JPS6222998B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は環式脂肪族チオン、とくにステロイド
チオンの製造法に関する。 〓〓〓〓〓
アリールチオンに比較すると、知られている脂
肪族チオンの数は非常に少ない。低分子量の脂肪
族チオンは三量体、すなわち１・３・５−トリチ
オンとして存在することが知られているだけであ
る。分子量の高い脂肪族チオンは単量体の形で存
在するが、対応するエンチオールへの互変異性が
構造がこれを起こりにくくするかまたは不可能と
しないかぎり大きな割合で起こる。 ステロイド１・４−ジエン−３−チオンは存在
する共役から見てエンチオール形をとりやすいと
理論的に考えられるが、驚ろくべきことには、本
発明によれば、ステロイド１・４−ジエン−３−
チオンに見だされる交差共役チオン系は安定な実
在物としてチオン形で存在することがわかつた。 本発明によれば 一般式 （式中 Ｘはフツ素または水素であり、 Ｒは低級アルキル基であり、 R¹は２個の水素、ヒドロキシ基と水素、また
はオキソ基であり、 R²は低級アルキル基であり、 R³は水素またはα−もしくはβ−配置の低級
アルキル基であり、 R⁴は水素またはアセチルチオ基であり、 R⁵はCOCH₃でR⁶が水素であるか、またはR⁵は
COCH₂OHでR⁶はOHであり、または R⁵とR⁶とは一緒になつてケト基もしくは式 のガンマ−ラクトン基を形成する） ステロイド１・４−ジエン−３−チオン化合物
ならびにR⁵がCOCH₂OHでR⁶がOHである前記一
般式の化合物の17・20−および／または20・21
−メチレンジオキシ誘導体およびエステル誘導体
は、対応する３−オン化合物、すなわち 一般式 （式中、置換基は前に定義をしたとおりである） の化合物を、ケト基をチオン基に置換する試薬で
処理して、その３−位のオキソ基をチオ基にかえ
ることにより高い収率で製造できることがわかつ
た。 ケト基をチオン基に置換する試薬としては、周
知のチオン化剤を使用できるが、多硫化りんおよ
び多硫化ホウ素の使用が好都合である。この反応
にはいかなる非反応性溶媒も適当であり、この溶
媒の例は次のとおりである。第三アミン、たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジン；炭化水素、
たとえばヘキサンおよび軽質石油のようなアルカ
ン、またはベンゼンおよびトルエンのようなアレ
ーン（arene）；エーテル、たとえばテトラヒド
ロフランおよびジオキサン；ニトリル、たとえば
アセトニトリルならびに第三アミド、たとえばジ
アルキルホルムアミドおよびアセトアミド。第三
アミドは前記試薬と反応するが共溶媒として最も
よく使用する。溶媒は非極性溶媒が有利であり、
アリール炭化水素溶媒、ことにトルエンが望まし
い。 多硫化りんまたは多硫化ホウ素は、少なくとも
１：５、好ましくはこれより大きく、たとえば
２：１以上のモル比においてケトン出発化合物と
ともに使用しなくてはならないことはもちろんで
ある。この反応は適度な高温、たとえば60〜100
℃において行なうことが有利である。 処理すべき出発化合物の分子中のケト基以外の
反応特性は、もちろん保護されていなければなら
ない。特に、反応性のヒドロキシル基またはメル
カプト基はエステル、たとえばアセチル、ベンゾ
イル、またはトリフルオロアセチルエステルまた
はエーテル、たとえばメチルエーテル、メチレン
ジオキシエーテルもしくはシリルエーテルとして
保護されなければならない。ステロイドにおい
て、17・21−ジオール系は17・21−ジアシレート
または17・20：20・21−ビスメチレンジオキシド
として保護されることができる。しかしながら、
〓〓〓〓〓
比較的に立体障害のあるステロイド11β−ヒドロ
キシ基は多硫化物から保護される必要はなく、３
−ケト以外のケト基は試薬とゆつくり反応するの
で、保護する必要はないであろう。エステル基、
アミド基およびチオエステル基はすべてケトンよ
り反応性に劣るので、同様に保護する必要がな
い。 ステロイド１・４−ジエンの３−チオンは、親
の３−オンのそれに概して同じ型の薬理学的活性
をもつが、とくに都合のよい身体への適応性を有
するということが特徴である。このようなステロ
イドはアンドロスタン、コレスタン、エストラン
またはプレグナンの系列であることができる。特
に、コルチコステロイド３−チオンは、ことに11
−酸素官能基、たとえばヒドロキシ基もしくはケ
ト基、および17−酸素官能基、たとえばヒドロキ
シ基もしくはエステル化ヒドロキシ基、ことにプ
レグナン系列におけるように17−脂肪族基をもつ
場合、注目すべきものであり、そしてこの分子は
有利には典型的なコルチコイド17・20・21−置換
基をもつべきである。すなわち20−ケト−17・21
−ジオール、そのモノエステルもしくはジエステ
ル、またはアセトニドのようなケタール化誘導体
および17・20：20：21−ビスメチレンジオキシ化
合物であるべきである。他の有利な置換基には16
−αメチル基、16β−メチル基、７−メルカプト
基および９α−ハロ、ことに９α−フルオロ置換
基が含まれる。 本発明による注目すべき特定のコルチコイド化
合物には、デキサメタソン、ベータメタソンおよ
びプレドニソンの３−チオン類似体およびそれら
のアセトニド、ビスメチレンジオキシ誘導体なら
びに17−および／または21−アシレートが含まれ
る。 本発明による他の注目すべきステロイド１・４
−ジエン−３−チオンにはアルドステロン抑制
物、たとえば１(2)−デヒドロ−スピロノラクトン
のチオン類似体、すなわち17−ヒドロキシ−７−
メルカプト−17α−プレグナ−１・４−ジエン−
３−チオン21−カルボン酸γ−ラクトン、７−ア
セテートが含まれる。 それらの興味ある薬理学的活性のほかに、これ
らのステロイド１・４−ジエン−３−チオンは他
の化合物の製造における有用な活性中間体であ
る。これらの化合物はｍ−クロロ過安息香酸のよ
うな過酸で酸化すると、対応する３−チオンオキ
シド（Ｓ−オキシド）を生成する。また、Ｓ−オ
キシドも驚くほど安定であるが照明により分解し
て対応する３−オンとなる。このＳ−オキシドを
経て親の３−オンにもどる能力により、３−オン
自体がよく適しない一連の反応において３−チオ
ンはとくに有用な中間体である。 チエノールのエーテル化は、３−チオンをエノ
ール−アルキル化剤、たとえばトリアルキルオキ
ソニウムヘキサフルオロホスフエートもしくはテ
トラフルオロボレートで、不活性溶媒、たとえば
塩化メチレンのようなハロゲン化アルカン中にお
いて処理することによつて都合よく行なうことが
できる。 また、チオンは１・３−二極性試薬と反応して
複素環式誘導体を生成する。したがつて、たとえ
ば、ステロイド−１・４−ジエン−３−チオンと
アリールニトリルオキシド、たとえばベンゾニト
リルオキシドとの反応により3′−アリール−1′・
4′・2′−オキサチアゾリン−5′−スピロ−３−ス
テロイドが生成する。したがつて、プレドニソン
BMDを用いると、3′−フエニル−1′・4′・2′−オ
キサチアゾリン−5′−スピロ−３−（17・20：
20・21−ビスメチレンジオキシプレグナ−１・４
−ジエン−11−オン）が得られる。前記アリール
ニトリルオキシドは、Org.Synth.49に記載され
るように、適当なα−クロロアルドオキシムを第
三アミン、たとえばトリエチルアミンで処理する
ことによつて製造できる。 本発明によるアンドロスタン誘導体、たとえば
17−ケト−アンドロスタ−１・４−ジエン−３−
チオン、17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−１・
４−ジエン−３−チオンおよび17β−ヒドロキシ
−17α−アルキル−アンドロスタ−１・４−ジエ
ン−３−チオンは同化剤（anabolie agent）とし
て有用であり、從来の同化剤の代わりに有利に使
用できることがわかつた。これらの化合物は、不
妊もしくは閉経期後であるかステロイドが誘発し
たものであるかにかかわらず、骨孔症
（osteoporosis）の治療にとくに有用であること
がわかつた。0.5〜50mg／日、好ましくは1.0〜15
mg／日の投与量が望ましい。 本発明によるコルチコイド誘導体、たとえばベ
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ータメタソン、デキサメタソン、プレドニソン、
プレドニソロン、16α−メチルプレドニソロン、
16β−メチルプレドニソロンおよびトリアムシノ
ロンの３−チオン類似体ならびにそれらの17およ
び／または21−エステルおよびアセトニドは、抗
炎症剤であることがわかり、これらは対応するケ
トンより長期間作用し、そしてすぐれた局所的活
性を示して副作用が少ない。これらは低濃度で局
所的に、たとえばリウマチ性の関節炎および滑液
のう炎の処置に使用でき、また親の酸化ステロイ
ドに類似した投与量で経口的にまたは非経口的に
投薬できる。このように、これらは１日おきの治
療にとくに適する。 前記のスピロノラクトンは、アルドステロン拮
抗剤であり、高血圧、うつ血性心麻痺またはキノ
シス（chinosis）の処置に単独でまたは利尿剤と
組み合わせて使用できる。これは10〜1000mg／
日、好ましくは40〜400mg／日の割合で投薬で
き、１日おきの治療に経口投与でで活性でありす
ぐれる。 前記化合物のＳオキシド誘導体は一般に類似す
るが、１日おきの治療に好ましい。これらは節肉
内応用および局所応用の両方に使用できる。 本発明の化合物は、ふつうの製薬上の担体また
は賦形剤のいずれを使用しても組成物に配合でき
る。これらの化合物は注射できる液状担体、たと
えば発熱物質を含まない無菌の水、過酸化物を含
まない無菌のオレイン酸エチル、脱水アルコー
ル、プロピレングリコールまたは脱水アルコー
ル／プロピレングリコール混合物と組み合わせて
非経口的に投与できる。このような組成物は静脈
内、節肉内または腹膜内に注射できる。 これらの化合物は１種または２種以上の薬理学
的に適合する担体および／または賦形剤を含有す
る経口的に投与できる組成物とすることができ、
そして固体または液体であることができる。この
組成物は、たとえば錠剤、被覆した錠剤、カプセ
ル、甘味入り錠剤、水性もしくは油性のけん濁
液、溶液、エマルジヨン、シロツプ、エリキシル
ならびに使用前に水または他の適当な液状賦形剤
で再構成するのに適した乾燥製品を含むいかなる
適当な形をもとることができる。これらの新規な
化合物を含有する錠剤およびカプセルは、必要に
応じて、ふつうの成分、たとえばシロツプ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビツト、トラガカント
ゴムまたはポリビニル−ピロリドンのような結合
剤；充てん剤、たとえばラクトース、砂糖、トウ
モロコシでんぷん、りん酸カルシウム、ソルビト
ールまたはグリシン；滑剤、たとえばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ；崩壊剤、たとえばジヤガイモで
んぷん；または許容しうる湿潤剤、たとえばラウ
リル硫酸ナトリウムを含有できる。錠剤は当分野
でよく知られた方法によつて被覆できる。 液状組成物は、ふつうの添加剤、たとえばソル
ビトールのシロツプ、メチルセルロース、グルコ
ース／砂糖のシロツプ、ゼラチン、ヒドロキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムのゲルまたは水素化し
た食用油脂、乳化剤、たとえばレシチン、モノオ
レイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムのような
けん濁剤；食用油を含めることもできる非水性賦
形剤、たとえばアラキス（arachis）油、アーモ
ンド油、分留したやし油のような植物油、魚の肝
臓の油、油性エステル、たとえばポリソルベート
80、ポロピレングリコール、またはエチルアルコ
ール；および防腐剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
またはソルビン酸を含有できる。液状組成物は、
たとえばゼラチンのカプセルに包んで投与単位の
形の製品にすると便利である。 また、これらの化合物は局所的に投与できる。
このような局所施用物は、たとえば軟こう、クリ
ーム、ローシヨン、塗布剤および粉末のような疎
水性または親水性の基材に配合できる。 次の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ ９α−フルオロ−16α−メチル−11・17・21−
トリヒドロキシプレグナ−１・４−ジエン−20
−オン−３−チオン−17・20；20・21−ビスメ
チレンジオキシド デキサメタソン−BMD（1.0ｇ）、五硫化リン
（150mg）とピリジン（15ml）を、アルゴンふん囲
気中で90℃において１時間かきまぜた。この溶液
を冷却し、ろ過し、塩化メチレン（100ml）で希
釈した。紫色の溶液を順番に希塩酸（２×100
ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、
MgSO₄で乾燥し、蒸発乾燥した。残留物を塩化
〓〓〓〓〓
メチレン中で活性化けい酸マグネシウムを通して
ろ過すると紫色の生成物（290mg）が得られ、こ
れを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶すると標
記生成物（デキサメタソンBMD−３−チオン）
が得られた。融点212℃（分解）；δ1.0（3H、
ｂ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−16メチルのプロトン）；1.2
（3H、ｓ、Ｃ−18プロトン）；1.6（3H、ｓ、Ｃ
−19プロトン）；40（2H、ｓ、Ｃ−21プロト
ン）；4.3（1H、広いｂ、Ｊ＝10Hz、Ｃ−11プロ
トン）；4.9−5.3（4H、ｍ、BMDプロトン）；
6.9（1H、広いｓ、Ｃ−４プロトン）；7.0
（2H、ｓ、Ｃ−１・２プロトン）；ν_nax3500cm
^-1、（ｍ）、（OH）、1630cm^-1、（ｓ）、（Ｃ＝Ｃ）。
λ_nax331nｍ（ε17900）、580nｍ（ε25）。質量ス
ペクトル、M⁺、450。（実測値Ｃ、63.84％；Ｈ、
6.66％；Ｓ、7.27％、C₂₄H₃₁FO₅Sの計算値：
Ｃ、63.97％；Ｈ、6.94％；Ｓ、7.18％。 カラムをさらに溶離すると、デキサメタソン−
BMD（205mg）が得られた。 実施例 ２ ９α−フルオロ−16β−メチル−11・17・21−
トリヒドロキシプレグナ−１・４−ジエン−20
−オン−３−チオン17・21−ジプロピオネート ベータメタソン17・21−ジプロピオネート
（1.0ｇ）、五硫化りん（100mg）とピリジン（15
ml）をアルゴンふん囲気中で80℃において45分間
かきまぜた。ついで五硫化りんのアリコート
（100mg）さらに加え、この混合物をさらに90分間
かきまぜた。生成物（200mg）を実施例１に記載
した方法と同じようにして単離し、塩化メチレ
ン／ヘキサンから再結晶すると、青色の板状体の
標記生成物（ベータメタソン17・21−ジプロピオ
ネート−３−チオン）が得られた。融点113℃；
δ1.0（ｓ、Ｃ−18プロトン）；1.6（ｓ、Ｃ−19
プロトン）；4.5（1H、広い、Ｃ−11プロト
ン）；4.6（2H、AB−ｑ、Ｊ＝16HzＣ−21プロ
トン）；6.9（1H、広いｓ、Ｃ−４プロトン）；
7.0（2H、ｓ、Ｃ−１・２プロトン）。ν_nax3570
cm^-1、（ｍ）、（OH）、1735cm^-1、（vs）、（Ｃ＝
Ｏ）、1635cm^-1、（ｓ）、（Ｃ＝Ｃ）。λ_nax330nｍ
（ε19000）、575nｍ（ε24）。質量スペクトル、
M⁺、498。（実測値：Ｃ、64.74％、Ｈ、7.19％、
Ｓ、6.02％、C₂₄H₃₁FO₅Sの計算値：Ｃ、64.59
％；Ｈ、7.16％；Ｓ、6.16％）。 実施例 ３ 17・21−ジヒドロキシプレグナ−１・４−ジエ
ン−11・20−ジオン−３−チオン−17・20；
20・21−ビスメチレンジオキシド プレドニソン−BMD（4.0ｇ）、五硫化りん
（4.0ｇ）とトルエン（40ml）をアルゴンふん囲気
中で70℃において４時間かきまぜた。この溶液を
冷却し、ろ過し、残留物をトルエン（15ml）で洗
つた。ろ液を蒸発して容積を小さくし、活性化け
い酸マグネシウムのクロマトグラフイーを行ない
塩化メチレンで溶離した。青色の部分を集め、蒸
発乾燥すると青色の固体（3.0ｇ、72％）が得ら
れ、これを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶す
ると標記の生成物（プレドニソン−BMD−３−
チオン）が得られた。融点184−187℃、δ0.9
（3H、ｓ、Ｃ−18プロトン）；1.5（3H、ｓ、Ｃ
−19プロトン）；4.0（2H、ｓ、Ｃ−21プロト
ン）；5.0−5.4（4H、ｍ、BMDプロトン）；6.8
−7.0（2H、ｍ、Ｃ−２・４プロトン）；7.5
（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、Ｃ−１プロトン）。ν_nax
1710cm^-1、（ｓ）、（Ｃ＝Ｏ）、1630cm^-1、（ｓ）、
（Ｃ＝Ｃ）。λ_nax330nｍ（ε19500）、565nｍ（ε
20）。質量スペクトル、M⁺、416。（実測値：Ｃ、
66.62％；Ｈ、6.69％；Ｓ、7.44％。C₂₃H₂₈O₅Sの
計算値：Ｃ、66.32％；Ｈ、6.78％；Ｓ、7.70
％）。このジエン−チオンをｍ−クロロ過安息香
酸で酸化すると、黄色のsyn−antiチオン−Ｓ−
オキシド誘導体、融点203゜−204゜、〔α〕^CH3Cl22
Ｄ＋130゜、λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ358nｍ（ε16000）が得ら
れ
た。このsyn−anti異性体はp.l.c.により分離でき
たが、そのままの状態にしておくと急速に相互転
化した。照明すると（タングステン灯）、ジクロ
ロメタン中のＳ−オキシドは１・４−ジエン−３
−オンの出発物質を与えた。 前記操作を用いて（ベンゼンを溶媒とし、反応
温度を20℃にして）、アンドロスタ−１・４−ジ
エン−３・17−ジオンをアンドロスタ−１・４−
ジエン−17−オン−３−チオンに転化した。収率
70％；融点163−５℃；λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ330nｍ（ε〜
19000）。ついでこのチオンをジフエニルジアゾメ
タンと室温で反応させると、３（ジフエニルメチ
レン）−アンドロスト−１・４−ジエン−17−オ
ンが得られた。 実施例 ４ 〓〓〓〓〓
９α−フルオロ−16β−メチル−11・17・21−
トリヒドロキシプレグナ−１・４−ジエン−20
−オン−３−チオン17・21−ジプロピオネート トルエン（60ml）中のベータメタソン17・21−
ジプロピオネート（2.3ｇ）とP₂S₅（2.0ｇ）とを
75〜80℃において４時間かきまぜた。ついで、こ
の混合物を冷却し、活性化したけい酸マグネシウ
ムCH₂Cl₂カラムに通してろ過した。さらに
CH₂Cl₂で溶離すると、３−チオン（1.45ｇ、60
％）が得られた。 前述の操作により、次の化合物がまた製造され
た。 17−ケトアンドロスタ−１・４−ジエン−３−
チオン、融点163−５℃、実測値：Ｃ、75.9；
Ｈ、8.0；Ｓ、10.4；計算値：Ｃ、76.0；Ｈ、
8.1；Ｓ、10.7。m.p.163−５℃ 実施例 ５ ９α−フルオロ−16β−メチル−11・17・21−
トリヒドロキシプレグナ−１・４−ジエン−20
−オン−３−チオン メタノール（100ml）中の実施例４の生成物
（500mg）を脱酸素化し、アルゴンふん囲気中で０
℃においてかきまぜた。Ｎ／10のNaOH（20ml、
２当量）を加え、この溶液を０℃で２時間かきま
ぜた。酢酸（１滴）を加え、この混合物を
CH₂Cl₃と水とに分配した。有機層を乾燥し、蒸
発乾燥し、アセトン／ヘキサンから再結晶すると
青色の微針状結晶、融点170〜174℃が得られた。

【表】 ^ｍａｘ
実施例 ６（参考例） ９α−フルオロ−16β−メチル−11・17・21−
トリヒドロキシプレグナ−１・４−ジエン−20
−オン−３−チオン17・21−ジプロピオネート
Ｓ−オキシド CH₂Cl₂中の実施例４の生成物（100mg）を暗所
でかきまぜ、ｍ−クロロ過安息香酸（50mg）を加
えた。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
い、乾燥し、蒸発乾燥した。残留物をCH₂Cl₂／
ヘキサンから再結晶すると、黄色結晶、融点110
〜115℃が得られた。

【表】 前記操作により、プレドニソン、プレドニソロ
ン、16α−メチルプレドニソロン、16β−メチル
プレドニソロンおよびデキサメタソンの17・21−
ジエステルの３−チオンのＳ−オキシドならびに
トリアムシノロンアセトニドの３−チオンのＳ−
オキシドも製造された。 実施例 ７（参考例） ９α−フルオロ−16β−メチル−11・12・21−
トリヒドロキシプレグナ−１・４−ジエン−20
−３−チオン Ｓ−オキシド 実施例６の操作と規模を用いて、実施例５の生
成物から標記生成物を製造した。 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、黄色
の結晶、融点170〜174℃が得られた。

【表】 〓〓〓〓〓
前記操作により、プレドニソン、プレドニソロ
ン、16α−メチルプレドニソロン、16β−メチル
プレドニソロンおよびデキサメタソンの３−チオ
ンのＳ−オキシドも製造された。 実施例 ８（参考例） 3′−フエニル−1′・4′・2′−オキサチアゾリン
−5′−スピロ−３−17・20：20・21−ビスメチ
レンジオキシプレグナ−１・４−ジエン−11−
オン 乾燥ベンゼン（10ml）中の実施例３の生成物
（416mg）およびRhCCl＝NOH（400mg）を、無水
トリエチルアミン（１ml）で処理した。蒸発して
得られた残留物を活性化けい酸マグネシウムに通
し、生成物をヘキサン中の70％のCH₂Cl₂で溶離
した。 CH₂Cl₂／ヘキサンから再結晶すると、無色の
板状体が得られた。融点134℃。UV：λ_nax246n
ｍ（20000）、300nｍ（1700）。

【表】 実施例 ９（参考例） ３−エトキシ−17・21−ジヒドロキシプレグナ
−１・３・５−トリエン−11・20−ジオン17・
20：20・21−ビスメチレンジオキシド 4A分子ふるい上およびアルゴンふん囲気下の
乾燥CH₂Cl₂（25ml）中のプレドニソンBMD3−チ
オン（実施例３の生成物）（1.0ｇ）を、CH₂Cl₂
中の１当量（2.5ml）のトリエチルオキソニウム
テトラフルオロボレートの溶液で処理した。この
混合物を2.5時間かきまぜ、ついで1.4当量（643
mg）の１・８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフタ
レンで急冷した。この溶液をろ過して分子ふるい
とアミンテトラフルオロボレートを除き、ろ液を
９枚の20cm×20cmの実験室用クロマトグラフイー
板に塗布した。所望生成物に相当する帯を各板か
ら取り出し、CH₂Cl₂で抽出した。この抽出液を
蒸発すると0.38ｇの生成物が得られ、ヘキサン／
CH₂Cl₂から再結晶すると、白色結晶、融点178〜
180℃が得られた。

【表】 ^ｍａｘ
実施例 10 17−ヒドロキシ−７−メルカプト−17α−プレ
グナ−１・４−ジエン−３−チオン−21−カル
ボン酸γ−ラクトン、７−アセテートの製造 還流冷却器とガス入口管を備えたフラスコ内の
トルエン（６ml）中の17−ヒドロキシ−７−メル
カプト−３−オキソ−17α−プレグナ−１・４−
ジエン−21−カルボン酸γ−ラクトン、７−アセ
テート（207mg、0.5ミリモル）に、五硫化りん
（200mg、0.9ミリモル）を加えた。この混合物を
アルゴンふん囲気中で、薄層クロマトグラフイー
により好ましくない副生物が生成し始めるのが明
らかとなるまで（４時間）かきまぜを続けながら
70±５℃に加熱した。 この混合物をろ過し、不溶性物質を塩化メチレ
ンで洗い、活性化けい酸マグネシウムのカラムに
直接通した。塩化メチレンで溶離すると、溶媒を
真空除去したのち、生成物が暗い青色ガラスとし
て得られた。この粗生成物をアセトン／ヘキサン
から再結晶すると、90mlの純粋なチオンが深い青
色の微針状結晶として得られた（融点＞240℃、
色を失なつて分解する）。 〓〓〓〓〓

【表】 製薬組成物 本発明のいろいろな種類の化合物を含有する組
成物を次のようにして配合した。 (a) 12.5ｇまたは0.5ｇのアンドロスタンステロ
イド８ｇのステアリン酸メチル 200ｇまでのラクトース この混合物を混合したのちプレスし、1000個
の錠剤をつくる。適当な投与量は１〜４錠／日
である。 (b) 10ｇまたは100ｇまたは250ｇのスピロノラク
トンステロイド ５ｇのステアリン酸メチル 500ｇまでのラクトース この混合物をプレスし1000個の錠剤をつくる
ことができる。適当な投与割合は１日当り１〜
４錠である。 (c) 0.3ｇまたは0.8ｇのベータメタソン誘導体あ
るいは３ｇまたは７ｇのプレドニソロン誘導体 ８ｇのステアリン酸メチル 250ｇまでのラクトース この混合物をプレスして1000個の錠剤をつく
ることができる。適当な投与割合は１日当り１
〜４錠または１日置きに１〜４錠である。 局所的応用に使用する組成物 (a) 次の各成分をよく混合して軟こうを調製す
る。 30ｇのプロピレングリコールモノステアレー
ト 30ｇのソルビトールモノステアレート 0.5ｇの４−クロロｎ−クレゾールまたはメ
チルパラベン。 ポリエチレングリコール／プロピレングリコ
ールを加えて１Kgとする。この軟こうにつぎの
成分をかきまぜながら入れる。 ベータメタソン誘導体 １ｇまたは２ｇ またはベータメタンジプロピオネート誘導体
0.5ｇまたは１ｇ またはプレドニソロン誘導体 ２ｇまたは５ｇ この軟こうを懼感した部位に毎日１〜４回塗
布する。処置された部位は、関節炎または滑液
のう炎の場合、プラスチツクフイルムで被覆
し、へりを接着剤で密封することができる。 (b) クリームの調製 ポリエチレングリコール／ポリプロピレング
リコールの代わりに液体と水素化ラノリン含有
白色ワセリンとの混合物を使用する以外は、軟
こうの場合と同じ方法でクリームを調製でき
る。 〓〓〓〓〓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中 Ｘはフツ素または水素であり、 Ｒは低級アルキル基であり、 R¹は２個の水素、ヒドロキシ基と水素、また
   はオキソ基であり、 R²は低級アルキル基であり、 R³は水素またはα−もしくはβ−配置の低級
   アルキル基であり、 R⁴は水素またはアセチルチオ基であり、 R⁵はCOCH₃でR⁶が水素であるか、またはR⁵は
   COCH₂OHでR⁶はOHであり、または R⁵とR⁶とは一緒になつてケト基もしくは式 のガンマ−ラクトン基を形成する） 化合物ならびにR⁵がCOCH₂OHでR⁶がOHであ
   る前記一般式の化合物の17・20−および／また
   は20・21−メチレンジオキシ誘導体およびエステ
   ル誘導体を製造するに当り、 一般式 （式中、置換基は前に定義をしたとおりである） の化合物を、ケト基をチオン基に置換する試薬で
   処理することからなる方法。