ITRM950303A1 - Nuovi seco-d steroidi sul sistema cardiovascolare, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
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Abstract
Seco - D steroidi di formula generale (I) (FORMULA I) in cui -------- indica un legame semplice o doppio e R, R1, R2 ed R3 hanno i significati indicati nella descrizione, sono attivi nel trattamento delle malattie cardiovascolari quali lo scompenso cardiaco e l'ipertensione.
Description
Nuovi seco-D steroidi attivi sul sistema cardiovascolare, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
La presente invenzione riguarda nuovi derivati seco-D steroidi, attivi sul sistema cardiovascolare, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, per il trattamento delle malattie cardiovascolari come lo scompenso cardiaco e l’ipertensione.
I prodotti digitalici, come per esempio digossina, ouabaina, digitossigenina, sono prodotti naturali noti per la loro attività sul sistema cardiovascolare, attività dovuta principalmente alla inibizione della Na<+>,K<+>-ATPasi (Repke K.R.H., Schònfeld W. (1984); Na7K<+>-ATPase as thè digitalis receptor; Trends Pharmacol . Sci. 5393-397).
Fra i requisiti strutturali fondamentali dei digitalici vi è la giunzione cis fra gli anelli C/D del sistema steroidico, giunzione cis che induce la conformazione topologica caratteristica di tali derivati (Thomas R., Gray P., Andrews J. (1990); Digitalisits mode of action, receptor, and structure-activity relationships; Adv. DrugRes. 19312-562).
Sorprendentemente i composti rivendicati in questo brevetto, pur essendo privi dell’anello D del sistema steroidico e quindi del requisito strutturale precedentemente detto, mostrano una buona affinità per il sito recettoriale della Na<+>,K<+>-ATPasi e sono attivi sul sistema cardiovascolare.
I composti della presente invenzione hanno la seguente formula generale (I)
dove
R ha il significato di 3-furil o 2,5-diidro-5-oxo-3-fìiril;
quando R è 3-furil
il simbolo ha il significato di legame semplice;
R1 ha il significato di metile e idrossimetile;
R2e R3 hanno il significato di, rispettivamente, OH e H, oppure presi assieme formano un gruppo chetonico;
con la condizione che quando R2e R3 presi assieme formano un gruppo chetonico, R1 è metile;
quando R è 2,5-diidro-5-oxo-3-furil
il simbolo ha il significato di legame semplice o doppio;
R' ha il significato di metile, ciano e CH=N R";
R2e R3 hanno il significato detto sopra;
con la condizione che quando R1 è CH=N R4,R2e R3 presi assieme formano un gruppo chetonico;
con la condizione che quando il simbolo _ ha il significato di legame doppio, R1 è metile e R2e R3 presi assieme formano un gruppo chetonico;
il simbolo '<ΛΛΛΛ/' indica che si può avere sia l’isomero Z che l’isomero E;
R4 ha il significato di NHC(=NH)NR5R6 O OR7;
dove
R5, R5, che possono essere uguali o diversi, hanno il significato di H o Cj-C4 alchile; oppure R5, R*, presi a due a due possono formare, insieme con l’eteroatomo al quale sono legati e dove possibile, un monoeterociclo a cinque o sei atomi;
R7 significa H, CH3, Q -Q alchile, non sostituito o sostituito da NR8R9;
dove
R8 e R9, che possono essere uguali o diversi, hanno il significato di H o CrC4 alchile;
Quando i composti di formula (I) possono dare origine a forme tautomeriche di verse , si deve intendere che la formula copre tutte le suddette forme; la formula comprende sia gli isomeri Z ed E sia le miscele degli stessi, i metaboliti ed i precursori dei metaboliti dei composti di formula (I).
Rientrano nell’invenzione anche gli eventuali sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I). Per sali farmaceuticamente accettabili si devono intendere quei sali che mantengono l’attività biologica del composto.non salificato e sono derivati da acidi accettabili dal punto di vista farmacologico quali ad es. gli acidi cloridrico, bromidrico, solforico, fosforico, fumarico, succinico, ossalico, malico, tartarico, maleico, citrico, metansolfonico, benzoico ed altri comunemente usati a tal fine.
I composti dell’invenzione comprendono anche i solvati come ad esempio gli idrati.
Anche gli N-ossidi degli atomi di azoto terziari sono compresi nella presente invenzione.
I gruppi alchilici sono lineari o ramificati.
I C,-C4 alchili sono preferibilmente metile, etile, «-propile, iso-propile, nbutile, ieri- butile.
II gruppo NR5R6 è preferibilmente ammino, metilammino, dimetilammino, dietilammino, pirrolidinil, piperidinil, 2-dimetilammino-etil, 2-dietilamminoetil.
Esempi preferiti di composti specifici della seguente invenzione sono 17 β- (3 -furil) - 14, 15-seco-5 β-androst an-3 β , 14 β-diolo
17β-(3-furil)-14,15-seco-5β-androstan-3β,14β,15-triolo
17β-(3-&ιπ1)-14-οχο-14, 15-seco^-androstan-3 β-οΐο
3β-idrossi-14-oxo-14,15-seco-5β-card-20(22)-enolide
3 β , 14 β-diidrossi- 14, 15-seco-5 $-caLrd-20 (22)-enolide
3 β-idrossi- 14-oxo- 14,15-seco-5 β-card-S ,20(22)-dienolide
3 β-idrossi- 14-oxo- 14, 15-seco-5 β-card-20 (22)-enolide- 15-nitrile
3β,14β-<ϋκΐΓθ55Μ4,15-8ε(:ο-5β-ε3^-20(22)-6ηο1Μ6-15-ηΐίπΐ6
3 β-idrossi- 14-oxo- 14, 15-seco-5 β-α3^-20(22)-εηο1Μ6- 15- (2-dimetilamminoetossi-(E)-imminoetil)
3β-idrossi-14-oxo-14,15-seco-5β-card-20(22)-enolide-15-(2-dimetilamminoetossi-(Z)-imminoetil)
3p-idrossi-14-oxo-14,15-seco-5p-card-20(22)-enolide-15-(E)-(guanidinoimmino)
L’invenzione fornisce inoltre un processo per la preparazione di composti di formula generale (I) in cui R è 3-furil, che comprende una reazione di riduzione di composti di formula generale (I) in cui R è 2,5-diidro-5-oxo-3-furil, nei quali i gruppi idrossilici presenti sono opportunamente protetti, per esempio come tetraidropiranil eteri, tetraidrofuranil eteri, metossimetil eteri, etossietil eteri, silfi eteri come per esempio trimetilsilil, i-butildimetilsilil, tbutil difenil siili o con altri gruppi protettivi compatibili con le condizioni di riduzione adottate.
La reazione di riduzione viene condotta in solventi inerti quali per esempio dietil etere, tetraidrofurano, toluene, cloruro di metilene, esano o una miscela di detti solventi, in presenza di un idruro complesso quale per esempio diisobutil alluminioidruro o 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, ad una temperatura compresa fra i -78 *C a la temperatura di ebollizione dei sopracitati solventi o delle loro miscele. Durante la lavorazione della reazione con soluzioni acquose diluite di acidi inorganici quali per esempio acido cloridico, acido solforico, acido fosforico o di acidi organici quali per esempio acido acetico, acido tartarico, acido citrico, acido ossalico, i gruppi ossidrilici protetti vengono liberati a dare i composti di formula generale (I).
I composti di formula generale (I) dove R ha il significato sopra descritto e R<2 >e R<3 >sono rispettivamente OH e H, sono ottenuti dai composti di formula generale (I) dove R<2 >e R<3 >presi assieme formano un gruppo chetonico e nei quali l ossidrile in posizione 3 è eventualmente protetto come acetato, per riduzione con idruri complessi come, per esempio, sodio boroidruro, tri-ributossi litioalluminioidruro, sodio cianoboroidruro, in solventi come, per esempio, diossano, metanolo, etanolo, tetraidrofurano o una miscela di detti solventi, eventualmente in presenza di acqua. Alle miscele di reazione possono essere aggiunti, per mantenere il pH desiderato, acidi quali, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, acetico, solforico o basi quali, per esempio, idrossido di sodio o idrossido di potassio.
La reazione è condotta ad una temperatura variante fra i -78 *C e la temperatura ambiente. La riduzione del gruppo chetonico porta ad una miscela di epimeri β/α in proporzioni variabili in dipendenza dalle condizioni di reazione adottate, miscela dalla quale l’isomero β viene isolato per cristallizzazione da opportuni solventi come per esempio acetato di etile, etanolo, metanolo, dietil etere, esano, cicloesano o miscele degli stessi, oppure per
./ cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con solventi come per esempio acetato di etile, dietil etere, esano, cicloesano o miscele degli stessi.
I composti di formula generale (I) in cui R2 e R3sono rispettivamente OH e H e la funzione ossidrilica in posizione 3 è selettivamente protetta con un gruppo ingombrante quale, per esempio, i-butildimetilsilil etere, possono essere convertiti in altri composti di formula generale (I) in cui R2 e R3 presi assieme formano un gruppo chetonico, per ossidazione con metodi generali quali, per esempio, Cr03 -2Py o CrO, e 2,5-dimetilpirazolo in piridina o solventi clorurati; cloruro di donile, cloruro di ossalile o PyS03 in DMSO in presenza di trietilammina; morfolina N-ossido e quantità catalitiche di tetrapropilammonio perrutenato in presenza di setacci molecolari, in solventi cloruratì e/o acetonitrile.
I composti di formula generale (I) in cui R è 2,5-diidro-5-oxo-3-furil, R1 è CH=N.R4, R e R presi assieme formano un gruppo chetonico* e R ha i significati sopra descritti, sono ottenuti per reazione di condensazione fra composti di formula generale (II) o (III)
HjNNHC(=NH)NR5R* HzNOR7
(II) (III)
dove R5, R6 e R7 hanno i significati sopra definiti e la chetoaldeide (IV) che è un prodotto noto (Cohnen E., Wedemeier K., Sinnwell V. (1982); Cardenolide, I. D-Ringspaltung von Cardenoliden. Liebigs Ann. Chem. 908-913).
I composti (II e (111) possono essere usati come basi libere o sotto forma
di sali con un acido quale, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, iodidrico,
carbonico, ossalico o solforico. La reazione può essere condotta in un solvente,
quale etanolo, metanolo, acetonitrile, diossano, tetraidrofurano, eventualmente
in presenza di acqua o una miscela di detti solventi, ad una temperatura compresa
tra 0*C ed il punto di ebollizione dei solventi sopra citati o delle loro miscele.
Alle miscele di reazione possono essere aggiunti sali addizionali, quali, per
esempio, NaH2P04, Na2HP04, NaOAc; per mantenere il pH desiderato possono
essere aggiunti acidi quali, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, acetico,
solforico, fosforico o basi quali, per esempio, idrossido di sodio o idrossido di
potassio.
II gruppo idrossilico in posizione 3 viene liberato per idrolisi acida o
basica al termine della reazione di condensazione.
I composti (II) e (HI) sono prodotti disponibili commercialmente o possono
essere preparati secondo metodi noti.
Tutte le trasformazioni dette sono esempi di procedure generali descritte
in chimica organica (si veda per esempioJ. March "Advanced Organic
Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton and W. D. Ollis "Comprehensive
Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979).
I composti di formula generale (I) preparati secondo quanto riportato
nella presente invenzione e i loro sali farmacologicamente accettabili, sono
sostanze utili per il trattamento delle malattie cardiovascolari come ad es, lo
scompenso cardiaco e l’ipertensione.
./.
I composti di formula generale (I) preparati secondo quanto riportato nella presente invenzione e i loro sali farmacologicamente accettabili, hanno una tossicità ridotta rispetto a quella di agenti inotropi positivi come la ouabaina e la digitossina.
I suddetti composti di formula generale (I) mostrano una buona affinità per il sito recettoriale della Na+,K+-ATPasi.
Per saggiare l’affinità dei suddetti composti per il sito recettoriale della Na+,K+-ATPasi e la loro attività agonista o antagonista sull’enzima, furono utilizzati i seguenti test
a) spiazzamento della 3H-ouabaina dal recettore della Na+,K+-ATPasi purificato secondo Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356 , 36) e Erdmann (Erdmann E. et al., Àrzneim. Forsh., 1984, 34, 1314);
b) inibizione dell’attività della Na+,K+-ATPasi purificata, misurata come % di idrolisi della 32P-ATP in presenza e in assenza del composto testato (Doucet A. et al., Am. J. Physiol, 1986, 251 , F85 1).
La pressiona sanguigna sistolica (SBP) e la frequenza cardiaca (HR) furono misurate con il metodo pletismografico di misura indiretta alla coda in ratti maschi di 4 mesi di età, preipertensivi (MHS o SHR), prima, cioè, che si sviluppasse l’ipertensione, in modo da registrare i valori basali di SBP. I ratti furono quindi divisi in gruppi di 7 e i gruppi divisi in gruppi di controllo e gruppi trattati. Il composto, sospeso in Methocel 0,5% (p/v) fu somministrato oralmente, al gruppo dei trattati, una volta al giorno per almeno 5 settimane. Al gruppo di controllo fu somministrato solo Methocel.
SBP e HR furono misurati una volta alla settimana 6 e 24 ore dopo il
trattamento. Dopo 5 settimane di trattamento, quando l’ipertensione fu
completamente sviluppata nel gruppo di controllo (all’età di 9 mesi), fu iniziata
una operazione di recupero dal trattamento (washout) della durata di almeno una
settimana per verificare se la pressione sanguigna sarebbe rimasta bassa o se
sarebbe ritornata ai valori del gruppo di controllo.
La validità di questo metodo per rilevare l’attività ipotensiva è stato
sperimentato in precedenza sui β-bloccanti che non manifestavano alcuna attività
ipotensiva quando venivano somministrati in acuto ai ratti ipertesi (SHR), ma
erano efficaci nel prevenire lo sviluppo dell’ipertensione se somministrati per più
di 5 settimane a partire dallo svezzamento (Takeda K. et al., Japan J.
Pharmacol, 1979, 2P,171; Takeda K. et al. Japan J. Pharmacol., 1982, 32, 283;
Richer C. et al. Eur. J. Pharmacol., 1978, 47,393).
L’affinità e l’attività inibitoria sulTenzima di alcuni composti sono
riportate nella Tabella seguente
./.
Le attività di alcuni composti nella prevenzione dello sviluppo delFipertensione sono riportate nella Tabella seguente
EFFETTO DEL TRATTAMENTO PER 5 SETTIMANE IN RATTI
SPONTANEAMENTE IPERTESI (MHS) SULLO SVILUPPO
DELL’IPERTENSIONE
p
I seguenti esempi sono illustrativi dell’invenzione senza esserne in alcun modo una limitazione.
ESEMPIO 1
17Β-(3-ίιιηΠ-14.15-56€θ-5β-3ηάΓθ8ί3η-3β..14β^ιο1ο (I-a)
Ad una soluzione di 3β,14β<1ΐκΐΓθ85Ϊ-14,15-56θο-5β-θ3^-20(22)-εηο1Μ6 (I-e) (0.54 g) in THF (13 mL) si aggiunsero imidazolo (1.9 g) e trimetilclorosilano (1.78 mL). Dopo un’ora la miscela di reazione fu versata in acqua, la sospensione formatasi venne estratta con EtOAc, la fase organica venne separata, lavata con una soluzione satura di NaCl ed anidrificata su Na2S04 anidro; il solvente venne eliminato per evaporazione a pressione ridotta e si ottennero 716 mg del disilil etere come una schiuma bianca; il prodotto venne usato tal quale per il passaggio successivo.
II disilil etere venne sciolto in THF anidro (10 mL) ed alla soluzione, mantenuta a -50 *C, si aggiunse sotto azoto DIBAL-H (1M in esano, 7 mL) in 30 minuti. Dopo un’ora vennero aggiunti lentamente 16 mL di una soluzione satura di NaH2P04 mantenendo la temperatura al di sotto di -20 -C; la reazione venne quindi portata a temperatura ambiente, il solido formatosi venne filtrato, lavato con EtOAc ed eliminato; il filtrato acquoso venne estratto con l’EtOAc usato per lavare il solido. La fase organica venne separata, lavata successivamente con una soluzione satura di NaHC03,con una soluzione satura di NaCl ed anidrificata su Na2S04 anidro, quindi il solvente venne allontanato per evaporazione a pressione ridotta. Il prodotto grezzo (lattolo a,b-insaturo intermedio) venne sciolto in THF (22 mL) e venne trattato con H2S04 IN (22 mL) per 30 minuti a temperatura ambiente. La miscela di reazione venne neutralizzata per aggiunta di NaHC03 solido, il solvente organico venne evaporato a pressione ridotta e la rimanente sospensione acquosa venne estratta con CH2C12. La fase organica verme separata, lavata con una soluzione satura di NaCl ed anidrificata su Na2S04 anidro; si eliminò il solvente per evaporazione a pressione ridotta. Il prodotto grezzo ottenuto venne purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con cicloesano/EtOAc (7030 v/v); si ottennero 0,31 g del composto (I-a) come solido bianco.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)0,75 (3H, t); 0,93 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,62 (IH, dd); 2,81 (IH, d); 4,08 (IH, bs); 6,30 (IH, bs); 7,26 (IH, bs); 7,39 (IH, bt).
ESEMPIO 2
17B-(3-furilM4.15-seco-5B-androstan-3p.l4B,15-triolo (I-b)
Il composto (I-b) (0,25 g) venne ottenuto come solido bianco, a partire da 0,45 g di 3B,14P,15~triidrossi-14,15-seco-5B-card-20(22)-enolide (Cohnen E., Wedemeier K., Sinnwell V. (1982). Cardenolide, I. D-Ringspaltung von Cardenoliden. Liebigs Ann. Chem. 908-913), applicando la metodica descritta nell’ Esempio 1.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)0,96 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,81 (IH, d); 2,94 (IH, dd); 3,45 (IH, m); 3,55 (IH, m); 4,08 (IH, bs); 6,37 (IH, bs); 7,00 (IH, bs); 7,41 (IH, bt).
ESEMPIO 3
17β- (3-furiD-14-oxo-14.15-seco-5B- androstan-3B-olo (I-c)
Ad una soluzione di 17β-(3-&η1)- 14, 15-seco-5 p-androstan-3 β, 14|3-diolo (I-a) (332 mg) in DMF (5 mL) mantenuta a 0 *C, si aggiunsero imidazolo (634 mg, 9.3 mmol) e f-butildimetilclorosilano (980 mg); la reazione venne portata a temperatura ambiente e agitata per 19 ore. La miscela di reazione venne diluita con acqua ed estrata con CH2C12, la fase organica venne separata, lavata con una soluzione satura di NaCl ed anidrificata su Na2S04 anidro; si eliminò il solvente per evaporazione a pressione ridotta e si otennero 384 mg del silil derivato in posizione 3 come un olio incolore, che venne usato tal quale per il passaggio successivo.
Il silil etere venne disciolto in 12 mL di CH2C12 ed a questa soluzione si aggiunsero, in sequenza, setacci molecolari 4 À polverizzati (200 mg), morfolina N-ossido (285 mg) e tetrapropilammonio perrutenato (17 mg). Dopo 24 ore sotto vigorosa agitazione la miscela di reazione venne filtrata su di un un pannello di gel di silice eluendo con cicloesano/EtOAc (97/3 v/v); si ottennero 0,32 g del 3-sililetere di I-c come un olio incolore.
Tale prodotto venne deprotetto disciogliendolo in CHCl3/MeOH (7.5 mL/15 mL) e trattandolo con una goccia di HC1 conc.. Dopo 21 ore la miscela di reazione venne neutralizzata con una soluzione satura di NaHC03, il solvente organico venne evaporato a pressione ridota e la sospensione acquosa risultante venne estrata con EtOAc; la fase organica venne lavata con acqua, anidrificata su Na2S04 anidro e si eliminò il solvente per evaporazione a pressione ridotta. Il prodotto grezzo venne purificato su colonna di gel di silice eluendo con cicloesano/EtOAc (7525 v/v). Si ottennero 0,20 g del composto (I-c) come solido bianco.
’H-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)0,81 (3H, t); 1,01 (3H, s); 1,20 (3H, s); 2,62 (IH, m); 2,78 (IH, dd); 4,09 (IH, bs); 6,25 (IH, bs); 7,17 (IH, bs); 7,34 (IH, bt).
./.
ESEMPIO 4
3B-idrossi-14-oxo-14.15-seco-5B-card-20(22ì-enolide (I-dì
Ad una soluzione di 3P-acetossi- 14, 15-dioxo- 14, 15-seco-5 p-card-20(22)-enolide (IV) (Cohnen E., Wedemeier K., Sinnwell V. (1982). Cardenolide, I. D-Ringspaltung von Cardenoliden. Liebigs Ann. Chem. 908-913) (5.0 g) in CH2C12 (50 mL) si aggiunsero 1 ,2-etaneditiolo (1.6 mL) e BF3Et20 (1.25 mL); la reazione fu praticamente istantanea. Dopo circa 10 minuti la miscela di reazione venne versata in una soluzione satura di NaHC03, la fase organica venne separata, lavata con acqua, anidrificata su Na2S04 e si eliminò il solvente per evaporazione a pressione ridotta. Il prodotto grezzo venne disciolto in EtOH 96% cui si aggiunse un largo eccesso di nichel Raney. La miscela di reazione venne scaldata a riflusso per due ore, il solido filtrato ed eliminato ed il solvente venne rimosso a pressione ridotta a dare il derivato 3-acetato di (I-d). Il 3-acetato grezzo venne disciolto in MeOH e trattato con una soluzione acquosa di HC1 5% a temperatura ambiente per 48 ore; la miscela di reazione venne quindi neutralizzata con una soluzione satura di NaHC03, il solvente organico venne evaporato a pressione ridotta e la sospensione acquosa risultante venne estratta con EtOAc; la fase organica venne lavata con acqua, anidrificata su Na2S04 anidro e si evaporò il solvente a pressione ridotta. Il prodotto grezzo venne purificato su colonna di gel di silice eluendo con esano/EtOAc (7030 v/v); si ottennero 3.2 g del composto (I-d) come solido bianco.
’H-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)0,89 (3H, t); 1 ,03 (3H, s); 1,23 (3H, s); 2,57 (2H, m); 4,13 (IH, bs); 4,70 (IH, dd); 4,94 (IH, dd); 5,86 (IH, bt).
ESEMPIO 5
3β.14β-diidrossi -14.15-seco-5β-€3Γ(1-2Ο('22')-enolide (I-e)
Ad una soluzione di 3β-ΜΐΌ88Ϊ-14-οχο-14,15-8ε(:ο-5β-θ3Μ-20(22)-enolide (I-d) (7.0 g) in MeOH (600 mL) tenuta ad una temperatura di -30 *C, si aggiunse NaBH4 (1.6 g); dopo 12 ore la miscela di reazione venne trattata con una soluzione acquosa al 10% di HO Ac, portata a temperatura ambiente e diluita con una soluzione satura di NaCl. Il solvente organico venne evaporato a pressione ridotta e la sospensione acquosa residua viene estratta con CHC13. La fase organica venne separata, lavata con una soluzione satura di NaCl, anidrificata su Na2S04 anidro e si evaporò il solvente a pressione ridotta. Il prodotto grezzo venne purificato su colonna di gel di silice eluendo con EtOAc/cicloesano (7030 v/v); si ottennero a 1,8 g del composto (I-e) come solido bianco e 3,6 g di 3β,14α-<diidrossi14,15-5βα>5β-€α^-20(22)-6ηο1κΐ6. (I-e) Ή-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)0,86 (3H, t); 0,94 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,50 (IH, dd); 2,75 (IH, m); 4,15 (IH, bs); 4,72 (IH, dd); 4,97 (IH, dd); 5,90 (IH, bt).
ESEMPIO 6
3β-ΐdrossΐ-14-οχο-14.15-seco-5β-card-8.20(22)dienolid (I-f>
Ad una soluzione di 3β-3οεΙθ88Ϊ-14-οχο-14,15-86οο-5β-θ3^-20(22)-enolide (I-d 3-acetato) preparato come descritto nell’Esempio 4 (770 mg) in THF (23 mL) si aggiunsero 0,9 g di piridinio bromuro perbromuro e la miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 18 ore. La miscela di reazione venne quindi versata in acqua ed estratta con EtOAc; la fase organica venne separata e lavata successivamente con HC1 IN, con una soluzione satura di NaCl ed il solvente eliminato per evaporazione a pressione ridotta. residuo oleoso venne scaldato a 70 *C per 30 minuti e purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con cicloesano/CH2Cl2/EtOAc (321 v/v); si ottennero 400 mg di (I-f 3-acetato) che venne deprotetto con il metodo descritto nell’ Esempio 4 a dare 200 mg del composto (I-f) come solido bianco.
’H-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)0,88 (3H, t); 1,14 (3H, s); 1,17 (3H, s); 2,76 (IH, dd); 3,92 (IH, bs); 4,74 (IH, dd); 4,78 (IH, dd); 5,83 (IH, bt).
ESEMPIO 7
3p-idrossi-14-oxo-14,15-seco-5p-card-20f22)-enolide-15-nitrile (I-gì Ad una soluzione di 2,0 g di acido 3p-acetossi-14-oxo-14,15seco-5|3-card-20(22)-enolide-15-carbossilico (Cohnen E., Wedemeier K., Sinnwell V. (1982). Cardenolide, I. D-Ringspaltung von Cardenoliden. Liebigs Ann. Chem.
908-913) (2.0 g) in diossano (30 mL) si aggiunse SOCl2 (4.0 mL) e la miscela di reazione venne scaldata a 50 *C per due ore. Dopo tale tempo la temperatura venne innalzata fino a 100 *C ed un flusso di azoto venne fatto passare attraverso la miscela di reazione in modo da eliminare il solvente e l’eccesso di reattivo. Il residuo venne sciolto in diossano (30 mL), e la miscela di reazione venne raffreddata a 0 *C. A questo punto venne gorgogliata nella soluzione NH3 gassosa per 30 minuti; la miscela di reazione venne portata a temperatura ambiente e dopo un’ ora vi si aggiunero 10 mL di CH2C12. Il solido precipitato venne filtrato ed eliminato ed il solvente evaporato a pressione ridotta; si ottennero 2.5 g di un’ammide che fu usata per il passaggio successivo senza ulteriori purificazioni.
L’ammide verme sciolta in piridina (30 mL) e vi si aggiunsero 0,82 mL di POCl3; la miscela di reazione venne scaldata a 60 *C per 24 ore e poi versata in una miscela di HC1 IN e ghiaccio. La sospensione così ottenuta venne estratta con CH2C12, la fase organica fu separata, lavata con acqua, anidrificata su Na §0 4 anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta; Il residuo ottenuto venne trattato con acido diluito come descritto nello Esempio 4 e purificato quindi per cromatografia su gel di silice eluendo con CH2Cl2/EtOAc (5050 v/v); si ottennero 0,5 g del composto (I-g) come solido bianco.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)1 ,05 (3H, s); 1,27 (3H, s); 2,59 (IH, dt); 2,65 (IH, dd); 2,83 (IH, dd); 3,10 (IH, dd); 4,13 (IH, bs); 4,80 (IH, dd); 4,88 (IH, dd); 6,09 (IH, bs).
ESEMPIO 8
3p,14p-diidrossi-14,15-seco-5p-card-20(22)-enolide-15-nitrile (I-hì
Ad una soluzione di 3P-idrossi-14-oxo-14,15-seco-5P-card-20(22)-enolide-15-nitrile (I-g) (1.66 g) in MeOH (135 mL) tenuta a -30 *C si aggiunse NaBH4 (240 mg); dopo un’ora alla miscela di reazione si aggiunsero 10 mL di una soluzione al 10% di HO Ac, si lasciò salire a temperatura ambiente e si diluì con una soluzione satura di NaCl. Il solvente organico venne evaporato a pressione ridotta e la risultante sospensione venne estratta con CH2C12; la fase organica venne separata, lavata con acqua, anidrificata su Na2S04 anidro e si evaporò il solvente a pressione ridotta. Il prodotto grezzo venne purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con CH2Cl2/EtOAc (5050 v/v); si ottennero 0,38 g del composto (I-h) come solido bianco e 0,42 g di 3p,14ot-diidrossi-14,15-seco-5p- card-20(22)-enolide-15-nitrile (I-h)
Ή-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD, ppm da TMS)0,89 (3H, s); 0,99 (3H, s); 2,49 (IH, dd); 2,72 (IH, d); 2,81 (IH, dd); 3,05 (IH, dd); 4,07 (IH, bs); 4,80 (IH, dd); 4,98 (IH, dd); 6,02 (IH, bs).
ESEMPIO 9
3B-idrossi-14-oxo-14,15-seco-5B-card-20f221-enolide-15-(2-dimetilammi noetossi- EVimminoetil (I-i) e 3B-idrossi-14-oxo-14.15-seco-5B-card-20(22)-enolide-15-r2-dimetilamminoetossi-(ZVimminoetin (1-1)
Una soluzione di 0,5 g di 3B-acetossi-14,15-dioxo-14,15-seco-5p-card-20(22)-enolide (IV) (Cohnen E., Wedemeier K., Sinnwell V. (1982). Cardenolide, I. D-Ringspaltung von Cardenoliden. LiebigsAnn. Chem. 908-913), 0,2 g di sodio acetato e 0,42 g di 2-dimetilamminoetossiammina dicloridrato, in 70 mL di etanolo 96% venne scaldata a 50 »C per due ore. Il solvente organico venne eliminato per evaporazione a pressione ridotta ed il residuo estratto con CH2Cl2 ed acqua. La fase organica venne separata, lavata con acqua, anidrificata su Na2S04 anidro e si evaporò il solvente a pressione ridotta. Il residuo grezzo venne disciolto in metanolo (100 mL) ed idrolizzato in ambiente acido come descritto nell’ Esempio 4. Dopo purificazione su colonna di gel di silice per eluizione con CH2Cl2/MeOH (90/ 10 v/v) si ottennero 0,15 g di composto (I-i) come una schiuma bianca e 0,18 g dì composto (1-1) come una schiuma giallina. (I-i) Ή-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)1,05 (3H, s); 1,28 (3H, s); 2,27 (3H, s); 2,35-3,10 (6H, m); 4,08 (2H, t); 4,14 (IH, m); 4,25-4,95 (2H, m); 5,91 (IH, m); 7,36 (IH, dd).
(M) Ή-NMR (300 MHz, CDC13, ppm da TMS)1,05 (3H, s); 1,28 (3H, s); 2,31 (3H, s); 2,35-3,07 (6H, m); 4,14 (IH, m); 4,16 (2H, t); 4,68-4,90 (2H, m); 5,91 (IH, m); 6,57 (IH, dd).
ESEMPIO 10
3p-idrossi-14-oxo-14.15-seco-56-card-20(22)-enolide-15-ÌEÌ-(guanidinoimminol fl-ml
Ad una soluzione di 0,5 g di 3 β-acetossi- 14, 15-dioxo- 14, 15-seco-5 β-card-20(22)-enolide (IV) (Cohnen E., Wedemeier K., Sinnwell V. (1982). Cardenolide, I. D-Ringspaltung von Cardenoliden. Liebigs Ann. Chem. 908-913) in 25 mL di una miscela 1/1 v/v di diossano ed acqua, si aggiunsero 0,19 g di amminoguanidina bicarbonato sospesi in 10 mL della medesima miscela di solventi. La miscela di reazione venne scaldata alla temperatura di riflusso per un’ora ed il solvente organico venne eliminato per evaporazione a pressione ridotta. La sospensione acquosa ottenuta venne estratta con una miscela di CHClj/MeOH 9/1; la fase organica venne separata, lavata con una soluzione satura di NaCl, anidrificata su Na2S04 anidro e si eliminò il solvente per evaporazione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto venne trattato con acido diluito come descritto nell’ Esempio 4 e purificato quindi per cromatografia su gel di silice per eluizione con CHCl3/MeOH/NH4OH (80/20/2 v/v). Si ottennero 0,15 g di composto (I-m) come solido bianco.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-D6, ppm da TMS)0,99 (3H, s); 1,19 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,30-2,70 (3H, m); 3,18 (IH, dd); 4,81 (2H, m); 4,91 (IH, m); 5,40-5,91 (4H, bb); 602 (IH, s); 7,23 (IH, dd).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1 Seco-D steroidi di formula generale (I) dove R ha il significato di 3 -funi o 2,5 -diidro-5-oxo-3 -funi; quando R è 3-furil il simbolo ======; ha il significato di legame semplice; R1 ha il significato di metile e idrossimetile; R2 e R3 hanno il significato di, rispettivamente, OH e H, oppure presi assieme formano un gruppo chetonico; con la condizione che quando R2 e R3 presi assieme formano un gruppo chetonico, R1 è metile; quando R è 2,5-diidro-5-oxo-3-furil il simbolo ha il significato di legame semplice o doppio; Rl ha il significato di metile, ciano e CH=N ■ΛΛΛΑ/ι R4; R2e R3 hanno il significato detto sopra; con la condizione che quando R1 è CH=N ■/ww“ R4, R2e R3 presi assieme formano un gruppo chetonico; con la condizione che quando il simbolo ha il significato di legame doppio, R<1 >è metile e R<2 >e R<3 >presi assieme formano un gruppo chetonico; il simbolo indica che si può avere sia risomero Z che risomero E; R<4 >ha il significato di NHC(=NH)NR<5>R<6 >o OR<7>; dove R<5>, R<6>, che possono essere uguali o diversi, hanno il significato di H o C|-C4 alchile; oppure R<5>, R<6>, presi a due a due possono formare, insieme con l’eteroatomo al quale sono legati e dove possibile, un monoeterociclo a cinque o sei atomi; R<7 >significa H, CH3, C2-C6 alchile, non sostituito o sostituito da NR<8>R<9>; dove R<8 >e R<9>, che possono essere uguali o diversi, hanno il significato di H o CrC4 alchile; 2 Sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula generale (I). 3 Un composto in accordo con la rivendicazione 1, che è scelto tra 17b-(3-furil)- 14, 15 -seco-5b-androstan-3b, 14b-diolo 17b-(3 -funi)- 14, 15-seco-5b-androstan-3b, 14b, 15-triolo 3b-idrossi- 17b-(3-furil)- 14, 15-seco-5b-androstan- 14-one 3b-idrossi- 14-oxo- 14,15 -seco-5b-card-20(22)-enolide 3b,14b-diidrossi-14,15-seco-5b-card-20(22)-enolide 3b-idrossi- 14-oxo- 14, 15-seco-5b-card-8,20(22)-dienolide 3b-idrossi-14-oxo-14,15-seco-5b-card-20(22)-enolide-15-nitrile 3b, 14b-diidrossi- 14,15 -seco-5b-card-20(22)-enolide- 15 -nitrile 3b-idrossi- 14-oxo- 14,1 5-seco-5b-card-20(22)-enolide- 15 -(2-dimetilamminoetossi-(E)-imminoetil) 3b-idrossi- 14-oxo- 14,1 5 -seco-5b-card-20(22)-enolide-l 5-(2-dimetilamminoetossi-(Z)-imminoetil) 3b-idrossi- 14-oxo- 14, 15-seco-5b-card-20(22)-enolide- 15-(E)-(guanidinoimmino) 4 Un processo per la preparazione di composti di formula generale (I) ed un processo per convertire i composti di formula generale (I) in altri composti di formula generale (I). 5 Una composizione farmaceutica contenente un composto di formula generale (I) con un veicolo farmaceuticamente accettabili
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
| IT95RM000303A IT1282286B1 (it) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Seco-d steroidi sul sistema cardiovascolare, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| ES96830206T ES2133918T3 (es) | 1995-05-11 | 1996-04-11 | Nuevos esteroides seco-d activos en el sistema cardiovascular y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AT96830206T ATE181324T1 (de) | 1995-05-11 | 1996-04-11 | Im kardiovaskulären system aktive seco-d-steroide und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
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