JPH0450B2

JPH0450B2 -

Info

Publication number: JPH0450B2
Application number: JP61218887A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Nitsuta; Hiroaki Ueno; Norio Hirabayashi
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Tokyo Tanabe Pharma Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Tokyo Tanabe Pharma Co Ltd
Priority date: 1986-09-17
Filing date: 1986-09-17
Publication date: 1992-01-06
Also published as: JPS6372627A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、下垂体性ゴナドトロピン（FSH、
LH）の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療
に有用な子宮内膜症治療薬に関する。〔従来の技術〕従来、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出を
抑制する薬剤としてはダナゾール（Danazol）が
挙げられ、子宮内膜症の治療薬として極めて有効
であることが示されているが、更に活性の高い子
宮内膜症治療薬について鋭意研究した結果、ダナ
ゾールより更に強力にゴナドトロピンの産生と放
出を抑制し、従つてより少用量で子宮内膜症を治
療することのできる化合物を見い出し本発明に到
達した。〔発明の要旨〕本発明の要旨は、下記一般式（）〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、Ｘはハロ
ゲン原子またはシアノ基を表わす。〕で示される
ゴナトリエン誘導体を有効成分とする子宮内膜症
治療薬に存する。〔発明の構成〕上記一般式（）において、Ｒは、メチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピル基の炭素数１
〜３のアルキル基を示すが、メチル基およびエチ
ル基が好ましい。Ｘは、弗素、塩素、臭素、沃素
のハロゲン原子またはシアノ基を示すが、塩素原
子およびシアノ基が好ましい。本発明に係る治療薬として用いられる化合物の
具体例としては、例えば、次のものが挙げられ
る。 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−13β−
メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン、 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−13β−
エチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン、 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−13β−
プロピル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン、 17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−13β−
メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン、 17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−13β−
エチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン、 17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−13β−
プロピル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン、 17α−フルオロメチル−17β−ヒドロキシ−13β
−エチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン、 17α−ブロモメチル−17β−ヒドロキシ−13β−
エチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−３−オ
ン、次に、本発明に用いられる上記化合物の製造法
について説明する。本発明に用いられる一般式（）で示されるゴ
ナトリエン誘導体は下記一般式（）で示される
それ自体公知（フランス特許第1526962号（1968
年）およびフランス特許第1526961号（1968年））
のジケトン類から次のルートに従つて製造され
る。〔式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義した
とおりであり、Ｙはエチレン基、トリメチレン基
または２，２−ジメチルトリメチレン基を表わ
す。〕一般式（）のジケトンは３位カルボニル基が
選択的に保護される。通常、一般式（）のジケ
トンにエチレングリコール、トリメチレングリコ
ール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール
を酸性条件下に作用させて一般式（）のアセタ
ールを得る。この際、脱水剤としてオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどのオルトエステル類
を共存させると良い。又、オルトエステル類を使
用しない場合には、ベンゼン、トルエンなどの水
と共沸する溶媒を使用して生成する水を共沸脱水
しながら行うこともできる。一般式（）のアセタールは、沃化トリメチル
スルホニウム、沃化トシメチルスルホキソニウ
ム、塩化トリメチルスルホキソニウムなどのトリ
メチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウ
ム類にカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウ
ムなどの塩基性物質を作用させて発生させたジメ
チルスルホニウムメチリドあるいはジメチルオキ
ソスルホニウムメチリドを反応させて一般式
（）のエポキシトリエンにすることができる。
この場合、トリメチルスルホニウム、トリメチル
スルホキソニウム類はアセタール（）の等モル
以上、好ましくは、1.2〜５倍モル、カリウムｔ
−ブトキシド、水素化ナトリウムはトリメチルス
ルホニウムあるいはトリメチルスルホキソニウム
類の等モル以上、好ましくは1.1〜1.5倍モル使用
される。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドンなどの極性の高い非プロトン性
溶媒が好適に使用される。反応温度は−10℃〜50
℃、好ましくは０℃〜30℃である。一般式（）のエポキシトリエンはこれに青酸
カリウム、青酸ナトリウムなどのCN^-を放出さ
せる青酸化合物か、塩化リチウム、臭化リチウ
ム、弗化リチウム、沃化リチウム、沃化カリウム
などのハロゲンイオンを放出させるハロゲン化物
を反応させて一般式（）のシアノメチルトリエ
ンあるいはハロゲン化メチルトリエンを得る。こ
の場合、青酸化合物あるいはハロゲン化合物はエ
ポキシトリエン（）の等モル以上、好ましくは
３〜10倍モル使用される。溶媒はメタノール、エ
タノール、プロパノールなどの低級アルコール類
が好ましい。反応温度は０℃以上、通常10〜50℃
が好ましい。一般式（）のシアノメチルトリエンあるいは
ハロゲン化メチルトリエンは、酸性条件下でアセ
タール基を分解して、３位カルボニル基を再生さ
せると所望の一般式（）のゴナトリエンを得る
ことができる。この工程は公知のアセタール脱保
護法ならどの様な方法も採用できるが、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類を溶媒と
し、触媒量のｐ−トリエンスルホン酸、硫酸、硝
酸などの酸性化合物を添加して行うのが好まし
い。また、一般式（）のエポキシトリエンに青
酸、あるいは塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸など
のハロゲン化水素酸を作用させて、直接一般式
（）のゴナトリエンを得ることもできる。この
場合、各種の溶媒が使用できるが、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフ
ランジオキサンなどが好適に使用できる。一般式（）のゴナトリエン誘導体は、次のル
ートに従つて一般式（）のゴナジエン類からも
製造できる。〔式中、ＲおよびＸは一般式（）で定義した
とおりであり、R₁およびR₂はC₁〜C₄のアルキル
基を示し、R₁とR₂が一緒になつて−（CH₂）_o−
（ｎは２〜４の整数）を表わしてもよい。〕一般式（）のゴナジエン類の製造法はArzn
−eimittelforschung／Drug Res.24（1974）896
−900頁に記述された方法で製造できる。一般式（）のゴナジエンはジメチルアミン、
ジエチルアミン、ピロリジンなどのアミン類
（）を反応させ一般式（）のエナミンを製造
する。一般式（）中、R₁およびR₂は炭素数１
〜４のアルキル基であり、R₁とR₂が一緒になつ
て−（CH₂）_o−（ｎは２〜４の整数）を形成してい
ても良い。通常、ピロリジンが好適に使用でき
る。アミン類（）の使用量はゴナジエン（）
の等モル以上、通常1.5〜３倍モルが使用される。
溶媒はメタノール、エタノール、プロパノールな
どの低級アルコール類が使用される。反応温度は
−10〜70℃、通常10〜40℃で実施される。一般式（）のエナミンは酢酸、ピロピオン
酸、酪酸などの低級脂肪酸と処理すると一般式
（）のジエンを与える。この際、低級脂肪酸類
は溶媒量使用してよく、また水が共存してもよ
い。低級脂肪酸に対する水の量は0.1〜0.5倍容量
が好適である。反応温度は−10°〜50℃、好まし
くは−２〜10℃である。一般式（）のジエンをDDQ（ジシアノジクロ
ロベンゾキノン）で脱水素すると所望のゴナトリ
エン（）が得られる。DDQの使用量はジエン
（）の等モル以上、好ましくは1.5〜３倍モル使
用される。溶媒は非プロトン性溶媒が好ましく、
通常ジオキサン、テトラヒドロフランなど環状エ
ーテル類が使用される。反応温度は10〜50℃、通
常室温である。このような方法で得られる本発明のゴナトリエ
ン誘導体は、子宮内膜症治療薬として有効であ
り、さらには、避妊薬、前立腺肥大、乳癌、乳腺
症、子宮癌等に対する治療薬として有用である
が、その場合、経口、非経口の適当な投与方法に
よら投与することができる。この場合、提供され
る形態としては経口投与用には、たとえば散剤、
顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液剤等、
非経口投与用には、たとえば座剤、懸濁液、液
剤、乳剤、アンプルおよび注射液等が挙げられ
る。もちろん、これらを組み合わせた形態でも提
供しうる。製剤化に際しては、この分野における
常法によることができる。また、投与量は、年
令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時
期、間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質、
調剤、種類、有効成分の種類などを考慮して、医
師により決定される。たとえば、経口投与の場
合、成人１人１日当り、0.1〜50mg程度の投与量
が選ばれるが、もちろんこれに制限されない。〔実施例〕以下、実施例および参考例により、本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えな
い限り、以下の実施例に限定されない。参考例１： 17α−クロロメチル−17β−ヒド
ロキシ−13β−メチル−ゴナ−４，９，11−ト
リエン−３−オン工程Ａ：３−エチレンジオキシ−13β−メチル
−ゴナ−４，９，11−トリエン−17−オン 8.83ｇ（32.90mmol）の13β−メチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−３，17−ジオンを420ml
のテトラヒドロフランに溶解し、22mlのエチレン
グリコール、次いで触媒量（800mg）のｐ−トル
エンスルホン酸を加え、全体を氷浴中で０℃に冷
却する。43.8mlのオルトギ酸エチルを加え、窒素
気流下、０℃にて３時間攪拌した後５mlのトリエ
チルアミンを加え反応を中止する。反応液を300
mlの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層
を200mlの塩化メチレンで抽出し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固した
後14.37ｇの粗生成物を黄色の油状物として得た。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの
混合溶媒にて溶出し、7.09ｇ（收率69.0％）の３
−エチレンジオキシ−13β−メチル−ゴナ−４，
９，11−トリエン−17−オンを黄白色の結晶とし
て得た。工程Ｂ：３−エチレンジオキシ−13β−メチ
ル−ゴナ−４，９，11−トリエン−17β−スピ
ロ−1′，2′−オキシラン上記工程Ａで得られた7.09ｇ（22.69mmol）の
３−エチレンジオキシ−13β−メチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−17−オンを70mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、9.26ｇの沃化トリメチ
ルスルホニウムを加え、窒素気流下、室温にて５
分間攪拌する。次いで6.37ｇのカリウムｔ−ブト
キシドを加え、窒素気流下、室温にてさらに45分
間攪拌する。反応液を500mlの酢酸エチルで希釈
し、塩化アンモニウム飽和水溶液、飽和食塩水で
洗浄する。洗浄した水層を300mlの酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧下に蒸留乾固した後、9.86ｇの粗生成物を褐
色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、
6.04ｇ（收率81.1％）の３−エチレンジオキシ−
13β−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエン−
17β−スピロ−1′，2′−オキシランをアモルフア
ス状の固形物として得た。工程Ｃ： 17α−クロロメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエ
ン−３−オン上記工程Ｂで得られた3.01ｇ（9.22mmol）の
３−エチレンジオキシ−13β−メチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−17β−スピロ−1′，2′−
オキシランを120mlのジメチルホルムアミドに溶
解し、3.0mlの濃塩酸と25mlのジメチルホルムア
ミドからなる混合溶媒を、５分間かけて室温にて
滴下する。窒素気流下、室温にて45分間攪拌した
後、氷浴中で冷却し40mlの炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液を加え、反応を中止する。反応液を500
mlの酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄
する。洗浄した水層を400mlの酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸留乾固した後、7.73ｇの粗生成物を黄色
の油状物として得た。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、ベン
ゼン−シクロヘキサン＝１：１の混合溶媒より再
結晶し、1.91ｇ（收率65.0％）の17α−クロロメ
チル−17β−ヒドロキシ−13β−メチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−３−オンを黄白色の結晶
として得た。融点：173.1−173.4℃ NMR（CDCl₃、90MHz） δ：1.03（3H，Ｓ） 3.48（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz） 3.70（3H，ｄ，Ｊ＝12Hz） 5.93（1H，br−ｓ） 6.25（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 6.43（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） IR（KBr）3450，1640cm^-1 参考例２： 17α−シアノメチル−17β−ヒドロ
キシ−13β−メチル−ゴナ−４，９，11−トリ
エン−３−オン工程Ａ： 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−メチル−３−（Ｎ−ピロリジニル）−
ゴナ−３，５（10），９（11）−トリエン 9.45ｇ（30.34mmol）の17α−シアノメチル−
17β−ヒドロキシ−13β−メチル−ゴナ−４，９
−ジエン−３−オンを250mlのメタノールに溶解
し、3.0mlのピロリジンを加え、窒素気流下、室
温にて３時間30分間攪拌する不溶物が析出した反
応液を、減圧下において、湯浴を40℃以下に保ち
ながら蒸発乾固し、12.53ｇの粗生成物を黄褐色
の固形物として得、このものを精製することなく
ただちに次の工程で使用した。工程Ｂ： 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−メチル−ゴナ−５（10），９（11）−ジ
エン−３−オン上記工程Ａで得られた12.53ｇの17α−シアノメ
チル−17β−ヒドロキシ−13β−メチル−３−（Ｎ
−ピロリジル）−ゴナ＝３，５（10），９（11）−ト
リエンの粗生成物に、17.5mlの氷酢酸と7.5mlの
水からなる混合物を０℃においてゆつくり加え
る。窒素気流下、０℃において15分間攪拌した
後、150mlの水を加え、０℃において30分間放置
し、さらに150mlの水を加え、０℃において30分
間放置する。反応液を900mlの酢酸エチルで抽出
し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、
0.5規定塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、
飽和食塩水の順序で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した後に、９，82
ｇの粗生成物を褐色の油状物として得、このもの
を精製することなく次の工程に使用した。工程Ｃ： 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−メチル−ゴナ−４，９，11−トリエ
ン−３−オン上記工程Ｂで得られた9.82ｇの17α−シアノメ
チル−17β−ヒドロキシ−13β−メチル−ゴナ−
５（10），９（11）−ジエン−３−オンの粗生成物を
250mlのジオキサンに溶解し、28.63ｇの２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
を500mlのジオキサンに溶解させた溶液を、室温
において、30分間かけて徐々に滴下する。滴下終
了後、窒素気流下、室温において12時間攪拌す
る。反応液を750ｇの活性アルミナのカラムによ
り1500mlの酢酸エチルと共に過し、２，３−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ハイドロキノ
ン、過剰の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−ｐ−ベンゾキノンを除く、液を減圧下に蒸発
乾固した後に2.15ｇの粗生成物を褐色の固形物と
して得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチルの混合溶媒にて溶出し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝１：２の混合溶媒より再結晶し、
0.67ｇ（工程Ａからの收率6.9％）の17α−シアノ
メチル−17β−ヒドロキシ−13β−メチル−ゴナ
−４，９，11−トリエン−３−オンを黄白色の結
晶として得た。融点：153.9−154.4℃ NMR（CDCl₃、90MHz） δ：1.03（3H，Ｓ） 5.78（1H，br−ｓ） 6.28（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz） 6.52（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz） IR（KBr）3450，2230，1640cm^-1 参考例３ 17α−シアノメチル−13β−エチル−
17β−ヒドロキシ−ゴナ−４，９，11−トリエ
ン−３−オン工程Ａ： 13β−エチル−３−エチレンジオキシ
−ゴナ−４，９，11−トリエン−17−オン 6.00ｇ（21.25mmol）の13β−エチル−ゴナ−
４，９，11−トリエン−３，17−ジオンを315ml
のテトラヒドロフランに溶解し、14.2mlのエチレ
ングリコール、次いで触媒量（500mg）のｐ−ト
ルエンスルホン酸を加え、全体を氷浴中で０℃で
冷却する。28.3mlのオルトギ酸エチルを加え、窒
素気流下、０℃にて３時間攪拌した後、５mlのト
リエチルアミンを加え反応を中止する。反応液を
300mlの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した
水層を400mlの塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固
した後、9.58ｇの粗生成物を黄色の油状物として
得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チルの混合溶媒にて溶出し、6.29ｇ（收率90.6
％）の13β−エチル−３−エチレンジオキシ−ゴ
ナ−４，９，11−トリエン−17−オンを黄白色の
結晶として得た。工程Ｂ： 13β−エチル−３−エチレンジオキシ
−ゴナ−４，９，11−トリエン−17β−スピロ
−1′，2′−オキシラン上記工程Ａで得られた6.29ｇ（19.27mmol）の
13β−エチル−３−エチレンジオキシ−ゴナ−
４，９，11−トリエン−17−オンを60mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、7.86ｇの沃化トリメチ
ルスルホニウムを加え、窒素気流下、室温にて５
分間攪拌する。次いで5.41ｇのカリウムｔ−ブト
キシドを加え、窒素気流下、室温にてさらに45分
間攪拌する。反応液を500mlの酢酸エチルで希釈
し、塩化アンモニウム飽和水溶液、飽和食塩水で
洗浄する。洗浄した水層を300mlの酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧下に蒸発乾固した後、8.17ｇの粗生成物を褐
色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、
5.63ｇ（85.8％）の13β−エチル−３−エチレン
ジオキシ−ゴナ−４，９，11−トリエン−17β−
スピロ−1′，２−オキシランをアモルフアス状の
固形物として得た。工程Ｃ： 17α−シアノメチル−13β−エチル−
３−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−ゴ
ナ−４，９，11−トリエン上記工程Ｂで得られた5.63ｇ（16.54mmol）の
13β−エチル−３−エチレンジオキシ−ゴナ−
４、９，11−トリエン−17β−スピロ−1′，2′−
オキシランを130mlのエタノールに溶解する。次
いで4.05ｇのナトリウムシアニドを加え、反応系
内に密閉し、室温にて５日間攪拌する。反応液を
400mlの塩化メチレンで希釈し、水、飽和食塩水
で洗浄する。洗浄した水層を400mlの塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下に蒸留乾固した後、6.43ｇの粗生成物
を黄色の固形物として得た。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出
し、3.79ｇ（62.3％）の17α−シアノメチル−13β
−エチル−３−エチレンジオキシ−17β−ヒドロ
キシ−ゴナ−４，９，11−トリエンを黄白色の結
晶として得た。工程Ｄ： 17α−シアノメチル−13β−エチル−
17β−ヒドロキシ−ゴナ−４，９，11−トリエ
ン−３−オン上記工程Ｃで得られた3.00ｇ（8.16mmol）の
17α−シアノメチル−13β−エチル−３−エチレ
ンジオキシ−17β−ヒドロキシ−ゴナ−４，９，
11−トリエンを150mlのアセトンに溶解し、30ml
の水を加え、次いで触媒量（100mg）のｐ−トル
エンスルホン酸を加える。室温にて10分間攪拌し
た後、20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
反応を中止する。反応液を400mlの酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水
層を400mlの塩化メチレンで抽出し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固し
た後、2.84ｇの粗生成物の黄色の油状物として得
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ルの混合溶媒で溶出し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル＝１：２の混合溶媒より再結晶し、1.699ｇ
（收率64.4％）の17α−シアノメチル−13β−エチ
ル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−４，９，11−トリ
エン−３−オンを黄白色の結晶として得た。融点 192−195℃ NMR（CDCl₃、90MHz） δ：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz） 5.81（1H，br−ｓ） 6.35（1H，ｄ，Ｊ＝10.5Hz） 6.66（1H，ｄ，Ｊ＝10.5Hz） IR（KBr）3450，2250，1640cm^-1 参考例４： 17α−クロロメチル−13β−エチル
−17β−ヒドロキシ−ゴナ−４，９，11−トリ
エン−３−オン実施例３の工程Ａ，Ｂと同様の操作で得られた
481mg（1.41mmol）の13β−エチル−３−エチレ
ンジオキシ−ゴナ−４，９，11−トリエン−17β
−スピロ−1′，2′−オキシランを18mlのジメチル
ホルムアミドに溶解し、0.5mlの濃塩酸と3.8mlの
ジメチルホルムアミドからなる混合溶媒を、５分
間かけて室温にて滴下する。窒素気流下、室温に
て20分間攪拌した後、氷浴中で冷却し、10mlの炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、反応を中止
する。反応液を100mlの酢酸エチルで希釈し、水、
飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層を50mlの酢
酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した後、675mgの
粗生成物を黄褐色の固形物として得た。得られた
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイーで処理
し、423mg（收率90.0％）の17α−クロロメチル−
13β−エチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−４，９，
11−トリエン−３−オンを黄白色のアモルフアス
状の固体として得た。 NMR（CDCl₃、60MHz） δ：1.02（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 3.49（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz） 3.78（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz） 5.75（1H，br−ｓ） 6.30（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz） 6.57（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz） IR（KBr）3450，1640cm^-1 試験例実施例にて得られた結晶0.1、１、10mg／Kgを
10％エタノール含有綿実油に懸濁溶解し、雌ラツ
トに14日間経口投与し、卵巣重量を測定し綿実油
のみを与えたコントロール群と比較することによ
り抗ゴナドトロビン作用の有無の測定を行なつ
た。

【表】 −：効果なし
＋：効果あり
：著効
〔発明の効果〕本発明に係る化合物（）は、強い抗ゴナドト
ロピン作用を有し、子宮内膜症の治療薬として有
用である。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）：〔式中、ＲはC₁〜C₃のアルキル基、Ｘはハロ
ゲン原子またはシアノ基を表わす。〕で示される
ゴナトリエン誘導体を有効成分とする子宮内膜症
治療薬。