JP2002536415A

JP2002536415A - 抗腫瘍療法

Info

Publication number: JP2002536415A
Application number: JP2000598167A
Authority: JP
Inventors: アーウィンブロード、
Original assignee: セルパスインコーポレイテッド
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2002-10-29
Also published as: US6380167B1; WO2000047215A3; WO2000047215A2; EP1150687A2; CA2362917A1; CA2362917C; AU2879300A

Abstract

(57)【要約】本発明は、有効量の強心配糖体または医薬塩を投与することを含む、腫瘍を処置するための新規方法、医薬組成物、および製造品を提供し、ここで、腫瘍は、中皮種、肉腫、癌腫、間質細胞、および胚細胞腫瘍からなる群から選択される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】相互参照本出願は、１９９９年２月１２日に提出された、米国仮出願第６０／１１９，
９４３号の優先権を主張する。

【０００２】発明の背景米国の全ての原因の約２０％の死亡が癌関連である。化学療法が癌処置の基本
的な手段であるが、効果的な新規薬物が癌化学療法に使用できるようになる割合
は増加していない（Ｈｏｒｏｗｉｔｚら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃ
ａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２、Ｎｏ．２、３０８〜３１４頁（１９８８
））。長年の見込みある新規治療法にも関わらず、癌が依然として罹患および死
亡の主な原因である（Ｂａｉｌａｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：１
５６９〜１５７４、１９９７）。従って、腫瘍増殖の阻害に効果的な新規薬物が
実質的に必要である。

【０００３】強心配糖体は、細胞膜を横切るＮａ^＋およびＫ^＋の能動輸送の高度に選択的な
阻害剤であり、Ｎａ^＋Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼのαサブユニットへの結合により作用
する。強心配糖体のαサブユニットの親和性は、種間および３つの既知の哺乳動
物αサブユニットアイソフォーム（各々別の遺伝子によりコードされる）間で異
なる（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（治療薬の薬理学的基
礎）、第９版、ＨａｒｄｍａｎおよびＬｉｍｂｉｒｄ編、８１０頁（１９９６）
）。これらの化合物は、Ｃ１７位に不飽和ラクトン環およびＣ３に１つまたはそ
れ以上のグリコシド残基を含むステロイド核を共有し、多くの植物および数個の
カエル種に存在し、通常、肉食動物に対する防御として役立つ毒液または毒素と
して作用する。

【０００４】強心配糖体は、心不全の処置に治療薬として広く使用されている（Ｇｏｏｄｍ
ａｎおよびＧｉｌｍａｎ、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉ
ｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（治療薬の薬理学的基礎）、第９版、Ｈａ
ｒｄｍａｎおよびＬｉｍｂｉｒｄ編、８１０頁（１９９６））。ジギトキシンは
、最も広範に使用されている強心配糖体であり、血漿中の治療濃度は、１０ｎｇ
／ｍｌ以上である（約１３ｎＭ）。しかし、ジギトキシンは、３５ｎｇ／ｍｌ（
約４６ｎＭ）以上の濃度では毒性である（同上、１７３６）。従って、心不全の
処置でのジギトキシンの治療窓は極めて狭い。

【０００５】強心配糖体はまた、インビトロで、多種多様な細胞系で細胞増殖を阻害するこ
とが示されている（例えばＫａｎｅｄａら、ＰｌａｎｔａＭｅｄ．５８：４２
９〜４３１（１９９２）、Ｇｉｌら、Ｊ．ＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ
５８：８４８〜８５６（１９９５）、Ｋｉｔｉｎａｋａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．４４（３）：６１５〜６１７（１９９６）、Ｂａｅｋら、Ｐｌａ
ｎｔａＭｅｄ．６０（１）：２６〜２９（１９９４）、Ｚｈａｎｇら、Ｃｈｉ
ｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ１０９（６）：４７８〜４８１（
１９９６）、Ｓｈｉｒａｔｏｒｉ、ＧＡＮＮ５８：５２１〜５２８（１９６７
）、Ｄｏｓｋｏｔｃｈら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ
ｓ６１（４）：５７０〜５７３（１９７２）、Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ１７：８０３（１９６４）、Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
１４６：１６８５（１９６４）、Ｈｙｕｎら、ＰｌａｎｔａＭｅｄ．６１：２
９４〜２９５（１９９５）、Ａｌ−Ｓａｉｄら、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２７（１０）：３２４５〜３２５０（１９８８）参照）。このインビトロ活性
は、ほぼ全ての腫瘍細胞系の増殖が阻害されたので、慣用的に非選択的であるこ
とが示され、様々な細胞系で類似した（一般的な毒性）用量で生じた。また研究
により、強心配糖体を使用して、細胞からのリーダーレスタンパク質の搬出を阻
害でき（米国特許第５，８９１，８５５号）、並びに、炎症性サイトカイン分泌
を阻害するが、中毒量でのみ阻害する（米国特許第５，５４５，６２３号）こと
が示唆された。

【０００６】これらのインビトロの知見に基づいて、数多くの強心配糖体が、インビトロで
の腫瘍増殖の阻害能についてスクリーニングされている。（例えば、ＬｅＷｉｎ
ｎ、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、１９７９年６月２日、１１９６〜１１９７頁；Ｓｔ
ｅｎｋｖｉｓｔら、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、１９７９年３月１０日、５６３頁；
Ｓｔｅｎｋｖｉｓｔら、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、１９８２年２月２５日、４８４
頁参照）。しかし、これらのインビトロ試験の結果は、どの治療活性も中毒量で
のみ認められたので、一様に残念な結果であることが判明した（Ｒｅｐｋｅら、
Ａｎｔｉ−ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ１０：１７７〜１８７（１
９９５））。全てのこれらの試験に基づいて、効果的な抗新生物剤としての強心
配糖体の使用は全く予測されなかったであろう。

【０００７】発明の要約本発明は、強心配糖体が効果的な抗新生物剤として作用できるという全く予測
されなかった知見に基づく。１つの態様において、本発明は、腫瘍の新規処置法
を提供し、有効量の強心配糖体、またはその医薬的に許容される塩、エステル、
アミドまたはプロドラッグを、かかる処置の必要な患者に投与することを含み、
ここでの腫瘍は、中皮種、肉腫、癌腫、間質細胞、および胚細胞腫瘍からなる群
から選択される。

【０００８】さらなる態様において、本発明は、腫瘍を処置するに有効な量の、本明細書で
後に開示する一般式に記載の化合物またはその医薬塩を適切な担体中に含む医薬
組成物、パッケージング物質および上記の製造品を含む医薬組成物を提供する。

【０００９】本発明の好ましい実施形態において、特定の化合物および医薬組成物並びに腫
瘍を処置するための特定の化合物を含む製造品。

【００１０】本発明の詳細な説明本明細書に引用した全ての参考文献は、参照としてその全体に組み込む。

【００１１】本明細書に使用したような、用語「強心配糖体」は、グリコシドまたは遊離ア
グリコン形のステロイド核おおよび不飽和ラクトン環（これは５または６員環を
含み得る）をもつ、カルデノリド、ブファジエノリドおよびウィザノリドを含む
。（例えば、抗腫瘍ステロイドにおける、Ｂｌｉｃｋｅｎｓｔａｆｆ、Ａｃａｄ
ｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＳａｎＤｉｅｇｏ（１９９２）、２７１〜２８１頁参
照）。前記強心配糖体の非制限的な例は、以下の参考文献に開示され、その各々
を、本明細書に参照としてその全体に組み込む：米国特許第４，０６７，９６０
号；第３，５３１，４６２号；第３，９０７，７７５号；第３，９０７，７７６
号；第３，８４３，６２８号；第３，８５７，８３２号；第４，００１，４０２
号；第３，９３９，１５６号；第３，５１４，４４１号；第３，８３９，３１７
号；第４，０６０，６０７号；第４，００３，９９８号；第４，５５５，５０４
号；第３，９４７，４０４号；第３，９４９，０７４号；第４，１３３，９４９
号；第３，７５２，８０３号；第３，９１４，２１３号；第４，１９８，３９１
号；およびＷＯ９７／４５２１６。

【００１２】本明細書に使用したような、用語「有効量」は、所望の結果を得るに十分な投
与量を意味する。所望の結果は、レシピエントの投与量、腫瘍サイズの減少、疾
病進行までの時間、および／または生存の主観的または客観的向上であり得る。

【００１３】本明細書に使用した用語「中皮腫」は、肺中皮腫を含むがこれに限定されない
、胸膜、心膜、または腹膜を裏打ちする細胞に由来する新生物を意味するために
使用される。

【００１４】本明細書に使用した用語「肉腫」は、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、ユー
イング肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、血管嚢腫、
および粘液肉腫を含むがこれに限定されない、間葉起源の腫瘍を意味する。

【００１５】本明細書に使用した用語「癌腫」は、上皮細胞由来の新生物を意味するために
使用される。

【００１６】本明細書に使用した用語「卵巣癌」は、卵巣乳頭状漿液性嚢腺腫、卵巣子宮内
膜癌、粘液性の明細胞、およびブレナー上皮腫瘍を含むがこれに限定されない、
上皮起源の卵巣細胞由来の新生物を意味する。

【００１７】本明細書に使用した用語「肺癌」は、扁平細胞癌、腺腫、燕麦細胞癌、カルチ
ノイド腫瘍、巨細胞腫、粘膜類表皮腫瘍、および腺様嚢胞癌を含むがこれに限定
されない、肺細胞由来の新生物を意味する。

【００１８】本明細書に使用した用語「腎臓癌」は、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍、および過
誤腫を含むがこれに限定されない、腎臓癌由来の新生物を意味する。

【００１９】本明細書に使用した用語「胚細胞腫瘍」は、未分化胚細胞腫および卵黄嚢腫瘍
を含むがこれに限定されない、新生物を意味する。

【００２０】本明細書に使用した用語「間質細胞腫瘍」は、顆粒膜細胞腫、莢膜細胞腫、お
よびセルトーリ・ライディヒ細胞腫を含むがこれに限定されない、新生物を意味
する。

【００２１】１つの態様において、本発明は、腫瘍を処置する新規方法を提供し、これは、
有効量の強心配糖体、またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミドまた
はプロドラッグを、かかる処置の必要な患者に投与することを含み、ここでの腫
瘍は、中皮腫、肉腫、癌腫、間質細胞および胚細胞腫瘍からなる群から選択され
る。

【００２２】好ましい実施形態において、化合物は、一般式

【化２５】［式中、ｎ＝１または２であり、点線は、任意選択の二重結合を示し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＯＲ’またはＣＯＲ’、
ここでのＲ’は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリールからなる
群から選択される；またはＣＯＯＲ’’、ここでのＲ’’は、Ｈおよび任意に置
換されたアルキルからなる群から選択される、からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ
Ｒ’またはＣＯＲ’、ここでのＲ’は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、
アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシ
クロアリールからなる群から選択される；またはＣＯＯＲ’’’、ここでのＲ’
’’はＨおよび任意に置換されたアルキルからなる群から選択される、からなる
群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と共に、エポキシド
環を形成し；Ｒ７は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、ア
ルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；または、グリ
コシド結合により接続した１つまたはそれ以上の任意に置換された糖残基からな
るグリコシド基；または

【化２６】［式中、Ｒ（ａ）は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシまたはアルケ
ン基からなる群から選択される］であり、Ｒ９は、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル
、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；ＯＨ、Ｈ、＝Ｏ、−Ｎ−
ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、ＯＲ’またはＣＯＲ’、ここでのＲ’は、Ｈ
、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、
アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリールからなる群から選択される；
またはＣＯＯＲ’’’、ここでのＲ’’’は、Ｈおよび任意に置換されたアルキ
ルからなる群から選択される；

【化２７】からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ’’’’ＮＣ＝Ｏ、およびＣ
ＯＯＲ’’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’’’は、Ｈまたは任意に
置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテ
ロアリール、またはシクロアリール基を示し、Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；および

【化２８】からなる群から選択され、Ｒ１は、ＨまたはＯＲ１６であり、ここでのＲ１６は、Ｈ、または任意に置換
されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロア
リール、またはシクロアリールであり、またはＲ１６およびＲ９は、共に、

【化２９】を示す］またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを含む
。

【００２３】さらにより好ましい実施形態において、化合物は、

【化３０】［式中、ｎ＝１または２であり、点線は、任意選択の二重結合を示し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＨ、およびＯＲ’からなる群から選択さ
れ、ここでのＲ’は任意に置換された低級アルキルからなり；Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＲ’’からなる
群から選択され、ここでのＲ’’は任意に置換された低級アルキルからなり；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と共に、エポキシド
環を形成し；Ｒ１１は、−Ｈ、−ＯＨ、および＝Ｏからなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１２は、Ｈ、および任意に置換されたアルキル、アルコ
キシまたはアルケニル基からなる群から選択され；Ｒ７は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシまたはアルケニル
基、または、グリコシド結合により接続した１つまたはそれ以上の任意に置換さ
れた糖残基からなるグリコシド基；または

【化３１】［式中、Ｒ（ａ）は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、およびアル
ケン基からなる群から選択される］であり；Ｒ９は、任意に置換されたアルキル、アルコキシおよびアルケニル基；ＯＨ、
Ｈ、−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、

【化３２】からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ’’’ＮＣ＝Ｏ、およびＣＯ
ＯＲ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’’’は、Ｈまたは任意に置換
されたアルキル基を示し；Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、およびアルケ
ニル基；および

【化３３】からなる群から選択され、Ｒ１は、ＨまたはＯＲ１６であり、ここでのＲ１６はＨであり、またはＲ１６およびＲ９は共に

【化３４】を示す］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、または
プロドラッグである。

【００２４】特記しない限り、本明細書のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリール、およびグリコシド基の置換基
は、ヒドロキシル、カルボキシル、アミン、ハロゲンまたはフェニル基から独立
的に選択された少なくとも１つの基で任意に置換できる。従って、グリコシド基
は、アルキル、アルコキシ、およびアルケニル基から独立的に選択された少なく
とも１つの基で任意に置換できる。

【００２５】本発明の「アルキル」、「低級アルキル」、および「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アル
キル」により、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、例
えば、Ｃ_１〜Ｃ_６、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、デシル、オクチル、
および３−メチルペンチルである。これらの基は、例えば、ハロ、アルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ等で置換さ
れ得る。例は、クロロメチル、２−アミノエチル、および３−ジメチル−アミノ
プロピルを含む。

【００２６】「アルケニル」、「低級アルケニル」および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニルによ
り、１〜１０個の炭素原子を有し、１または２つの非隣接二重結合を有する、直
鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。アルケニルの例は、３−ブテニルおよび
１−メチル−３−ペンテニルを含むがこれに限定されない。

【００２７】「アルキニル」、「低級アルキニル」および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルによ
り、１〜１０個の炭素原子を有し、三重結合を有する、直鎖または分枝鎖アルキ
ル基を意味する。典型的なアルキニル基は、２−プロピニルおよび１，１−ジメ
チル−３−ブチニルを含む。置換アルケニルおよびアルキニル基は、４，４−ジ
ブロモ−２−ペンテニルおよび３−アミノ−５−ヘキシニルを含む。

【００２８】本発明の「アルコキシ」、「低級アルコキシ」または「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−ア
ルコキシ」により、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ
基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペ
ントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、お
よび３−メチルペントキシを意味する。

【００２９】用語「アルカノイル」は、カルボニル部分を介して結合したアルキル基を意味
する。例は、アセチルおよびペンタノイルを含む。「アミノアルカノイル」は、
アルキル基が、アミノ基で置換されることを意味する。例は、アミノアセチルお
よび３−アミノヘキサノイルを含む。「アルキルアミノアルカノイル」は、アミ
ノが、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基で置換されたアミノアルカノイル基を意味し、メ
チルアミノアセチルおよび４−（イソブチルアミノ）−オクタノイルを含む。「
ジアルキルアミノアルカニル」は、ジイソプロピルアミノアセチルなどのＮ，Ｎ
−二置換アミノアルカノイル基を意味する。

【００３０】本発明のハロゲンにより、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。

【００３１】用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）、複数の環（例えばビフェニル
）または複数の縮合環（この少なくとも１つが芳香族である（例えば１，２，３
，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）
）を有する、非置換芳香族炭素環基を意味する。用語「置換アリール」は、特記
しない限り、アルキル、Ｏ−アルキルおよびＳ−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−
ＣＮ、ハロゲン、１，３−ジオキソラニル、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−
ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_３Ｈ、−ＮＨアルキル
、−（アルキル）_２−（ＣＨ_２）_ｍＰＯ_３Ｈ_２、−（ＣＨ_２）_ｍＰＯ_３（アルキ
ル）_２、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２ＮＨ_２、および−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２ＮＨ−アル
キル（ここでアルキルは上記に定義し、ｍは０、１、２または３である）から選
択された１〜４つの置換基により置換されたアリールを意味する。

【００３２】「ヘテロアリール」により、窒素、酸素または硫黄から選択された少なくとも
１つで４つ以下のヘテロ原子を含む５、６、または７員の１つまたはそれ以上の
芳香族環系を意味する。かかるヘテロアリールにより、例えば、チエニル、フラ
ニル、チアゾリル、イミダゾリル、オ（イソ）キサゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラゾール、（イソ）キノリニル、ナフチリ
ジニル、フタリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルを含む。「置
換へテロアリール」基は、２，３，４，６−テトラクロロピリジルおよび２−メ
トキシ−３−トリフルオロメチルチエン−４−イルなどの、「置換アリール」に
ついて上記した１、２、３または４つの基で置換できる。

【００３３】「炭素環基」または「シクロアルキル」は、３〜７環炭素メンバーを有する非
芳香族環または縮合環である。例は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシク
ロヘプチルを含む。これらの環は、例えば、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキ
シおよびアルコキシなどの、アリールについて上記した１つまたはそれ以上の置
換基で置換し得る。典型的な置換炭素環基は、２−クロロシクロプロピル、２，
３−ジエトキシシクロペンチルおよび２，２，４，４−テトラフルオロシクロヘ
キシルを含む。炭素環基は、酸素、硫黄、および窒素から選択された１つまたは
２つのヘテロ原子を含み得、かかる環系は、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ
環」と称される。例は、ピラニル、テトラヒドロフラニルおよびジオキサニルを
含む。これらのヘテロシクリル基は、アリールについて記載した４つまでの置換
基で置換し得、３−クロロ−２−ジオキサニルおよび３，５−ジヒドロキシモル
ホリノなどの基を与え得る。

【００３４】本発明の「グリコシド基」により、グリコシド結合により接続した１つまたは
それ以上の任意に置換された糖残基を意味する。

【００３５】本明細書に使用した用語「医薬的に許容される塩、エステル、アミドおよびプ
ロドラッグ」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー
反応等を伴うことなく、患者の組織に接触させて使用するのに適切であり、妥当
な利点／危険比と釣合い、そして、その目的の使用に効果的である、本発明の化
合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、
並びに、本発明の化合物の双性イオン形（可能な場合）を意味する。用語「塩」
は、本発明の化合物の比較的に無毒性の無機および有機酸付加塩を意味する。こ
れらの塩は、原位置で、化合物の最終単離および精製中に調製しても、または、
その遊離塩基形の精製化合物を、適切な有機または無機酸と別々に反応させて、
かくして形成された塩を単離することにより調製できる。代表的な塩は、臭化水
素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オ
レイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息
香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、
ラクトバイオネート、およびラウリルスルホン酸塩等を含む。これらは、アルカ
リおよびアルカリ土類金属をベースにしたカチオン、例えば、ナトリウム、リチ
ウム、カリウム、マグネシウム等、並びに、無毒性アンモニウム、４級アンモニ
ウム、および、アミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テ
トラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、エチルアミン等を含むがこれに限定されない）を含み得る（
例えば、ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．ら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔ
ｓ（医薬塩）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；６６：１〜１９（これは本
明細書に参照として組み込む）参照）。

【００３６】本発明の化合物の医薬的に許容される無毒性エステルの例は、Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キルエステル（ここでのアルキル基は、直鎖または分枝、置換または非置換、Ｃ _５〜Ｃ_７シクロアルキルエステルである）、並びに、アリールアルキルエステル
（例えばベンジルおよびトリフェニルメチル）を含む。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルエス
テル、例えばメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、およびｔｅｒｔ
−ブチルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用的な方法に従って調製
し得る。

【００３７】本発明の化合物の医薬的に許容される無毒性アミドの例は、アンモニア、一級
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミンおよび二級Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミンから得られる
アミド（ここでのアルキル基は直鎖または分枝鎖である）を含む。二級アミンの
場合、アミンは、１つの窒素原子を含む、５または６員へテロ環の形であり得る
。アンモニア、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル一級アミンおよびＣ_１〜Ｃ_２ジアルキル二級
アミンから得られるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用的な方
法に従って調製し得る。

【００３８】用語「プロドラッグ」は、インビボで迅速に変換されて、例えば、血中の加水
分解により、上記の式の親化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグの徹
底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕ
ｇａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（新規送達系として
のプロドラッグ）」、Ａ．Ｃ．ＳシンポジウムシリーズＶｏｌ．１４、およびＢ
ｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ
（薬物設計における生体可逆性担体）、ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎ
ｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ（米国製薬協会およびペルガモンプレス）、
１９８７（この両方をこれにより参照として組み込む）に提供される。

【００３９】本発明の方法の実施に最も好ましい化合物は、ジギトキシン（ＣＰ４０７１）
、ＣＰ７０７９、ウアバイン（ＣＰ４２５５）、コンバラトキシン（ＣＰ２５７
５Ｍ）、オレアンドリン（ＣＰ６９６３Ｍ）、オレアンドリゲニン（ＣＰ６９６
３ＭＧ）、ブファリン（ＣＰ１４９３Ｍ）、ペリプロシマリン（ＣＰ７９１８）
、ジゴキシン（ＣＰ４０７２）、ストロファンチジンオキシム（ＣＰ７９９８）
、ストロファンチジンアセテート（ＣＰ７９９２）、ストロファンチジンセミカ
ルバゾン（ＣＰ７９９５）、ストロファンチジン酸ラクトンアセテート（ＣＰ７
９９９）、ストロファンチジン（ＣＰ７９９７）、エミシマリン（ＣＰ７５９０
）、ジゴキシゲニン（ＣＰ７５０１）、サルメントシドＤ（ＣＰ７９７８）、サ
ルベロゲニン（ＣＰ７９８５）、サルメントシドＡ（ＣＰ７９８０）、ギトキシ
ゲニンジアセテート（ＣＰ７６５５）、ウアバゲニン（ＣＰ７０３０Ｍ）、サル
メントゲニン（ＣＰ７９７３）、ＣＰ６９９７、およびギトキシゲニン（ＣＰ７
６５６）を含む。

【００４０】別の態様において、本方法の好ましい化合物は、一般式

【化３５】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、任意に置換されたア
ルキル、アルコキシ、およびアルケン基；−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ _２、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ８ＮＣ＝Ｏ、およびＣＯＯＲ８、ここでのＲ８は、Ｈまたは
任意に置換されたアルキル、アルコキシ、またはアルケニル基を示す；ＯＲ６ま
たはＣＯＲ６、ここでのＲ６は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコ
キシ、アルケニル、アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリー
ルからなる群から選択される；またはＣＯＯＲ７、ここでのＲ７は、Ｈおよび任
意に置換されたアルキル、アルコキシおよびアルケニル基からなる群から選択さ
れる、からなる群から選択される］を含む。

【００４１】さらにより好ましい実施形態において、化合物は、一般式

【化３６】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−
ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、および任意に置換されたアルキル、アルコキシ、およびア
ルケン基からなる群から選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプ
ロドラッグである。

【００４２】最も好ましい実施形態は、硫酸カゼイン（ＣＰ７４０４）からなる。

【００４３】さらなる態様において、本発明は、特定の腫瘍を処置するに有効な量の、上記
の一般式の１つに記載の化合物、またはその医薬塩を、適切な担体中に含む医薬
組成物、および、パッケージング物質および上記の医薬組成物を含む製造品を提
供する。

【００４４】本発明の好ましい実施形態において、特定の化合物および医薬組成物並びに腫
瘍処置用の特定の化合物を含む製造品。

【００４５】本明細書に開示した化合物は、文献で既知の任意の方法により調製できる。こ
れらの方法の非制限的な例は、米国特許第３，５１４，４４１号；第３，５３１
，４６２号；第３，８４３，６２８号；第３，８５７，８３２号；第３，９３９
，１５６号；第３，９４９，０７４号；および第４，００１，４０２号に開示さ
れたものを含み、全ての参考文献を参照として本明細書にその全体を組み込む。
別に、多くの化合物が市販で入手できる（例えばＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．，、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。

【００４６】本発明の化合物は、中皮腫、肉腫、癌腫、間質細胞および胚細胞腫瘍の処置に
有用である。処置に化合物を使用し得る具体的な腫瘍型の例は、固形腫瘍（卵巣
乳頭状漿液性嚢腺腫および卵巣子宮内膜癌、肺中皮腫、悪性線維性組織球腫、平
滑筋肉腫、ユーイング肉腫、血管嚢腫を含む固形腫瘍を含むがこれに限定されな
い。他の卵巣腫瘍、例えば粘液性の明細胞およびブレナー上皮腫瘍；胚細胞腫瘍
（未分化胚細胞腫および卵黄嚢腫瘍を含む）；および間質細胞腫瘍（顆粒膜細胞
腫、莢膜細胞腫、およびセルトーリ・ライディヒ細胞腫を含む）も処置可能であ
る。本発明の化合物で処置できる他の肉腫は、線維肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脂
肪肉腫、横紋筋肉腫、および粘液肉腫を含む。

【００４７】本発明の化合物で処置し得る好ましい癌腫の例は、卵巣、腎臓、および肺癌を
含む。

【００４８】別の好ましい実施形態において、化合物を使用して、卵巣乳頭状漿液性嚢腺腫
、卵巣子宮内膜癌、中皮腫、悪性線維性組織球腫（肉腫）、平滑筋肉腫、血管嚢
腫、脂肪肉腫、およびユーイング肉腫を処置する。

【００４９】本発明の化合物は、個々にまたは組合せて、通常医薬組成物形で投与できる。
前記組成物は、医薬分野で公知の方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物
を含む。従って、本発明はまた、活性成分として開示した化合物のある化合物を
、医薬的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物を含む。本発明はさらに、
活性成分として１つまたはそれ以上の開示化合物を含む組成物を使用して、感受
性新生物を処置する方法を含む。

【００５０】本発明の化合物は、単独の活性医薬剤として投与しても、または、１つまたは
それ以上の抗腫瘍剤と組合せて使用いてもよい。組合せて投与する場合、治療剤
は、同じ時刻または異なる時刻に投与する別々の組成物として製剤化しても、治
療剤を単一組成物として投与してもよい。

【００５１】化合物は、固体形（顆粒剤、散剤または坐剤を含む）または液体形（例えば液
剤、懸濁剤、または乳剤）で作成し得る。本発明の化合物は、様々な溶液中に適
用し得、滅菌などの慣用的な医薬操作にかけ得る、および／または慣用的なアジ
ュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含み得る。

【００５２】投与のために、化合物は、通常、指定した投与経路に適切な１つまたはそれ以
上のアジュバントと合わせる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉
末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウ
ム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、お
よび／またはポリビニルアルコールと混合し得、慣用的な投与のために錠剤化ま
たはカプセル化し得る。別に、本発明の化合物は、食塩水、水、ポリエチレング
ルコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、
エタノール、コーン油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴムおよび／
または様々な緩衝液に溶かし得る。他のアジュバントおよび投与形態も、医薬分
野で公知である。担体または希釈剤は、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸
グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルを、単独でまたはワックス、または
当分野で公知の他の物質と共に含み得る。

【００５３】本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、腫瘍を有する個体に投与する。
治療適用において、組成物を、ヒト患者に、腫瘍の減退を引き起こすに、または
少なくとも腫瘍発生および転移を部分的に抑止するに十分な量で投与する。この
使用の有効量は、化合物の性質（比活性等）、投与方式、癌の段階および重度、
患者の体重および全身状態、および処方医の判断を含むがこれに限定されない因
子に依存する。活性化合物は、広い投与量範囲で効果的である。例えば、１日あ
たりの投与量は、通常、約１μｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内
に該当する。成人ヒトの処置において、単用量または分割用量中、約１μｇ／ｋ
ｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲が好ましいが、５μｇ／ｋｇ〜約３０μ
ｇ／ｋｇが最も好ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、医師により、
処置する容態、投与化合物の選択、選択した投与経路、個々の患者の年齢、体重
、および応答、心臓に罹患する疾患、および他の特定の臓器不全を含む、関連し
た環境に照らして決定されると理解される。それゆえ、上記の投与量範囲は、い
ずれにしても本発明の範囲を限定するものではない。

【００５４】本発明の化合物は、経口、非経口、吸入または直腸により、慣用的な医薬的に
許容される担体、アジュバント、およびビヒクル（リポソームを含む）を含む、
投与単位製剤で投与し得る。本明細書に使用した用語「非経口」は、皮下、静脈
内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、点滴技術、腔内
または腹腔内を含む。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、経口また
は非経口投与する。

【００５５】本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の形で具体
化しても、他の方法で実施してもよい。それゆえ、本開示および列挙した実施例
は、全態様において説明上のもので制約的のものではなく、本発明の範囲は添付
の特許請求の範囲により示され、全ての均等物が本明細書に包含されるものであ
る。当業者は、本発明の均等な実施形態を認識し、本開示の教義および慣用的な
実験のみを使用して、かかる実施形態を実践できるだろう。

【００５６】実施例１．組織加工大腸、肺、腎臓、胃および臀部などの様々な臓器および組織から得られた過剰
な組織標本を、手術時に新しく得て、サンプルを病理試験のために送った。組織
サンプルの診断および等級付けのために（すなわち加工前に）、ヘマトキシリン
およびエオシンで染色した組織切片を、病理学者が調べた。組織の診断および等
級付けが、組織を提供した外科病理学者によりなされた決定と一致している場合
、組織を選別に使用した。意見の一致がない場合は、２人の追加の病理学者が審
査員として加わった。合意に全く到達しない場合は、組織を廃棄した。

【００５７】残りの組織を使用して、細胞懸濁液を調製した。組織を、非消化物質のみが残
るまで、最初に標準的な方法により酵素的に処理した。得られた細胞懸濁液をさ
らに、等速密度遠心分離により精製した。

【００５８】追加の正常細胞を、製造業者の指示に従って使用した磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ
）に連結させたモノクローナル抗体の組合せを用いて、陰性免疫選択により細胞
懸濁液から取り出した。残りの細胞を、適切な培地に入れ、１ｍｌずつ分注して
凍結し、使用まで保存した。

【００５９】実施例２．一般的な選別／バイオアッセイ手順組織加工後、得られた細胞懸濁液の相対純度を、ｐａｐ染色後の細胞学的検査
により決定した。８０％以上の腫瘍細胞の細胞懸濁液のみを、候補化合物の試験
に使用した。細胞調製物中の腫瘍細胞の比率に疑問がある場合には、追加の病理
学者が決定を行うための審査員として加わった。

【００６０】診断、等級付け、および細胞純度について組織学的および細胞学的検査を通過
した細胞調製物を、３７℃で解凍し、インキュベート期間中の細胞を維持するよ
うに設計された組織培養培地に再懸濁した。生および死細胞を計測し、細胞を、
腫瘍細胞については４．０×１０^４生細胞／ｍｌまで、正常細胞については１．
３２×１０^５生細胞／ｍｌとなるまで希釈した。

【００６１】細胞をマイクロタイタープレートに加え、３７℃で１時間、細胞懸濁液の１／
１０の容量で加えた１０μｍの候補化合物と共にインキュベートした。次いで、
ＡｌａｍｅｒＢｌｕｅ（ＡｃｃｕｍｅｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｗｅ
ｓｔｌａｋｅＯＨ）を、ウェルの１／１０容量で細胞に加え、細胞をさらに３７
℃で様々な時間インキュベートした。ＡｌａｍｅｒＢｌｕｅダイは、細胞酸化
還元反応（すなわち細胞呼吸）を測定し、これによりスペクトルシフトがダイの
還元時に起こる（励起５３０ｎｍ；発光５９０ｎｍ）。

【００６２】細胞酸化還元反応の動力学を、続いて、様々な時点で、例えば３時間目、３日
目、および５日目のダイ添加後に測定した。これらの測定は、対照細胞（化合物
で処理していない）および培地対照（細胞を含まない試験ウェル）と比較した、
候補化合物処理の結果としての細胞呼吸の阻害％、並びに、ＩＣ_５０決定を提供
する。

【００６３】ＡｌａｍｅｒＢｌｕｅデータを、続いて、顕微鏡観察により、および、エス
テラーゼ活性および細胞膜活性の両方を測定する細胞透過エステラーゼ基質であ
るカルセインＡＭ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ、ＥｕｇｅｎｅＯＲ）
の使用により確認した。細胞が生存している場合、ダイは、細胞内エステラーゼ
により蛍光原性基質に変換され、細胞により保持される（励起４８５ｎｍ；発光
５３０ｎｍ）。細胞が死滅している場合、カルセインＡＭは、迅速に細胞から漏
出され、蛍光原性基質には変換されない。従って、このアッセイは細胞毒性試験
に有用である。

【００６４】実施例３．試験的な抗腫瘍選別盲検的に、約１０，０００個の化合物を、大腸、肺および肉腫腫瘍に対して、
１操作セットあたり１，０００〜４，０００化合物の割合で試験した。使用した
抗腫瘍選別は、以下のような３段階より構成される。検診１では、患者の腫瘍細
胞を、１重に、候補化合物の濃度１０μＭで試験した。少なくとも８０％の阻害
（細胞および培地対照と比べて）および／またはプレートサンプルの平均からの
２つの標準偏差を示したサンプルを進めた。第２試験の第１部（選別２ａ）にお
いて、化合物を、二重に、患者腫瘍で１０μＭの濃度で試験した。次いで、再度
確認した化合物を、二重に、１０μＭの濃度で患者の正常細胞で試験した。腫瘍
細胞で少なくとも８０％の阻害、および正常細胞で２０％以下の阻害を示したサ
ンプルを、第２部（選別２ｂ）で試験した。このレベルで、残りの候補化合物の
ＩＣ_５０を、三重に、患者腫瘍（選別３ａ）および患者正常細胞（選別３ｂ）の
両方でアッセイした。

【００６５】この試験的選別の結果の要約を以下に示す：試験的な抗腫瘍選別結果腫瘍肉腫肺大腸試験した化合物数 8,000 9,920 9,840 選別1 ：必要な結果を有する化合物の数 326 232 326 選別2aT ：再度確認された数 209 182 227 選別2aN：必要な正常細胞の結果を有する数 40 30 34 選別2b：500nM以下のIC₅₀を有する化合物の数 6 8 6 選別の第１相選別の結果を簡潔に要約すると、選別１の「ヒット率」の範囲は
２．３％〜４．１％である。さらに、走査セットを通じて、プレート対照の変動
係数は、約１０％であった（データは示していない）。３つの腫瘍の再確認率は
６４％〜７８％の範囲であった。正常細胞に対して大きな毒性を示さない活性化
合物の比率は、選別１で試験した化合物の０．３％〜０．５％であった。最後に
、５００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物の比率は、選別１で試験した化合物
の約０．０８％であった。

【００６６】「盲検的」に試験的選別に含まれるのは、１３個の抗新生物化合物を含む４８
０個のジェネリック薬物であった。どの抗新生物化合物も選別を通過しなかった
。２つの化合物（シクロホスファミドおよびメトトレキサート）は、インビトロ
活性を示すとは予期されなかったであろう。残りの化合物は、１０μＭで腫瘍細
胞の少なくとも８０％の阻害を示さなかったか、または、正常細胞の２０％以上
の阻害を示した。

【００６７】強力かつ選択的である追加の化合物を発見する努力において、第１ラウンドの
選別の完了時に、選別２ａＴおよび２ａＮの両方について部分的なＩＣ_５０を実
施した。これにより、第１ラウンドの試験で落ち得る化合物の検出が可能となる
。なぜなら、この選別は、１０μｍで正常細胞の２０％以上の阻害を示す強力な
抗腫瘍化合物の発見は不可能であったからである。それゆえ、最初に選別１から
選択した３６２個の化合物を、二重に、選別２ａＴで、１．０μＭ、１００ｎＭ
、および１０ｎＭで試験した。２０個の化合物、５個の化合物、および４個の化
合物が、それぞれ、これらの濃度で、腫瘍細胞の少なくとも８０％の阻害を示し
た。

【００６８】次いで、これらの２９個の化合物を、選別２ａＮで二重に試験した。６．３μ
Ｍで開始して、５個の連続５倍希釈液を試験した。これらの結果に基づいて、７
個の化合物を、選別２ｂに進め、そこでそれらを腫瘍および正常細胞に対して三
重に８個のｈａｌｆ−ｌｏｇ希釈で試験した。１３個の化合物の合わせた結果の
要約を図１に示す。選別２ｂで同定した３個の化合物は、互いの構造類似体であ
る。

【００６９】構造的に類似した３つの化合物ＣＰ４２５５、ＣＰ７０７９、およびＣＰ７９
７８が、抗腫瘍活性および良好な効力を示した（図１）。一例の化合物クラスの
複合用量反応曲線を、候補化合物ＣＰ７０７９について図２に示す。多種多様な
腫瘍型の試験時に、化合物クラスが、肉腫、卵巣癌および中皮腫型腫瘍に対して
最も活性であることが実証された。比較して、化合物は、大腸および肺腫瘍、並
びに、黒色腫、および、胃、腎臓および胆嚢から得られる他の腫瘍に対して活性
が低かった（データは示していない）。図３は、卵巣癌、肉腫、および正常な肺
細胞に対する、これらのＣＰ７０７９と、プラチノールおよびタキソールを比較
する。合わせると、データにより、これらの化合物が抗腫瘍活性および良好な強
度の両方を示すことが示される。

【００７０】実施例４追加の抗腫瘍化合物の同定ＣＰ４２５５、ＣＰ７０７９、およびＣＰ７９７８が、その後、強心配糖体と
して同定された。類似したまたは向上した抗腫瘍効力を示す、これらの３つの化
合物に構造的に関連したさらなる化合物を同定する試みにおいて、一連の構造関
連強心配糖体を実施例３のように試験した。

【００７１】以下の化合物が所望の効力を示した：

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】化合物ＣＰ７０７９は、α−アンチアリン、β−アンチアリン、またはアンチ
アロシドの１つであり、これは、互いに、糖残基の立体化学のみが異なる。α−
アンチアリンの構造のみが、メルクインデックスに見られる（１１７頁；Ｍｅｒ
ｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、第１２版、１９９６）。いずれに
しても、３つ全ての化合物がアッセイで効果的である。

【００７２】１人の患者から採取した肉腫から単離された細胞に対して実施した試験の結果
の要約を表１に提示する

【表５】

【００７３】類似の実験を、２人の別々の患者から単離した卵巣組織から単離した細胞に実
施した。以下の結果が得られた：

【表６】２つの卵巣腫瘍患者間に観察された化合物のＩＣ_５０値の差異は、患者の異種
性を示し得るか、または、具体的な卵巣腫瘍型の差異を示し得る。

【００７４】合わせると、これらのデータにより、本発明の強心配糖体は、比較的無毒性の
濃度で抗新生物剤として使用できることが示される。

【００７５】上記の全データに基づいて、本発明は、驚くべきことに、中皮腫、肉腫、癌腫
、間質細胞および胚細胞腫瘍を処置するための、必要な方法および医薬組成物を
提供する。

【００７６】実施例５以前に処置した進行肉腫におけるＣＰ４０７１の第ＩＩ相評価Ａ．試験、目的：原理の記載１．１つまたはそれ以上の以前の処置措置の失敗した、切除不可能または転移
性肉腫を有する患者に毎日投与するジギトキシンの、応答率により測定した、効
力の評価。

【００７７】２．経口ＣＰ４０７１のこの投与量／計画の臨床的および実験的毒性の評価。

【００７８】１．背景軟組織肉腫は、米国で診断された全悪性疾患の０．７％を示すが、これらの腫
瘍の発症率ピークが、小児および若い成人に見られる点で罹患率は高い（１、２
）。第２のピークが中年後期で生じ、生殖成人での罹患率が顕著となる（２）。
これらの腫瘍の一次処置は改善し、四肢保存手術および放射線療法により機能的
能力は向上したが、転移疾病の処置は不満足であり、手術後のアジュバントとし
ての全身化学療法の価値は明らかではない（２）。ドキソルビシン、イフォスフ
ァミドおよびデカルバジンの３つの薬剤のみが、この群の疾病に有用な活性を有
すると認められており、組合せ化学療法措置は１つの薬剤での療法によりもたら
される生存期間よりも優れた生存期間をもたらす（２〜６）。明らかに、これら
の腫瘍の治療法を改善したい場合には、軟組織肉腫に活性を有する新規薬剤が同
定される必要がある。

【００７９】試験した強心配糖体の中で、ジギトキシンが、肉腫を有する患者における臨床
試験に最善の薬物であると決定された。ジギトキシンは、アッセイで、ジゴキシ
ンよりも活性が高いようである。ジギトキシンおよびウアバインの活性は同等で
あるが、ウアバインは、経口で利用可能なジギトキシンの簡便性とは逆に、静注
により投与される必要がある。

【００８０】１．１薬理学−ジギトキシンは、ジギタリスプレプレアから抽出および結晶
化される。数十年間、心臓血管疾患の処置に使用されてきた心筋に対するジギトキシンの活性は、投与量に関連し、心筋の特殊興奮伝導
系に対する直接作用、および、自律神経系により媒介される心臓血管系に対する
間接作用の両方に関与する。これらの間接作用は、迷走神経様作用（房室結節抑
制および圧受容体増感）を含み、これにより、あらゆる生じた平均動脈圧の増加
に対して、頚動脈洞神経活動は増加し、交感神経遮断は増強する。

【００８１】ジギタリスは、心筋に対して直接的な変力作用を示す。より高用量では、ジギ
タリスは、ＣＮＳから心筋および末梢交感神経の両方への交感神経作用を増加さ
せる。結果は、心房または心室の心拍の増加であり得、これはおそらくジギタリ
ス心臓毒性の重要な要素である。

【００８２】ジギタリス配糖体の変力作用の細胞基礎は、筋細胞膜のナトリウムおよびカリ
ウムＡＴＰアーゼの阻害（これは興奮−収縮共役を変化させる）のようである。
ナトリウムおよびカリウムＡＴＰアーゼの阻害により、ジギタリス配糖体は、よ
り多くのカルシウムを、収縮タンパク質のアクチンおよびミオシンの活性化に使
用できるようにする。

【００８３】強心配糖体の抗腫瘍活性の機序は不明である。

【００８４】１．２薬物動態：ジギトキシンは、経口投与後に９０％以上吸収される。食物と共に摂取すると
、糠繊維の高い食事を摂取する場合以外は、吸収は遅延するが完全である。

【００８５】強心配糖体は、組織に広く分布する。心筋、骨格筋、肝臓、脳および腎臓に高
濃度で認められる。

【００８６】投与したジギトキシンの５０〜８０％が、肝臓により分解されて不活性代謝物
となり、これは、腎臓により排泄される。約８％がジゴキシンに変換される。

【００８７】ジギトキシンは、７〜９日間の血清半減期を有する。結果として、臨床効果は
、定常状態レベル（半減期の約５倍）が達成されるまで完全に現れず、中止後ジ
ギトキシン効果の完全な消失には３〜５週間が必要である。ジギトキシンは、血
漿タンパク質に９５％以上結合している。結合した薬物は、非結合画分と平衡に
ある。平衡時に、心臓組織中の濃度は、血漿中の濃度の１５〜３０倍であり；骨
格筋中の濃度は、心臓の濃度の約半分である。ジギトキシンは、腹膜または血液
透析により効果的に除去されず、これはおそらく、血漿タンパク質結合度が高い
ことに起因する。

【００８８】２．試験原理インビトロおよび疫学的データの両方により、強心配糖体は抗腫瘍活性を有す
ることが示唆される。ジギトキシン投与の危険性はヒトで公知であるので、心疾
患患者の処置に慣用的に使用する投与量が、様々な肉腫を有する患者に抗腫瘍効
果を達成するに十分であるかを決定することが適切である。

【００８９】３．試験薬物３．１ＣＰ４０７１（ジギトキシン）は、ジギタリスプレプレアの葉から抽
出した単一強心配糖体である。ジギトキシンは、カルド−２０（２２）−エノリ
ド，３［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ−（１−４
）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ）オキシ］−１４ヒド
ロキシ，（３β，５β）である。ジギタリスは、何十年もの間、心臓血管疾患の
処置に使用されている。

【００９０】３．２薬物源：ジギトキシン（Ｍｅｄｉｓｃａ）は、液体として薬剤師によ
り提供される。０．０５ｍｇジギトキシン／ｍｌ、２０％エタノール（ＵＳＰ）
、１０％プロピレングリコール、２００ｍｇアスパルタムおよび適量のクレーム
ドミントと水を加えて８オンスとしたものを含むように製剤化する。ジギトキシ
ンは、キャップをしたシリンジに提供され、各々、直接摂取できるか、または最
初に少量の液体で希釈できる、１回の予め測定した薬物投与量を含む。

【００９１】３．３薬物投与量：対象患者に、最初ゆっくりと、４ｍｌ（０．２ｍｇ）の
ジギトキシンを４日間１日２回、次いで、維持用量１ｍｌ（０．０５）〜６ｍｌ
（０．３ｍｇ）を投与する。初期維持用量は毎日０．１５ｍｇである。６週間後
に毎日３ｍｌ（０．１５ｍｇ）でジギタリス毒性（ＥＣＧ、ジギトキシン血中レ
ベル、ＧＩまたは可視的症状）の徴候がない場合、維持用量を毎日４ｍｌ（０．
２ｍｇ）に増加し得る。６週間後毎日４ｍｌ（０．２ｍｇ）でジギタリス毒性（
ＥＣＧ、ジギトキシン血中レベル、ＧＩまたは可視的症状）の徴候がない場合、
維持用量を毎日５ｍｌ（０．２５ｍｇ）に増加し得る。全患者が、３ｍｌ（０．
１５ｍｇ）のジギトキシン投与量で開始しなければならず、上記計画で耐容性で
ある場合には５ｍｌ（０．２５ｍｇ）用量に漸増し得る。

【００９２】患者が３級または４級不整脈を引き起こす場合、ジギトキシン用量を与えずに
おく。寛解すると、患者に、次により低い心臓毒性のない用量で再度開始し得る
。

【００９３】３．５注意３．５．１電解質不均衡：カリウム−低カリウム血症は、ジギタリスに対して心筋を増感させる。毒性は
、血清中配糖体レベルが「正常」範囲内であっても生じ得る。それゆえ、正常な
血清中カリウムレベルを維持することが重要である。カリウム消費は、利尿また
はコルチコステロイド療法、血液透析、または胃腸分泌液の吸引により生じ得る
。それは、栄養不良、下痢、持続性嘔吐、高齢または長期鬱血性心不全にも伴い
得る。炭水化物溶液の注入は、カリウムの細胞内移動を引き起こすことにより、
血清中カリウムを低下させ得る。一般に、血清中カリウムまたは他の電解質の迅
速な移動は避ける。

【００９４】カルシウム−あらゆる原因の高カルシウム血症は、患者をジギタリス毒性に陥
りやすくする。心筋に対する強心配糖体の効果は低カルシウム血症により減少す
る。

【００９５】マグネシウム−低マグネシウム血症は、ジギタリス毒性に陥りやすくし得る。
低マグネシウムレベルが検出される場合、マグネシウムレベルは、必要であれば
経口または静脈内補充で回復する。

【００９６】３．５．２心臓問題：不完全な房室ブロックを有する被検者、特に、ストークス−アダムス症候群に
かかった患者は、進行または完全心臓ブロックを発達させ得る。急性心筋梗塞、
重度の肺疾患、重度の心臓炎（例えば、リウマチ熱またはウイルス性心筋炎に関
連した心臓炎）または進行心不全に罹患した患者は、ジギタリスに対してより感
受性となり得、律動障害となる傾向がある。

【００９７】薬物相互作用：様々な薬物が、様々な機序（例えばＧＩ叢の変化、クリアランス低下）を介し
て強心配糖体の血清中濃度に影響を及ぼし得、これによりおそらく治療または中
毒作用は増加する。

【００９８】 β遮断薬：これらの薬物は、ＡＶ結節伝導を阻害し得、完全な心臓ブロックを
もたらし得る。

【００９９】非脱分極筋弛緩薬およびスクシニルコリン：ジギタリス配糖体と共に投与する
場合、心臓不整脈は増加し得る。

【０１００】カリウム保持性利尿薬：スピロノラクトンは、ジギタリス配糖体の毒性作用を
増加または減少させ得る。変化は予測できず、患者を注意してモニタリングすべ
きである。アミロライドは、ジゴキシンの変力作用を減少させ得；トリアムテレ
ンは、その薬理作用を増加させ得る。

【０１０１】交感神経様作用物質：ジギトキシンとの併用は、心臓不整脈の危険性を増加さ
せ得る。なぜなら、両方共、異所性ペースメーカ活性を増強するからである。

【０１０２】チアジドおよびループ利尿薬およびアムホテリシンＢは、カリウム減少を増加
させ、おそらく低カリウム血症をもたらし、ＣＰ４０７１を受けている患者には
注意して使用する。

【０１０３】甲状腺ホルモン：甲状腺ホルモンは、強心配糖体の治療有効性を減少させ得、
チオアミンは、その治療および毒性作用を増加させ得る。

【０１０４】３．５．３禁忌：ジギタリス製剤に対する以前の毒性応答、心室細動、心室頻脈、脚気心疾患、
ジギタリスに対するアレルギーは、稀であるが生じ得、過敏性頚動脈洞症候群が
生じる場合もある。

【０１０５】妊娠：範疇Ｃジギトキシンは、５０〜８３％の母体血清中濃度で胎児に伝達
される。生殖能に対する作用および胎児への害は不明である。

【０１０６】３．５．４実験室試験：心拍決定、電解質（特に、マグネシウム、カリウムおよびカルシウム）および
ＥＣＧの決定（表１参照）および必要であれば患者の容態の評価を決定する。

【０１０７】血清中ジギトキシンレベル：血清中ジギトキシンレベル（試験カレンダー参照
）を２週間間隔で、またはジギタリス毒性が示唆される場合に決定する。サンプ
ルは、毎日の投与直前に得るべきである（トラフレベル）。治療濃度は、１０〜
３５ｎｇ／ｍＬ（１３〜４６ｎＭ）である。しかし、定常状態血清濃度は、患者
の全体的な臨床評価に関連して理解すべきである。単離した血清濃度値を単独で
は、ジギトキシン投与量の増加または減少の基礎として使用しない。

【０１０８】Ｂ．試験計画および統計解析の記載４．被検者の選択法４．１全患者が、転移性または局所進行疾患（ＩＶ段階または反復性）の組
織学的、細胞学的または臨床的徴候を有する軟組織肉腫の病理学的に確認した診
断を有さなければならない。カポジ肉腫、骨肉腫または中皮腫の患者は対象では
ない。以下の段階基準を参照されたい。

【０１０９】４．２患者は、進行性、反復性または転移性疾病において３つ以下の以前の
化学療法措置を受けていなければならない。以前の生物応答修飾処置も許可され
る。

【０１１０】４．３患者は、登録前の２８日以内に記録された、Ｘ線、走査（ＣＴまたは
ＭＲＩ）または身体検査による一次元的に測定可能な病変を有さなければならな
い。ＣＮＳ転移を有する患者は対象ではない。

【０１１１】４．４前以ての放射線療法が許可される。放射線療法の最後の回の投与後に
少なくとも３週間が経過していなければならず、患者は、全ての関連した毒性か
ら回復していなければならない。測定可能な疾病部位は、以前に照射した領域の
外であるべきである。

【０１１２】４．５患者の米国南西部癌臨床試験グループの作業状態は０〜２でなければ
ならない。

【０１１３】４．６患者は、登録前の１４日間以内に得られる、施設正常値上限の１．５
倍以下の血清中クレアチニン、および、施設正常値上限以下の血清中カルシウム
、および正常値限界内の血清中カルシウムを有さなければならない。

【０１１４】４．７すでに強心配糖体を服用している心疾患患者は対象ではない。

【０１１５】４．８患者は、施設正常値上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下の血清中ビリルビ
ンにより規定される適切な肝機能を有さなければならない。

【０１１６】４．９患者は以前に手術を受けていてもよい。少なくとも４週間が経過して
いなければならず、患者は手術に関連した全ての副作用から回復していなければ
ならない。

【０１１７】４．１０妊娠または授乳中の女性は参加してはならない。生殖能をもつ女性
／男性は、効果的な避妊法を使用することを同意していない場合、参加してはな
らない。

【０１１８】４．１１患者は、このプロトコル中は、悪性疾患用の併用放射線療法、ホル
モン療法または他の化学療法を受けてはならない。

【０１１９】４．１２患者は、身体的に、精神的におよび感情的にインフォームドコンセ
ントを受けることができなければならない。

【０１２０】４．１３以下を除き、他の以前の悪性疾患は許可されない：適切に処置した
基底細胞または扁平細胞皮膚癌、原位置子宮頸癌、患者は現在完全に寛解してい
る適切に処置した段階ＩまたはＩＩの癌、または患者が５年間疾病のない任意の
他の癌。

【０１２１】４．１４１４または２８日目が週末または祝日にあたる場合は、限界は、次
の労働日に延期し得る。試験および測定日の計算において、試験または測定を実
施する日を０日目と考える。それゆえ、試験を月曜日に実施する場合、２週間後
の月曜日を１日目と考える。

【０１２２】４．１７患者は、この試験の研究特性を知らされていなければならず、施設
および連邦ガイドラインに従って、書面のインフォームドコンセントにサインし
提出しなければならない。

【０１２３】５．統計的考察５．１これは、試験的な第ＩＩ相の非無作為化シングル−アーム（ｓｉｎｇｌｅ−ａ
ｒｍ）試験である。期待される生じる割合は、１ヶ月あたり患者５〜６名である
。試験期間は、１２ヶ月間であると予期され；各被験者の参加期間は、１２〜１
８ヶ月のようである（肉腫患者の、効果的であることが知られる薬剤に応答しな
くなるまでのおよその期間）。３〜６週間間隔で各患者の腫瘍測定を繰返す。

【０１２４】５．２応答確率２０％は関心があるが、応答確率が５％またはそれ以下の場合にはさ
らなる試験は探究しない。最初に、患者１４名が参加する。少なくとも１名の応
答が観察されれば、追加の患者１１名が参加する。２５名中５名またはそれ以上
の応答を、毒性および生存などの他の因子を提供するこの措置のさらなる研究が
好ましいことを保証する証拠として考えられる。この計画は、５％の有意レベル
（さらなる研究を保証するために薬剤を５％の応答確率と誤って宣言している確
率）、および、９４％の威力（さらなる研究を保証するために薬剤を２０％の応
答確率と正しく宣言している確率）を有する。

【０１２５】真の応答確率 5％ 10％ 15％ 20％早期に中止する確率 36％ 12％ 4％ 1％宣言した薬剤がさらなる試験を保証する確率 5％ 37％ 73％ 92％５．３．特定の毒性の確率が±０．１６以内であると推定するには、患者２５
名では不十分である（これには患者４０名が必要である）。しかし、少なくとも
１０％の確率で起こる任意の毒性が、少なくとも１回は認められるようである（
８７％の機会）。

【０１２６】６．０試験手順の記載：６．１前処置の必要性を、試験カレンダー９．０章に列挙したように完了す
る。

【０１２７】６．２腫瘍評価に関連すると推定される基線ＣＴまたはＭＲＩ走査を得、処
置中６週間間隔で繰返す。

【０１２８】６．３薬物投与：全患者が、最初に同じ処置を受ける。ジギトキシン溶液０
．２ｍｇを、４日間、１日２回経口投与する。５日目に、維持１日量０．１５ｍ
ｇを開始する。６週間目に、ジギタリス毒性の徴候が全くない場合、維持用量を
毎日０．２０ｍｇに増加し得る。さらに６週間後にジギタリス毒性の徴候が全く
ない場合、維持用量を毎日０．２５ｍｇに増加し得る。

【０１２９】６．４６週間毎に毎日の投与の直前に、または、ジギタリス毒性の示唆があ
る場合はいつでも血清中ジギトキシンレベルを得る。

【０１３０】６．５応答性または安定疾病患者は、腫瘍進行まで試験を続ける。

【０１３１】６．６プロトコル処置から除去する基準ａ．疾病進行（第１０．１ｄ．５章に定義）ｂ．２週間以上の処置の遅延ｃ．化学療法の中止を必要とする許容不可能な毒性（ジギタリス毒性のＥＣ
Ｇ証拠）（第８．０章参照）６．７患者は、あらゆる理由であらゆる時間に試験から離脱し得る。処置中
止の全ての理由を、フローシートに記録しなければならない。

【０１３２】６．８全患者を、死亡するまで追跡する。

【０１３３】６．９支持療法、モニタリングする毒性、および投与量変更：患者が、毎日適切な量のカリウムを摂取することが重要である。バナナなどの
カリウムの高い食物が適切な供給源であり得る。

【０１３４】他の併用医薬：鎮痛薬、併発医学容態の慢性処置、または生命に危険を及ぼす
医学問題に必要な薬剤以外の他の併用医薬は与えるべきではない。全ての処方医
薬を、薬物相互作用についてチェックする。

【０１３５】患者情報：研究者（群）により認可されていない場合、対抗制酸薬、咳き、感冒、アレル
ギーおよびダイエット薬物は避ける。食欲不振、下部胃疼痛、吐気、嘔吐、下痢
、異常な倦怠感または脱力感、眠気、頭痛、かすみ目または黄視、皮膚発疹また
は蕁麻疹または精神的うつ病があれば医師に知らせる。

【０１３６】７．０用量調整：以下のガイドラインは、これらの数個の毒性作用のための
用量調整の概略を示す。

【０１３７】患者が、いくつかの毒性を経験し、相克的な薦めがある場合には、推奨される
最も保守的な用量調整に従ってください。

【０１３８】毒性のために減少させた用量は、開始レベルまで再度漸増させるべきではない
。

【０１３９】７．１消化管：最も一般的な初期症状は、摂食障害、吐気、嘔吐および下痢
である。腹部不快感または疼痛は、ＧＩ症状を伴うことが多い。ジギタリス毒性
は、非常に稀に、腸の出血性壊死を引き起こし得る。

【０１４０】７．２ＣＮＳ：頭痛、脱力感、感情鈍磨、眠気、視覚障害（かすみ目、黄視
、輪状視作用）、混乱、不穏、失見当識、発作、ＥＥＧ異常、譫妄、幻覚、神経
痛、精神病。

【０１４１】７．３心臓障害：心室性頻拍は、ジギタリス毒性から生じ得る。一焦点また
は多形期外心室収縮、特に二段脈または三段脈パターンのは、最も一般的な毒性
不整脈である。発作性律動障害、房室結節性リズム、ＡＶ解離、加速接合部（房
室結節性）リズムおよびブロックを伴う発作性動脈頻拍も一般的である。過剰な
遅脈は、過剰投与の臨床的兆しである。程度の漸増したＡＶブロックが進行する
と、完全な心臓ブロックが起こり得る。動脈細動が、大量のジギタリス投与後に
起こり得る。心室性細動は、ジギタリス中毒に由来する最も一般的な死因である
。ＥＣＧは、これらの心臓障害の存在および性質の決定に必須である。

【０１４２】７．４低カリウム血症：塩化カリウムを静脈内または分割経口用量で投与す
る。

【０１４３】７．５ジギトキシンは、心臓毒性の徴候がある場合には投与しないでおく。
用量を減少するまたはジギトキシンを用いた療法を停止するかの決定は、心臓コ
ンサルタントと共に実施する。

【０１４４】７．６期待されないまたは致死的毒性（疑われる反応を含む）は、オペレー
ションオフィス、スタディコーディネータ、およびＩＲＢに報告しなければなら
ない。

【０１４５】８．０評価基準および終点定義定義：ａ．測定可能な疾病：１）少なくとも１つの直径が．５ｃｍまたはそれ以上の
、医学写真（皮膚または口腔病変）または平面Ｘ線（骨病変は含まれない）、ま
たは２）少なくとも２つの直径が画像試験の切断の間の距離よりも大きい、ＣＴ
、ＭＲＩまたは他の画像走査、または３）２つの直径が２ｃｍまたはそれ以上で
あるが、ただ１つの最初に選択した直径を測定する必要がある触診により、明確
に定められた境界を有する一次元測定可能な病変。

【０１４６】ｂ．評価可能な疾病：明確に定められていない境界を有する塊、両方の直径が
０．５ｃｍ以下の病変、どちらかの直径が切断間の距離よりも小さい走査時の病
変、いずれかの直径が２ｃｍ以下の触診可能な病変、骨疾病。

【０１４７】ｃ．評価できない疾病：胸膜滲出液、腹水、間接的な証拠のみにより（例えば
実験的数値により）記録された疾病。

【０１４８】ｄ．各評価時に記録すべき客観的状態：臓器が各評価時に測定すべきあまりに
も多くの測定可能な病変を有する場合、患者が試験に入る前に、以下の３つを選
択する。その臓器の残りの測定可能な病変は、客観的な状態の決定の目的のため
に評価できると考えられる。進行が観察されなければ、客観的状態は、全ての測
定可能および評価可能な部位および病変が測定される場合にのみ決定できる。

【０１４９】８．１完全応答（ＣＲ）：全ての測定可能および評価可能な疾病の完全な消
失。新規病変なし。疾病に関連した症状なし。マーカおよび他の異常な実験値の
基準化を含む、評価不可能な疾病の徴候なし。全ての測定可能で評価可能および
評価不可能病変および部位を、基線と同じ技術を使用して評価しなければならな
い。臨床ＣＲへの言及−再実行手術が必要である場合、別々の病理応答変数を応
答データに取込む。

【０１５０】８．２部分応答（ＰＲ）：少なくとも１つの測定可能な病変を有する患者の
みへの適用：全ての測定可能な病変の垂直直径の産物の合計における基線下５０
％以上または５０％の減少。評価可能な疾病の進行なし。新規病変なし。全ての
測定可能および評価可能な病変および部位は、基線と同じ技術を使用して評価し
なければならない。

【０１５１】８．３測定不可能な部分応答（ＰＲＮＭ）：適用不可能。

【０１５２】８．４安定／無応答：ＣＲ、ＰＲまたは進行について適格ではない。全ての
測定可能および評価可能な部位は、基線と同じ技術を使用して評価しなければな
らない。

【０１５３】８．５進行：基線と同じ技術を使用して観察された最も小さい合計（減少が
ない場合、基線上）に対する、全ての測定可能な病変の産物の合計における５０
％の増加または１０ｃｍ^２（どれでもより小さい）の増加、または、任意の評価
可能な疾病の明らかな悪化、または、消失していた任意の病変の再出現、または
、任意の新規病変／部位の出現、または、死亡または悪化容態のために評価に戻
れない（この癌に明らかに関連がない場合）。骨疾病「のみを走査」するために
、取込み増加は明らかな悪化を構成しない。評価不可能な既存の疾病の悪化は進
行を構成しない。

【０１５４】８．６例外：（１）初期腫瘍発赤反応が可能である場合（高カルシウム血症
、骨疼痛増加、皮膚病変の紅斑）、症状が４週間以上持続するに違いないか、ま
たは、追加の進行徴候があるに違いない。（２）壊死組織の存在のためにサイズ
の増加しているようである病変は、進行しているとは考えない。

【０１５５】８．７不明：進行は記録されておらず、１つまたはそれ以上の測定可能また
は評価可能な部位は評価されていない。

【０１５６】８．８注記：ａ．評価不可能な疾病は、ＣＲの決定（ないに違いない−別にＣＲを有するが
、評価不可能な疾病が存在するまたは評価されていない患者は、ＰＲを有すると
して分類される）および進行の決定（評価不可能な疾病の新規部位が発達する場
合）以外の、客観的状態に影響を及ぼさない。

【０１５７】ｂ．第１０．１ｄ．３章に明記した種類以外の評価可能な疾病について、適用
する唯一の客観的状態は、ＣＲ、安定／無応答、進行および不明である。

【０１５８】ｃ．客観的状態は、同じであるか、または進行までの時間におよび向上しなけ
ればならない（不明を除く）。

【０１５９】ｄ．ＰＲおよびＰＲＮＭは同じ患者に適用できない。

【０１６０】ｅ．最善の応答：これは、一連の客観的状態から計算する。

【０１６１】全疾病部位を３〜６週間毎に評価している患者について、進行前の２つのＣＲ
の客観的状態決定が、ＣＲの最善の応答に必要である。ＰＲまたはより良好には
進行前の２つの決定（しかし、ＣＲには適格ではない）が、ＰＲの最善の応答に
必要である。安定／無応答またはより良好には進行前の２つの決定（しかしＣＲ
、ＰＲまたはＰＲＮＭとして適格ではない）が、安定／無応答の最善の応答に必
要である；最初の客観的状態が不明である場合、１つのかかる決定のみが必要で
ある。第２評価（第２プレ試験後評価）またはその前の進行の客観的状態を有す
る患者は、漸増応答の最善の応答を有する。最善の応答は、患者が、漸増疾病の
最善の応答に適格ではない場合、および、最初の決定後および進行前の全ての客
観的状態決定が不明である場合、不明である。

【０１６２】６週間隔以上のみで評価するように計画された疾病の患者については、ただ１
つの安定／無応答の評価またはより良好には進行前（しかしＣＲ、ＰＲまたはＰ
ＲＮＭについて適格ではない）が、安定／無応答の最善の応答に必要である。Ｃ
Ｒ、ＰＲまたはＰＲＮＭのために応答を確認しなければならず；第２評価は、最
初の応答の記録後に４週間計画すべきである。最初の評価時の進行の客観的状態
の患者は、漸増疾病の最善の応答を有する。最善の応答は、患者が漸増疾病の最
善の応答に適格ではない場合、不明であり、進行前の全ての客観的状態決定は不
明である。

【０１６３】ｆ．作業状態：患者は、現在の米国南西部癌臨床試験グループ等級尺度に従っ
て等級付ける。

【０１６４】等級尺度０完全に活性；制限なく全てのプレ疾病活性に対して実施できる１身体的に激しい活動であるが歩行性に限定され、軽度または座位性質の仕
事、例えば軽度の家事、仕事を実施できる２歩行性で、全ての自己管理ができるが、全ての仕事活動を実施できない。
起きている時間の５０％までおよび約５０％以上３ほんの限られた自己管理ができ；起きている時間の５０％以上がベッドま
たは椅子に拘束されている４完全にできない。全ての自己管理ができない。ベッドまたは椅子に完全に
拘束されている５死亡

【０１６５】ｇ．処置失敗までの時間：登録日から、進行疾病の最初の発見（１０．１ｄ．
５に定義）、あらゆる原因による死亡、または処置の早期停止の日まで。

【０１６６】ｈ．死亡までの時間：登録日からあらゆる原因による死亡日まで。

【０１６７】９．０参考文献

【表７】

【表８】

【０１６８】実施例６．反復性上皮ミューラー腺癌患者のＣＰ４０７１の第ＩＩ相試験Ｉ．目的Ａ．反復性上皮ミューラー癌患者のＣＰ４０７１の応答率および毒性の決定Ｂ．ＣＰ４０７１のこの投与量／計画の臨床および実験毒性の評価ＩＩ．背景および原理１９９９年に、米国で２５，２００症例の卵巣癌が診断されであろうと推定さ
れている（１）。これらの患者の大半は、進行段階の上皮新生物を提示し、ここ
で、管理は、攻撃的な細胞減少性手術および細胞毒性化学療法を含む。革新的な
手術戦略および多剤化学療法にも関わらず、患者は、卵巣癌を反復する。

【０１６９】婦人科学腫瘍学グループによる以前の研究により、進行段階の上皮卵巣癌の初
期処置において、シスプラチンおよびシクロホスファミドよりも、シスプラチン
およびパクリタキセルが優れていることが確立された（２）。その後の研究者に
より、カルボプラチン／パクリタキセルは、これらの患者を処置する場合、シス
プラチン／パクリタキセルと等価であることが実証された（３）。進行のない期
間の中央値および全体的な生存の延長にも関わらず、これらの患者の多くは、疾
病を再発する。多くの治療選択肢が再発病に利用可能であるが、最適な措置につ
いての合意はない。各個々の患者の処置法を決定する場合、効力、毒性、投与経
路および費用を考慮しなければならない。明らかに、再発性卵巣癌患者のより効
果的でより毒性の少ない処置が必要である。

【０１７０】試験原理インビトロおよび疫学データの両方により、強心配糖体が抗腫瘍活性を有する
ことが示唆される。ジギトキシン投与の利点および安全性はヒトにおいて公知で
あるので、強心配糖体で患者を処置するのに慣用的に使用される投与量が、反復
性ミューラー上皮腺癌患者において抗腫瘍効果を達成するのに十分であるかを決
定することが適切である。

【０１７１】ＩＩＩ．実験計画Ａ．試験計画１．第ＩＩ相２．ジギトキシン３．非無作為４．多施設５．層別化なし６．終点：ａ）最大耐用量ｂ）効力ｃ）毒性患者数：４０推定される試験期間：１２ヶ月

【０１７２】ＩＶ．患者資格および参与Ａ．包含基準１．患者は、試験に入る前に、白金類似体およびパクリタキセルで少なくとも
１回以前に処置したことがなければならない２．卵巣、卵管または腹膜癌の病歴を有する患者において、反復性卵巣、卵管
または腹膜癌の組織学的診断またはＣＡ１２５＞１００を有する患者３．患者は、進行性、反復性または転移性疾病において３つ以下の以前の化学
療法措置を受けていなければならない。以前の生物応答修飾処置も許可される４．患者は、登録前の２８日以内に記録された、Ｘ線、走査（ＣＴまたはＭＲ
Ｉ）、身体検査による二次元的に測定可能な病変を有さなければならない。ＣＮ
Ｓ転移を有する患者は対象ではない。別に、測定可能な疾病をもたず、血清ＣＡ
１２５レベルが１００以上である患者も、この試験に含め得る５．前もって放射線療法が許可される。放射線療法の最後の回の投与後に少な
くとも３週間が経過していなければならず、患者は、全ての関連した毒性から回
復していなければならない。測定可能な疾病部位は、以前に照射した領域の外で
あるべきである６．３，０００細胞／ｃｕ．ｍｌ以上のＷＢＣ、１００，０００／ｃｕｍｌ以
上またはそれに等しい血小板、１．５ｍｇ／ｄｌ以下のクレアチニン、２ｍｇ／
ｄｌ以下またはそれに等しい総ビリルビン、肝転移の非存在下で正常値上限の＜
２倍の、または肝転移が存在する場合、正常値上限の＜５倍のＡＳＴ／ＡＬＴ／
アルカリホスファターゼレベルにより規定される、適切な骨髄、腎および肝機能
７．２以下または２である、産婦人科腫瘍学グループ（ＧＯＧ）作業状態（付
録Ｉ参照）８．認可されたインフォームドコンセントにサインした患者Ｂ．排除基準１．悪性度の低い上皮卵巣癌患者２．敗血症、重度の感染、または急性肝炎の患者３．重度の消化管出血患者４．皮膚以外の過去または併発した悪性疾患を有する患者（黒色腫を除く）５．強心配糖体をすでに服用している心疾患患者は対象ではない６．既知の心疾患に罹患し、すでに強心配糖体を服用している患者が、特発性
肥大性狭窄を有さない場合、包含され得る７．低カリウム血症患者は、血清中カリウムレベルが正常範囲内となるまで対
象ではない８．妊娠または授乳中の女性は参加してはならない。生殖能をもつ女性は、妊
娠試験を受け、効果的な避妊法を使用することを同意していない場合、参加して
はならない。

【０１７３】サインしたインフォームドコンセントの適格性および取得の決定後に、患者は
プロトコルに参加にするのに適格であると考えられる。

【０１７４】患者は、その卵巣癌に関して、医薬の効力を評価するために、婦人科学腫瘍学
者により追跡される。心臓病専門医は、患者のジギトキシンレベル、ＥＣＧレベ
ルを追跡し、ジギトキシン毒性の証拠について患者を評価する。

【０１７５】Ｖ．評価基準および終点定義Ａ．定義１．測定可能な疾病：１）少なくとも１つの直径が０．５ｃｍまたはそれ以上
の、医学写真（皮膚または口腔病変）または平面Ｘ線（骨病変は含まれない）、
または２）両方の直径が画像試験の切断の間の距離よりも大きい、ＣＴ、ＭＲＩ
または他の画像走査、３）両方の直径が２ｃｍまたはそれ以上である触診、４）
１００以上のＣＡ１２５により、明確に定められた境界を有する二次元測定可能
な病変。

【０１７６】２．評価可能な疾病：二次元的に測定可能な病変、明確に定められていない境
界を有する塊、両方の直径が０．５ｃｍ以下の病変、どちらかの直径が切断間の
距離よりも小さい走査時の病変、いずれかの直径が２ｃｍ以下の触診可能な病変
、骨疾病。

【０１７７】３．評価できない疾病：胸膜滲出液、腹水。

【０１７８】４．完全応答（ＣＲ）：臨床完全応答は、４週間以上離れていない２回の測定
により決定される、全ての既知で測定可能で評価可能な疾病の完全な消失を必要
とする。血清学的完全応答は、３週間離れた２回の連続的な測定に対する正常値
限界内まで下降した、以前に上昇したＣＡ１２５の下降により定義される。臨床
ＣＲについての言及−再開始手術が必要である場合、別々の病理応答変数を、応
答データに取込む。

【０１７９】５．部分応答：臨床部分応答は、少なくとも４週間、全ての測定可能な病変の
最大長および垂直幅の産物の合計における５０％以上の減少により定義され、こ
の期間中、評価可能な疾病の同時増加がない。血清学的部分応答は、以前に上昇
したＣＡ１２５の５０％減少により定義され、これは、３週間後に反復解析で確
認する。全ての測定可能および評価可能な病変および部位は、基線と同じ技術を
使用して評価しなければならない。

【０１８０】６．安定疾病：部分的応答または進行より低い応答状態で、進行の臨床的徴候
なく、少なくとも８週間続く。

【０１８１】７．進行：基線と同じ技術を使用して観察された最も小さい合計（減少がない
場合、基線上）に対する、全ての測定可能な病変の産物の合計における５０％増
加または１０ｃｍ^２（どれでもより小さい）の増加、または、任意の評価可能な
疾病の明らかな悪化、または、消失していた任意の病変の再出現、または、任意
の新規病変／部位の出現、または、死亡または悪化容態のために評価に戻れない
（この癌に明らかに関連がない場合）、または、ＣＡ１２５の倍化（これは、３
週間後に反復解析で確認する）。骨疾病「のみを走査」するために、取込み増加
は明らかな悪化を構成しない。評価不可能な既存の疾病の悪化は進行を構成しな
い。

【０１８２】８．不明：進行は記録されておらず、１つまたはそれ以上の測定可能または評
価可能な部位は評価されていない。

【０１８３】例外：（１）初期腫瘍発赤反応が可能である場合（高カルシウム血症、骨疼痛増加、
皮膚病変の紅斑）、症状が４週間以上持続するに違いないか、または、追加の進
行徴候があるに違いない。

【０１８４】（２）壊死組織の存在のためにサイズの増加しているようである病変は、進行
しているとは考えない。

【０１８５】注記：ａ．各評価時に記録すべき客観的状態：臓器が各評価時に測定すべきあまりに
も多くの測定可能な病変を有する場合、患者が試験に入る前に、以下の３つを選
択する。その臓器の残りの測定可能な病変は、客観的な状態の決定の目的のため
に評価できると考えられる。進行が観察されなければ、客観的状態は、全ての測
定可能および評価可能な部位および病変が測定される場合にのみ決定できる。

【０１８６】ｂ．評価不可能な疾病は、ＣＲの決定（ないに違いない−別にＣＲを有するが
、評価不可能な疾病が存在するまたは評価されていない患者は、ＰＲを有すると
して分類される）および進行の決定（評価不可能な疾病の新規部位が発達する場
合）以外の、客観的状態に影響を及ぼさない。

【０１８７】ｃ．第Ｖ．Ａ．章に明記した種類以外の評価可能な疾病について、適用する唯
一の客観的状態は、ＣＲ、安定／無応答、進行および不明である。

【０１８８】ｄ．客観的状態は、同じであるか、または進行までの時間におよび向上しなけ
ればならない（不明は除く）。

【０１８９】ｅ．ＰＲおよびＰＲＮＭは同じ患者に適用できない。

【０１９０】ｆ．最善の応答：これは、一連の客観的状態から計算する。

【０１９１】全疾病部位を３〜６週間毎に評価している患者について、進行前の２つのＣＲ
の客観的状態決定が、ＣＲの最善の応答に必要である。ＰＲまたはより良好には
進行前の２つの決定（しかし、ＣＲについて適格ではない）が、ＰＲの最善の応
答に必要である。安定／無応答またはより良好には進行前の２つの決定（しかし
ＣＲ、ＰＲまたはＰＲＮＭとして適格ではない）が、安定／無応答の最善の応答
に必要である；最初の客観的状態が不明である場合、１つのかかる決定のみが必
要である。第２評価（第２プレ試験後評価）またはその前の進行の客観的状態を
有する患者は、漸増応答の最善の応答を有する。最善の応答は、患者が、漸増疾
病の最善の応答に適格ではない場合、および、最初の決定後および進行前の全て
の客観的状態決定が不明である場合、不明である。

【０１９２】６週間隔以上のみで評価するように計画された疾病の患者については、ただ１
つの安定／無応答の評価またはより良好には進行前（しかしＣＲ、ＰＲまたはＰ
ＲＮＭについて適格ではない）が、安定／無応答の最善の応答に必要である。Ｃ
Ｒ、ＰＲまたはＰＲＮＭのために応答を確認しなければならず；第２評価は、最
初の応答の記録後に４週間計画すべきである。最初の評価時の進行の客観的状態
の患者は、漸増疾病の最善の応答を有する。最善の応答は、患者が漸増疾病の最
善の応答に適格ではない場合、不明であり、進行前の全ての客観的状態決定は不
明である。

【０１９３】ｇ．処置失敗までの時間：登録日から、進行疾病の最初の発見（１０．１ｄ．
５に定義）、あらゆる原因による死亡、または処置の早期停止の日まで。

【０１９４】ＶＩ．試験薬物実施例５参照。

【０１９５】Ａ．薬物動態：実施例５参照。

【０１９６】Ｂ．毒性：実施例５参照。

【０１９７】Ｃ．注意１．電解質不均衡：ａ）カリウム−実施例５参照。毎日３〜６ｇ（４０〜８０ｍｇＥｑ）の分
割経口投与量の塩化カリウムを、腎機能が適切である場合に投与し得る。重度ま
たは完全な心臓ブロックがジギタリスに起因する場合には、カリウムを使用して
はならない。

【０１９８】ｂ）カルシウム−実施例５参照。

【０１９９】ｃ）マグネシウム−低マグネシウム血症は、ジギタリス毒性に陥りやすく
し得る。低マグネシウムレベルが検出される場合、置換療法を始める。

【０２００】Ｄ．実験室試験：１．心拍、電解質（特にカリウムおよびカルシウム）およびＥＣＧの周期的
決定を、患者の容態の評価に必要とされる場合にはいつでも決定する（表１）。

【０２０１】２．血清ジギトキシンレベル：血清中ジギトキシンレベルを決定する。毎日
の投与直前にサンプルを得る（トラフレベル）。治療濃度は、１０〜３５ｎｇ／
ｍｌ（１３〜４６ｎＭ）である。しかし、定常状態血清濃度は、患者の全体的な
臨床評価によってのみ理解されるべきである。ジギトキシン投与量の増加または
減少の基礎として、単離血清濃度値のみを使用してはならない。

【０２０２】Ｅ．薬物相互作用：実施例５参照。

【０２０３】Ｆ．禁忌：実施例５参照。

【０２０４】１．ジギタリス製剤に対する以前の毒性応答、心室細動、妊娠、心室頻脈、
脚気心疾患、ジギタリスに対するアレルギーは、稀であるが生じ得、過敏性頚動
脈洞症候群が生じる場合もある。

【０２０５】２．妊娠：実施例５参照。

【０２０６】３．併用医薬：実施例５参照。

【０２０７】ＶＩＩ．試験手順Ａ．試験中の任意の時間に、組織サンプルを得る場合、一部を、組織ジギト
キシンレベルの決定の可能性のために、−７０℃で保存し、追加の一部を化学感
受性試験のために４℃で保存する。

【０２０８】Ｂ．患者は、あらゆる理由から任意の時間に試験から離脱し得る。

【０２０９】Ｃ．処置中止の全ての理由を、フローシートに記録しなければならない。

【０２１０】Ｄ．心臓毒性のいずれかの徴候が発生すると、ジギトキシンを中止する。投
与量を減少させるまたはジギトキシン療法を中止する決定は、必要であれば心臓
コンサルタントと共に実施する。

【０２１１】Ｅ．４週間毎に毎日の投与直前に、またはジギタリス毒性のいずれかの兆し
がある場合に、血清ジギトキシンレベルを得る。

【０２１２】Ｆ．他の併用医薬：鎮痛薬、併発医学容態の慢性処置、または生命に危険を
及ぼす医学問題に必要な薬剤以外の他の併用医薬は与えるべきではない。任意の
併用医薬を処方する前に、ＶＩ．Ｆ．（薬物相互作用）を点検する。

【０２１３】ＶＩＩＩ．試験計画および統計解析Ａ．１４または２８日目が週末または祝日にあたる場合は、限界は、次の労
働日に延期し得、０日目と考える。それゆえ、試験を月曜日に実施する場合、２
週間後の月曜日を１４日目と考える。

【０２１４】Ｂ．患者は、この試験の研究特性を知らされていなければならず、施設およ
び連邦ガイドラインに従って、書面のインフォームドコンセントにサインし提出
しなければならない。

【０２１５】ＩＸ．投与量決定Ａ．対象患者に、最初ゆっくりと、４ｍｌ（０．２ｍｇ）のジギトキシンを
４日間１日２回、次いで、維持用量１ｍｌ（０．０５）〜６ｍｌ（０．３ｍｇ）
を投与する。初期維持用量は毎日０．１５ｍｇである。４週間後に毎日３ｍｌ（
０．１５ｍｇ）でジギタリス毒性（ＥＣＧ、ジギトキシン血中レベル、ＧＩまた
は可視的症状）の徴候がない場合、維持用量を毎日４ｍｌ（０．２ｍｇ）に増加
し得る。４週間後毎日４ｍｌ（０．２ｍｇ）でジギタリス毒性（ＥＣＧ、ジギト
キシン血中レベル、ＧＩまたは可視的症状）の徴候がない場合、維持用量を毎日
５ｍｌ（０．２５ｍｇ）に増加し得る。全患者が、３ｍｌ（０．１５ｍｇ）のジ
ギトキシン投与量で開始しなければならず、上記計画で耐容性である場合には５
ｍｌ（０．２５ｍｇ）用量に漸増し得る。

【０２１６】Ｂ．患者が３級または４級不整脈を引き起こす場合、ジギトキシン用量を与
えずにおく。寛解すると、患者に、次により低い心臓毒性のない用量で再度開始
し得る。

【０２１７】Ｘ．効力決定Ａ．応答率：完全な応答または部分的な応答で処置に応答した患者の比率Ｂ．応答期間：最初に記録された応答から最初の疾病進行の兆しまでの時間Ｃ．進行までの時間：初回試験医薬の投与から記録された疾病進行までの時
間Ｄ．応答までの時間：最初の試験医薬注入から、最初に記録された応答の時
間までの時間Ｅ．生存：最初の試験医薬の投与量からあらゆる原因による死亡までの時間

【０２１８】ＸＩ．実験室試験Ａ．前処置実験室試験は、完全血球数、電解質、ＢＵＮ、クレアチニン、グ
ルコース、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、リン酸、尿酸、アルカリホ
スファターゼ、総および直接ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴおよびアミラーゼを含
む。

【０２１９】ＸＩＩ．副作用Ａ．定義：１．重度の副作用：致死的または生面に危険を及ぼすか、入院患者の入院
を必要とするまたは延期するか、または、先天的異常である任意の経験または重
要な医学的観察２．薬物の使用に関連：経験が薬物により引き起こされ得る妥当な可能性
がある３．予期されない副作用：現在の研究小冊子またはパッケージ折込用紙に
性質、重度、または頻度について同定されていない任意の副作用４．等級付け：世界保健機構（ＷＨＯ）基準に基づく、毒性またはその標
準的な等級付けを、付録Ｉｌｌに示す。ＷＨＯ尺度に含まれない副作用をそれに
従って等級付ける；０＝なし１＝軽度２＝中程度３＝重度４＝生命に危険を及ぼすまたは衰弱させる５＝致命的

【０２２０】Ｂ．報告：１．副作用は、連邦規制基準第３１２．３２章により必要とされるので報
告する２．ＣｅｌｌＰａｔｈ，Ｉｎｃは、ＦＤＡに提出した全ての重度の副作用
報告のコピーを提供される。

【０２２１】ＸＩＩＩ．統計的考慮Ａ．全ての患者を疾病進行までまたは死亡まで追跡する。

【０２２２】Ｂ．これは、試験的な第ＩＩ相の非無作為化シングル−アーム（ｓｉｎｇｌ
ｅ−ａｒｍ）試験である。期待される生じる割合は、１ヶ月あたり患者５〜６名
である。試験期間は、１２ヶ月間であると予期され；各被験者の参加期間は、１
２〜１８ヶ月のようである（卵巣癌患者における効果的であることが知られる薬
剤に応答しなくなるまでのおよその期間）。３〜６週間間隔で各患者の腫瘍測定
を繰返す。

【０２２３】Ｃ．応答確率が２０％は関心があるが、応答確率が５％またはそれ以下の場
合にはさらなる試験は探究しない。最初に、患者１４名が参加する。少なくとも
１名の応答が観察されれば、追加の患者１１名が参加する。２５名中５名または
それ以上の応答を、毒性および生存などの他の因子を提供するこの措置のさらな
る研究が好ましいことを保証する証拠として考えられる。この計画は、５％の有
意レベル（さらなる研究を保証するために薬剤を５％の応答確率と誤って宣言し
ている確率）、および、９４％の威力（さらなる研究を保証するために薬剤を２
０％の応答確率と正確に宣言している確率）を有する。

【０２２４】真の応答確率 5％ 10％ 15％ 20％早期に中止する確率 36％ 12％ 4％ 1％宣言した薬剤がさらなる試験を保証する確率 5％ 37％ 73％ 92％Ｄ．特定の毒性の確率が±０．１６以内であると推定するには、患者２５名
では不十分である（これには患者４０名が必要である）。しかし、少なくとも１
０％の確率で起こるあらゆる毒性が、少なくとも１回は認められるようである（
８７％の機会）。

【０２２５】Ｅ．カプラン−マイヤー統計を実施し得る。

【０２２６】参照

【表９】

【０２２７】付録Ｉ作業状態：患者は、現在の婦人科腫瘍学グループ等級尺度に従って等級化する
。

【０２２８】等級尺度０完全に活性；制限なく全てのプレ疾病活性に対して実施できる１身体的に激しい活動であるが歩行性に限定され、軽度または座位性質の仕
事、例えば軽度の家事、仕事を実施できる２歩行性で、全ての自己管理ができるが、全ての仕事活動を実施できない。
起きている時間の５０％までおよび約５０％以上３ほんの限られた自己管理ができ；起きている時間の５０％以上がベッドま
たは椅子に拘束されている４完全にできない。全ての自己管理ができない。ベッドまたは椅子に完全に
拘束されている５死亡

【０２２９】本発明は、明白な修正および同等物として、示し記載した正確な操作の詳細、
または正確な化合物、組成物、方法、手順または実施形態は、当業者には明らか
であり、それゆえ、本発明は、添付の特許請求の範囲の完全な範囲によってのみ
限定されると理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、肺または大腸腫瘍、または肉腫に適用される一連の化合物のＩＣ_５０決定を示すグラフである。

【図２】図２は、腫瘍および正常細胞のパネルに対する、ＣＰ７０７９の阻害効果％を
示す用量反応グラフである。

【図３】図３は、腫瘍および正常細胞のパネルに対する、ＣＰ７０７９、対、プラチノ
ールおよびタキソールの阻害効果％を比較して示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｊ 17/00 Ｃ０７Ｊ 17/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 EA10 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA81 ZB26 4C091 AA01 BB01 CC01 DD01 EE01 EE06 FF01 FF03 FF14 GG01 HH01 JJ03 JJ04 KK01 LL02 LL03 LL09 NN01 NN12 QQ01 QQ02 QQ07 QQ15 QQ17 4C206 AA01 AA02 FA02 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA81 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】感受性新生物を処置する方法であって、有効量の強心配糖体
、またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを、
かかる処置を必要とする患者に投与することを含み、前記腫瘍は、中皮腫、肉腫
、癌腫、間質細胞、および胚細胞腫瘍からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２】化合物は、一般式【化１】［式中、ｎ＝１または２であり、点線は、任意選択の二重結合を示し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＯＲ’またはＣＯＲ’、
ここでのＲ’は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリールからなる
群から選択される；またはＣＯＯＲ’’、ここでのＲ’’は、Ｈおよび任意に置
換されたアルキルからなる群から選択される、からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ
Ｒ’またはＣＯＲ’、ここでのＲ’は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、
アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシ
クロアリールからなる群から選択される；またはＣＯＯＲ’’’、ここでのＲ’
’’はＨおよび任意に置換されたアルキルからなる群から選択される、からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と共に、エポキシド
環を形成し；Ｒ７は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、ア
ルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；または、グリコシド結合により接続した１つまたはそれ以上の任意に置換された糖残基
からなるグリコシド基；または【化２】［式中、Ｒ（ａ）は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシまたはアルケ
ン基からなる群から選択される］であり、Ｒ９は、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル
、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；ＯＨ、Ｈ、＝Ｏ、−Ｎ−
ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、ＯＲ’またはＣＯＲ’、ここでのＲ’は、Ｈ
、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、
アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリールからなる群から選択される；
またはＣＯＯＲ’’’、ここでのＲ’’’は、Ｈおよび任意に置換されたアルキ
ルからなる群から選択される；【化３】からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ’’’’ＮＣ＝Ｏ、およびＣ
ＯＯＲ’’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’’’は、Ｈまたは任意に
置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテ
ロアリール、またはシクロアリール基を示し、Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；および【化４】からなる群から選択され、Ｒ１は、ＨまたはＯＲ１６であり、ここでのＲ１６は、Ｈ、または任意に置換
されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロア
リール、またはシクロアリールであり、またはＲ１６およびＲ９は、共に、【化５】を示す］またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを含
む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】化合物は、一般式【化６】［式中、ｎ＝１または２であり、点線は、任意選択の二重結合を示し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＨ、およびＯＲ’からなる群から選択さ
れ、ここでのＲ’は任意に置換された低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＲ’’からなる
群から選択され、ここでのＲ’’は任意に置換された低級アルキルからなり；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と共に、エポキシド
環を形成し；Ｒ１１は、−Ｈ、−ＯＨ、および＝Ｏからなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１２は、Ｈ、および任意に置換されたアルキル、アルコ
キシまたはアルケニル基からなる群から選択され；Ｒ７は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシまたはアルケニル
基、または、グリコシド結合により接続した１つまたはそれ以上の任意に置換さ
れた糖残基からなる群から選択されたグリコシド基；または【化７】［式中、Ｒ（ａ）は、アルキル、アルコキシ、およびアルケン基からなる］であり；Ｒ９は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシおよびアルケニル
基；ＯＨ、Ｈ、−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、【化８】からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ’’’ＮＣ＝Ｏ、およびＣＯ
ＯＲ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’’’は、Ｈまたは任意に置換
されたアルキル基を示し；Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、およびアルケ
ニル基；および【化９】からなる群から選択され、Ｒ１は、ＨまたはＯＲ１６であり、ここでのＲ１６はＨであり、またはＲ１６およびＲ９は共に【化１０】を示す］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、または
プロドラッグ。
【請求項４】ジギトキシン（ＣＰ４０７１）、ＣＰ７０７９、ウアバイン
（ＣＰ４２５５）、コンバラトキシン（ＣＰ２５７５Ｍ）、オレアンドリン（Ｃ
Ｐ６９６３Ｍ）、オレアンドリゲニン（ＣＰ６９６３ＭＧ）、ブファリン（ＣＰ
１４９３Ｍ）、ペリプロシマリン（ＣＰ７９１８）、ジゴキシン（ＣＰ４０７２
）、ストロファンチジンオキシム（ＣＰ７９９８）、ストロファンチジンアセテ
ート（ＣＰ７９９２）、ストロファンチジンセミカルバゾン（ＣＰ７９９５）、
ストロファンチジン酸ラクトンアセテート（ＣＰ７９９９）、ストロファンチジ
ン（ＣＰ７９９７）、エミシマリン（ＣＰ７５９０）、ジゴキシゲニン（ＣＰ７
５０１）、サルメントシドＤ（ＣＰ７９７８）、サルベロゲニン（ＣＰ７９８５
）、サルメントシドＡ（ＣＰ７９８０）、ギトキシゲニンジアセテート（ＣＰ７
６５５）、ウアバゲニン（ＣＰ７０３０Ｍ）、サルメントゲニン（ＣＰ７９７３
）、ＣＰ６９９７、およびギトキシゲニン（ＣＰ７６５６）；またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグか
らなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】癌腫は、卵巣、肺および腎臓癌腫からなる群から選択される
、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】新生物を処置するに有効な量の強心配糖体、またはその医薬
的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを適切な担体に含む
医薬組成物。
【請求項７】化合物は、一般式：【化１１】［式中、ｎ＝１または２であり、点線は任意選択の二重結合を示し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＯＲ’、またはＣＯＲ’
からなる群から選択され、ここでのＲ’は、Ｈ、または任意に置換されたアルキ
ル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリー
ル；またはＣＯＯＲ’’、ここでのＲ’’はＨおよび任意に置換されたアルキル
からなる群から選択される、からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ
Ｒ’またはＣＯＲ’、ここでのＲ’は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、
アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシ
クロアリールからなる群から選択される；またはＣＯＯＲ’’’、ここでのＲ’
’’はＨおよび任意に置換されたアルキルからなる群から選択される、からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と共に、エポキシド
環を形成し；Ｒ７は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、ア
ルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；または、グリコシド結合により接続した１つまたはそれ以上の任意に置換された糖残基
からなるグリコシド基；または【化１２】［式中、Ｒ（ａ）は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシまたはアルケ
ン基からなる群から選択される］であり、Ｒ９は、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル
、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；ＯＨ、Ｈ、＝Ｏ、−Ｎ−
ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、ＯＲ’またはＣＯＲ’、ここでのＲ’は、Ｈ
、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、
アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；またはＣＯＯＲ’’’、こ
こでのＲ’’’は、Ｈおよび任意に置換されたアルキルからなる群から選択され
る；【化１３】からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ’’’’ＮＣ＝Ｏ、およびＣ
ＯＯＲ’’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’’’は、Ｈまたは任意に
置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテ
ロアリール、またはシクロアリール基を示し、Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアリール；および【化１４】からなる群から選択され、Ｒ１は、ＨまたはＯＲ１６であり、ここでのＲ１６は、Ｈ、または任意に置換
されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロア
リール、またはシクロアリールであり、またはＲ１６およびＲ９は、共に、【化１５】を示す］またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを含
む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】化合物は、一般式：【化１６】［式中、ｎ＝１または２であり、点線は、任意選択の二重結合を示し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＨ、およびＯＲ’からなる群から選択さ
れ、ここでのＲ’は任意に置換された低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＲ’’からなる
群から選択され、ここでのＲ’’は任意に置換された低級アルキルからなり；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と共に、エポキシド
環を形成し；Ｒ１１は、−Ｈ、−ＯＨ、および＝Ｏからなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１２は、Ｈ、および任意に置換されたアルキル、アルコ
キシまたはアルケニル基からなる群から選択され；Ｒ７は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシまたはアルケニル
基、または、グリコシド結合により接続した１つまたはそれ以上の任意に置換された糖残基
からなる群から選択されたグリコシド基；または【化１７】［式中、Ｒ（ａ）は、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、アルコキシ、およびアル
ケン基からなる］であり；Ｒ９は、任意に置換されたアルキル、アルコキシおよびアルケニル基；ＯＨ、
Ｈ、−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、【化１８】からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ’’’ＮＣ＝Ｏ、およびＣＯ
ＯＲ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’’’は、Ｈまたは任意に置換
されたアルキル基を示し；Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、アルコキシ、およびアルケ
ニル基；および【化１９】からなる群から選択され、Ｒ１は、ＨまたはＯＲ１６であり、ここでのＲ１６はＨであり、またはＲ１６およびＲ９は共に【化２０】を示す］またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグか
らなる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】ジギトキシン（ＣＰ４０７１）、ＣＰ７０７９、ウアバイン
（ＣＰ４２５５）、コンバラトキシン（ＣＰ２５７５Ｍ）、オレアンドリン（Ｃ
Ｐ６９６３Ｍ）、オレアンドリゲニン（ＣＰ６９６３ＭＧ）、ブファリン（ＣＰ
１４９３Ｍ）、ペリプロシマリン（ＣＰ７９１８）、ジゴキシン（ＣＰ４０７２
）、ストロファンチジンオキシム（ＣＰ７９９８）、ストロファンチジンアセテ
ート（ＣＰ７９９２）、ストロファンチジンセミカルバゾン（ＣＰ７９９５）、
ストロファンチジン酸ラクトンアセテート（ＣＰ７９９９）、ストロファンチジ
ン（ＣＰ７９９７）、エミシマリン（ＣＰ７５９０）、ジゴキシゲニン（ＣＰ７
５０１）、サルメントシドＤ（ＣＰ７９７８）、サルベロゲニン（ＣＰ７９８５
）、サルメントシドＡ（ＣＰ７９８０）、ギトキシゲニンジアセテート（ＣＰ７
６５５）、ウアバゲニン（ＣＰ７０３０Ｍ）、サルメントゲニン（ＣＰ７９７３
）、ＣＰ６９９７、およびギトキシゲニン（ＣＰ７６５６）；またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグか
らなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】パッケージング物質、および、パッケージング物質内に含
まれる請求項６から９のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む製造品。
【請求項１１】感受性新生物を処置する方法であって、それを必要とする
患者に、新生物を処置するに有効な量の、一般式：【化２１】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、任意に置換された
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール
、シクロアリール、−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ８
ＮＣ＝Ｏ、およびＣＯＯＲ８、ここでのＲ８は、Ｈまたは任意に置換されたアル
キル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアリールを示す；ＯＲ６またはＣＯＲ６、ここでのＲ６は、Ｈ、または任意
に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアリールからなる群から選択される；またはＣＯＯＲ７、
ここでのＲ７は、Ｈおよび任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル
、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリールからなる群から選
択される、からなる群から選択される］を含む化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロ
ドラッグを投与することを含み、新生物は、中皮種、肉腫、癌腫、間質細胞およ
び胚細胞腫瘍からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１２】化合物は、一般式【化２２】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−
ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、および任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリールからなる群から
選択される］で示される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】癌腫は、卵巣、肺、および腎臓癌腫からなる群から選択さ
れる、請求項１１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】新生物を処置するに有効な量の、一般式【化２３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、任意に置換された
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール
、シクロアリール、−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ８
ＮＣ＝Ｏ、およびＣＯＯＲ８、ここでのＲ８は、Ｈまたは任意に置換されたアル
キル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアリールを示す；ＯＲ６またはＣＯＲ６、ここでのＲ６は、Ｈ、または任意
に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケノイル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアリールからなる群から選択される；またはＣＯＯＲ７、
ここでのＲ７は、Ｈおよび任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル
、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリールからなる群から選
択される、からなる群から選択される］を含む化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはプ
ロドラッグを適切な担体中に含む、医薬組成物。
【請求項１５】化合物は、一般式【化２４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、−Ｎ−ＯＨ、ＮＨ−
ＮＨ_２−ＣＯＮＨ_２、および任意に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルケノイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリールからなる群から
選択される］またはその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを含
む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】パッケージング物質、およびパッケージング物質内に請求
項１４から１５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、製造品。