られた２゜７０２の／３β−エチルー３−エチレンジ
オキン−／７β−ヒドロキシー／７α−メチルチオメチ
ル−ゴナー弘、？。

／／−トリエンの粗生成物を／！０１のアセトンに溶解
し、３０１の水を加え、次いで触媒量（１０Ｏ■）のｐ
−）ルエンスルホン酸を加えた。室温にて７０分間攪拌
した後にｌ０ｔｘｌの炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て反応を中止した。反応液を３００ｗＬｌの酢酸エチル
で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を／
！Ｏｄの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、ｊ
、Ｆ４ｔｒの粗生成物を褐色の油状物として得た。得ら
れた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで処理し
、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し、２．
２２ｔ（収率弘１％）ＣＩ／　３β−エチル−／７α−
ヒドロキシー１７β−メチルチオメチル−ゴナ−ψ、り
。

／／−）クエン−３−オンをアモルファス状の固形物と
して得た。

工程Ｅ：／ｊβ−エチルー／７β−ヒドロキシ−／７α
−メチル−スルフィニルメチ ル−ゴナ−４ｔ、り、／　／　−トリエン−３−オン 上記工程りで得られだ／、Ａ　／　ｆ？　（（、ｔ、Ａ
７　ｍｍｏｌ）の／３β−エチルー／７β−ヒドロキシ
−／７α−メチルチオメチルーゴナー≠、り、／／−）
ＩＪエン−３−オンを３００ｖｒｌのメタノールに溶解
し１次いで７．５　／　９　（６，４４１ｍｍｏｌ−）
の過ヨウ素を３００ｒｃｌの水に溶解した水溶液を加え
、窒素気流下、室温においてλ日間攪拌した。反応液を
３００ｍ１のクロロホルムで抽出し、水および飽和食塩
水で洗浄し、洗浄した水層をコ００ｔｘｌのクロロホル
ムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、／、１０ｆの粗
生成物を黄色の油状物として得た。得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで処理し、クロロホルム
−メタノールの混合溶媒で溶出し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンの混合溶媒よシ再結晶させ、ｏ、ｒｒｔ（収率弘
７チ）の１３β−エチル−１７β−ヒドロΦシー／７α
−メチルスルフィニルメチル−ゴナ−μ、Ｐ、／　／　
−）ジエン−３−オンを白色の結晶として得た。（融点
／Ｐ４Ｌ−ＩＰ７℃）ＮＭＲ（０ＤＯＩ、、　　タＯＭ
Ｈｚ　　）δ：　／、□ｊ　（ＪＨ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ　）２．６１　　（ＪＨ，ｓ） コ、　Ｐ６　　（／　Ｈ、ｄ、　、ｒ＝／ｊ、ｊＨｚ）
Ｊ、　／　ｊ　　（／　Ｈ、ｄ　、　：Ｊ＝／３．ｊＨ
ｚ）！、ｌｒＯ（／Ｈ，ｂｒｓ） ｔ、１０　　　（／Ｈ，ｄ、Ｊ−タＨ２）Ｊ　、　ＡＪ
’　　　（／Ｈ，ｄ、、Ｔ−２Ｈｚ）工Ｒ（ＫＢｒ）　
　３４’ＩＯ，／６！０ｃ１ｎ’実ｍ例−２　：　／　
３β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−チオシア
ナートーメチ ルーゴナーク、り、／　／　−トリエン−３−オン 実施例１の工程ＡおよびＢと同様の操作で得られたｔｊ
　、２　ｔ　（Ｌ３　ｒ　ｍｍｏｌ　）　　の１３β−
エチル−３−エチレンジオキシ−ゴナ−≠、５’、／　
／−トリエン−１７β−スピロ−７′、！−オキシラン
を２００ｍｌのメタノールに溶解した。次いでＪ’、Ｇ
７ｐ（１０７ｍｍｏｌ）　のチオシアン酸ナトリウムを
！Ｏｙｄの水に溶解した水溶液と２．ｊ−の氷酢酸を加
え、窒素気流下、ｊｊ”ｃ、において３日間攪拌した。

反応液を室温に冷却し、３００ｄのクロロホルムで希釈
し、水および飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を１０
０ｍ１のクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後
、八Ｐ≠２の粗生成物を黄褐色のアモルファス状の固体
として得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで処理し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶
媒で溶出し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒より
再結晶させ０．７６？（収率３Ｐチ）の１３β−エチル
−１７β−ヒドロキシ−１７α−チオシアナートメチル
−ゴナーｌ、？、ｌｌ−トリエン−３−オンを白色の結
晶として得た。（融点／２λ〜ＩＰ４℃）ＮＭＲ（０Ｄ
ＯＩ３．９θＭＨ２）　　’δ：ｔ、ｏｒ　　（３Ｈ，
ｔ、、ｒ＝＝７．ｔＨｚ）Ｊ、（７７（／ａ、ａ、、ｒ
＝１．ｚｕｚ）３＃７　　（／Ｈ，ｄ、：Ｊ＝／２Ｈ２
）！、ｒＪ　　（／Ｈ，ｂｒｓ　） Ａ、Ｊタ　（／　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝／　Ｏ，、ｊＨｚ）
６、ｔＹ　　（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．、ｔＨｚ）ＩＲ（
ＫＢｒ）　　　３１ＡｊＯ、２コｔｏ、１ｔａｏ、’実
施例３ 実施例λにて得られた結晶’ｓ””９７ＩＰを１０％エ
タノール含有綿実油に懸濁溶解し、雌ラットに／μ日間
経口役寿し、卵巣重量を測定し綿実油のみを与えたコン
トロール群と比較することによシ抗ゴナドトロピン作用
の有無の測定を行なった。その結果を以下に示す。

〔発明の効果〕

本発明に係る化合物（１）は、強い抗ゴナドトロピン作
用を有し、子宮内膜症の治療薬として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｘは−ＳＯ
   Ｒ＾１または−ＳＣＮを表わし、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿
   ３のアルキル基を示す。〕で示されるゴナトリエン誘導
   体を有効成分とする子宮内膜症治療薬。