JP4960972B2 - 子宮頸部異形成および子宮頸癌におけるNa+、K+−ATPアーゼの発現 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年2月1日に出願された米国仮特許出願第60/764,447号、および2005年12月30日に出願された米国仮特許出願第60/755,223号の優先権を主張するものであり、両出願は参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、Na+、K+−ATPアーゼの発現を検出することにより、子宮頸部異形成および子宮頸癌を診断する方法、およびNa+、K+−ATPアーゼの生物学的活性を低下させることにより子宮頸部異形成および子宮頸癌を治療する方法に関する。
子宮頸癌予防の目標は、癌細胞の浸潤が起こる前に、すべての「関係する」前癌細胞を検出しかつ治療することである。ヒトパピローマウイルス(HPV)は、子宮頸癌の発症に関する因子の1つであり、そして子宮頸部組織中でのHPVの検出は、子宮頸部異形成および子宮頸癌を診断するために現在用いられている。しかし、大部分のHPVに誘発される病変は、患者の自然免疫系によって取り除かれ、HPV感染した子宮頸部を有する女性のごく一部が、実際に子宮頸癌を発症する。従って、低悪性および高悪性の臨床症例およびすべての癌症例において、前癌細胞群の検出を容易にするバイオマーカーが必要とされている。一旦子宮頸癌の早期検出のためのバイオマーカーが同定されると、それらのバイオマーカーは子宮頸部異形成の治療の候補となる。
本発明者らは、子宮頸部組織中のNa+、K+−ATPアーゼの発現、例えば、β1−サブユニットの発現レベルや、α−サブユニットおよびβ1−サブユニットの相対的な発現が、子宮頸部異形成組織および子宮頸癌組織と比較して正常な子宮頸部組織で異なることを明らかにした。例えば、子宮頸部組織中のNa+、K+−ATPアーゼβ−サブユニットの発現の増加は、低悪性度の異形成から、高悪性度の異形成、さらに子宮頸癌への進行と相関する。さらに、子宮頸部組織中のNa+、K+−ATPアーゼのβ−サブユニットに対するα−サブユニットの発現の比率は、低悪性度の異形成から高悪性度の異形成、さらに子宮頸癌への進行とともに低下した。Na+、K+−ATPアーゼの局在パターンは、正常な子宮頸部組織と病的な子宮頸部組織において異なった。一部の例では、正常なNa+、K+−ATPアーゼの発現は基底部に見られたが、子宮頸部異形成または子宮頸癌組織では、Na+、K+−ATPアーゼの発現は細胞膜へ、より局在していた。これらの観察に基づいて、Na+、K+−ATPアーゼを子宮頸部異形成および子宮頸癌のバイオマーカーとして、ならびに子宮頸部異形成および子宮頸癌の治療のための治療標的として使用するための方法を提供する。
略語および用語
用語と方法に関する以下の説明は、本発明の開示をより詳しく説明し、かつ本発明の開示の実施に際して当業者に指針を与えるために提供される。文脈にて別途明示しない限りは、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、1つまたは複数を指す。例えば、用語「1つのNa+、K+−ATPアーゼ阻害剤を含む」は、単一または複数のNa+、K+−ATPアーゼ阻害剤を含み、かつ「少なくとも1つのNa+、K+−ATPアーゼ阻害剤を含む」という句と同等であると考えられる。用語「または」とは、文脈にて別途明示しない限りは、記載された代替の要素のうちの単一の要素または2つもしくはそれ以上の要素の組合せを指す。本明細書で使用される「含む」とは「包含する(including)」を意味する。従って、「AまたはBを含む」とは、追加の要素を除外しない、「A、B、またはAおよびBを包含する」を意味する。
ヒトパピローマウイルス
ナトリウム‐カリウムATPアーゼ(ナトリウムポンプとも呼ばれる)
対象に、ある物質、例えばNa+、K+−ATPアーゼ阻害剤を包含するある組成物を、任意の効果的な経路によって提供する、または与えること。例示的な投与経路には、経口、注射(皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、および静脈内など)、舌下、直腸、経皮、鼻腔内、膣内、子宮頸部内、吸入経路が含まれるがこれに限定されない。具体的な例では、物質の投与は、膣内投与または子宮頸部投与を介して行われる。
ある抗原と特異的に結合する(免疫反応を伴う)抗原結合部位を含む分子。免疫グロブリン分子、およびそれらの免疫学的活性部分、ならびに免疫グロブリン様分子を含む。免疫グロブリン遺伝子は、κ、λ、α、γ、δ、ε、μの定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖は、κまたはλのどちらかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δ、またはεに分類され、これらは順に免疫グロブリンクラス、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEをそれぞれ規定する。特定の例では、細胞内でのNa+、K+−ATPアーゼの発現または局在を検出するために、Na+、K+−ATPアーゼ特異的抗体が用いられる。抗体は、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体の調製物の両方を含む。
Na+、K+−ATPアーゼの阻害剤であり、従来よりうっ血性心不全および心不整脈を治療するために用いられている。そのような配糖体は、いくつかの植物、および一部の動物において二次代謝産物として見出されている。例えば、強心配糖体は、ストロファンツス属(ウアバインg/k/e−ストロファンチンなど)、ジギタリス・ラナータ(Digitalis lanata)およびジギタリス・パープレア(Digitalis purpurea)(ジゴキシン、ジギトキシン)、スキラ・マリティマ(Scilla maritima)(プロスキラリジンA(proscillaridine A))、アドニス・ヴェルナリス(Adonis vernalis)、アドニス・エスティヴァリス(Adonis aestivalis)、アコカンテラ・オブロンギフォリア(Acokanthera oblongifolia)、スズラン(Convallaria)、カエル(ブファリン、マリノブファゲニン、およびブファジェノリドなど)から得られる。さらなる限定されない例は、米国特許出願公開第20060205679号に提供されている。
分化の喪失、増殖率の増加、周辺組織への浸潤を伴う特徴的な退形成を経て、転移能を有する子宮頸部の悪性新生物。子宮頸癌には、子宮頸部扁平上皮癌(類上皮癌)と子宮頸部腺癌の、2つの主要な型が存在する。特定の例では、子宮頸癌はヒトパピローマウイルス(HPV)の感染によって発生する。子宮頸癌は、癌細胞の広がりの程度によって分類することができ、最も軽いものがステージIであり、そして最も重いものがステージIV(例えば転移したもの)である。
子宮頸部上の異常細胞(未分化の細胞)の存在。異形成は前癌状態と考えられている。表面に見出される異常細胞が多いほど、より重篤な異形成である。子宮頸部異形成は、組織内層(lining)(上皮)への異常細胞の浸透の程度によって多くの場合分類される。例えば、CIN Iは、上皮の基底側の3分の1に及ぶことを述べており、CIN IIでは、上皮の基底側3分の2に及び、CIN IIIでは、上皮の3分の2以上に及ぶ。子宮頸部上皮(頸部の内側を被覆する組織)全体が未分化細胞で覆われた場合、子宮頸部上皮内癌と呼ばれる。
子宮頸部より得られた生体標本であり、子宮頸部の外側(子宮頸膣部(exocervix)、または子宮膣部(portio))と子宮頸部の内側(子宮頸内膜)の両方からの細胞を含みうる。子宮頸部試料を得るために用いられうる例示的な方法には、PAPスメア、コルポスコピー、および円錐切除診が含まれる。
膣部に開口する、子宮の下側の部分。
子宮頸癌の治療などの癌治療においては、化学療法は、腫瘍細胞または癌細胞などの急速に増殖する細胞を殺すか、またはそれらの再生を遅らせるための、1つまたは複数の薬剤の投与を指す。特定の例では、化学療法は、対象の体内の腫瘍細胞数を著しく減少させるため、例えば、少なくとも10%、少なくとも20%、または少なくとも50%減少させるための、1つまたは複数の抗新生物剤の投与を意味する。細胞傷害性の抗新生物性化学療法剤には、5−フルオロウラシル(5−FU)、アザチオプリン、シクロホスファミド、代謝拮抗物質(フルダラビンなど)、ならびにエトポシド、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、およびタキサン(例えばタキソール)などのその他の抗新生物薬が含まれるがこれに限定されない。具体的な例では、浸潤性子宮頸癌の治療に、シスプラチン(例えば、Platinol(登録商標))やフルオロウラシル(例えば、Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))を組み合わせて、また放射線治療に加えて用いる。
あるものの質、量、または強度が減少すること。
ある物質が存在するか、または存在しないかを決定すること。一部の例では、これは定量化をさらに含む場合もありうる。例えば、子宮頸部試料中のNa+、K+−ATPアーゼ(例えば、α−サブユニットまたはβ−サブユニット)が存在するか否かを検出するために、Na+、K+−ATPアーゼに特異的な抗体を、例えばその抗体に結合させた標識を検出することによって、用いることができる。
病状または疾病を、例えば1つまたは複数の診断的手順の結果から特定するプロセス。特定の例では、ある対象の予後を決定する段階を含む。具体的な例では、子宮頸癌または子宮頸部異形成は子宮頸部試料中のNa+、K+−ATPアーゼの発現を検出することによって診断され、ここでは、Na+、K+−ATPアーゼのβ−サブユニットの発現の増加、β−サブユニットの発現に対するα−サブユニットの発現の比率の低下、またはそれらの組合せは、子宮頸部異形成または子宮頸癌の存在を示す。例えば、存在する子宮頸部異形成または子宮頸癌の特定のステージを決定する段階を含みうる。
キツネノテブクロと呼ばれる植物に存在する強心配糖体であり、Na+、K+−ATPアーゼの生物学的活性を著しく低下させるため、Na+、K+−ATPアーゼ阻害剤である。ジギタリス化合物の例には、ジゴキシン、ジギトキシン、ストロファンチン、およびウアバインが挙げられる。
遺伝子にコードされた情報が、細胞の機能的な部分、細胞の非機能的な部分、またはタンパク質の合成などの細胞の構造的な部分へと変換されるプロセスである。
あるものの質、量、または強度を増加させる、または増加すること。例えば、β−サブユニットの検出レベルが、子宮頸部試験試料において、正常試料と比較して、少なくとも2倍、例えば、少なくとも3倍、少なくとも4倍、または少なくとも10倍大きい場合、子宮頸部異形成および子宮頸癌細胞におけるNa+、K+−ATPアーゼのβ−サブユニットタンパクまたは核酸分子の発現は、正常なもの(非異形成性、または非癌性の子宮頸部細胞)と比較して「増加している」と言われる。
例えばELISA、分光光度法、フローサイトメトリー、または顕微鏡検査によって検出可能な物質。例えば、タンパク質または核酸分子、例えば、Na+、K+−ATPアーゼのサブユニットに標識を結合させることができ、これによりタンパク質または核酸分子が検出可能となる。標識の例には、放射性同位元素、酵素基質、補助因子、リガンド、化学発光物質、フルオロフォア、ハプテン、酵素、およびこれらの組合せが含まれるが、これに限定されない。標識方法、および様々な目的に適した標識の選択の手引きは、例えば、Sambrook et al.(Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,New York,1989)やAusubel et al.(In Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,New York,1998)で考察されている。
当技術分野では、ナトリウムポンプとも呼ばれる。Na+、K+−ATPアーゼは、正常な静止膜電位および様々な細胞活動に必要とされる、細胞質での高K+かつ低Na+状態の確立と維持に関与する、哺乳類細胞における遍在性の膜輸送酵素(EC3.6.3.9)である。膜内では、Na+、K+−ATPアーゼは2つのα−サブユニットと2つのβ−サブユニットを含む。α−(α1、α2、α3、α4)サブユニットおよびβ−(β1、β2、β3、β4)サブユニットという、少なくとも四つの異なるアイソフォームが存在する。
Na+、K+−ATPアーゼの生物学的活性を著しく低下させる能力を有する物質。そのような物質は、核酸レベルで(例えば、Na+、K+−ATPアーゼの発現を低下させることにより、例えばsiRNA分子)、またはタンパク質レベルで(例えば、タンパクの活性を低下させることにより)機能しうる。阻害剤は、Na+、K+−ATPアーゼの生物学的活性または発現を100%低下させる場合もあるが、その必要性はない。例えば、阻害剤がNa+、K+−ATPアーゼの生物学的活性または発現を少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%低下させる場合、治療効果が認められる可能性がある。タンパク質レベルで働く例示的なNa+、K+−ATPアーゼ阻害剤は当技術分野で公知であり、そして強心配糖体を含みうる。
異常な細胞増殖であり、良性および悪性の腫瘍、ならびにその他の増殖性疾患を含む。特定の例では、子宮頸部新生物は、子宮頸部異形成および子宮頸癌を含む。
単独で、または別の治療薬、もしくは薬学的に許容される担体との併用で対象に投与された場合に、所望の治療上の効果を誘発する能力を有する化合物または化学的組成物。特定の例では、ある薬剤(例えば、Na+、K+−ATPアーゼ阻害剤を含むもの)は、子宮頸部異形成または子宮頸癌を、例えば異形成または癌のサイズを縮小することによって(例えば、容積または異形成または癌細胞の数を減少させる)、癌の転移を減少させることによって、またはそれらの組合せによって治療する。
本発明の開示において有用な薬学的に許容される担体(賦形剤)は標準的なものである。E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,PA,15th Edition(1975))による、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに、1つまたは複数の治療薬、例えば、Na+、K+−ATPアーゼ阻害剤の薬学的送達に適した組成物および製剤が記載されている。
特定の状態を表す数または数の範囲。例えば、診断するかまたは予後を診断するために実験値を基準値と比較することができる。例えば、ある基準値は、特定の子宮頸部の状態、例えば、正常な子宮頸部細胞、子宮頸部異形成(例えば異形成の特定のステージ)、または子宮頸癌(例えば癌の特定のステージ)について予想されるNa+、K+−ATPアーゼの発現(例えば、α−サブユニットまたはβ−サブユニット)の相対量または絶対量(または範囲)でありうる。
生体標本、例えば、核酸分子、タンパク、または両方などの生体分子を含む試料。例示的な試料は、対象からの細胞または細胞溶解物、例えば、末梢血(または血清などのそれらの画分)、尿、唾液、組織生検、頬スワブ(cheek swab)、外科標本、穿刺吸引物(fine needle aspirates)、子宮頸部試料、および剖検材料に存在するものを含むものである。具体的な例では、試料は子宮頸部から得られ(例えばPAPスメア)、これは子宮頸部の外側(子宮頸膣部または子宮膣部)と子宮頸部の内側(子宮頸内膜)との両方からの細胞を含みうる。
生きている多細胞性脊椎生物であり、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物(例えば、実験用対象または獣医学的対象)を含むカテゴリーである。
単独で、または薬学的に許容される担体、または1つもしくは複数の追加の治療薬とともに、所望の反応を誘発する物質の量。ある治療薬、例えば、Na+、K+−ATPアーゼ阻害剤が、所望の反応、例えば子宮頸部異形成または子宮頸癌の治療を刺激する、治療的有効量で投与される。
「治療」とは、子宮頸部異形成または子宮頸癌の徴候または症状などの、疾病または病態の徴候または症状を改善する治療的介入を指す。また治療によって、子宮頸部異形成または子宮頸癌などの、状態の寛解または治癒ももたらしうる。特定の例では、治療は、例えば疾病の完全な発症を妨げること、例えば、子宮頸部異形成から子宮頸癌への進行を防ぐか、または子宮頸癌の転移を防ぐことによる、疾病の予防を含む。疾病の予防は、異形成または癌の完全な消失を必要としない。例えば、少なくとも50%の減少は十分でありうる。
所望の活性を許容する任意の環境を説明するために用いられる表現。
個々で、または共同で、治療効果などの所望の効果を生むように計算された、既定の量の活性物質(例えば、Na+、K+−ATPアーゼ)を含む、物理的に非連続性の単位。単位用量を単回、または単位用量を複数回、治療効果などの所望の効果を提供するために使用することができる。
Na+、K+−ATPアーゼは、Na+/K+ポンプおよびシグナル伝達という、細胞機能を維持するための2つの主要な機能を有する。Na+、K+−ATPアーゼα−サブユニットおよびβ1−サブユニットの発現パターンは、正常な子宮頸部組織、異形成を起こした子宮頸部組織、および癌の子宮頸部組織の間で異なることが本明細書で示される。例えば、Na+、K+−ATPアーゼβ1−サブユニットの発現の増加は、子宮頸部異形成および子宮頸癌組織で認められた。さらに、Na+、K+−ATPアーゼのα−サブユニットおよびβ1−サブユニットの比率は、正常である場合とNa+、K+−ATPアーゼα−サブユニットおよびβ1−サブユニット間で変化した。Na+、K+−ATPアーゼβ1−サブユニットに対するα−サブユニットの相対比率は、正常な子宮頸部試料と比較して、子宮頸部異形成および子宮頸癌組織で低下した。
本発明の開示は、子宮頸部の新生物、例えば子宮頸部異形成または子宮頸癌を検出するために使用できる方法を提供する。検出は、子宮頸部異形成または子宮頸癌が存在するかどうかを決定する段階、子宮頸部異形成または子宮頸癌の悪性度を決定する段階(例えば、CIN I、CIN II、またはCIN III子宮頸部異形成、またはステージ0、ステージI(ステージIA、IA1、IA2、IB1、IB2など)、ステージII(IIAまたはIIBなど)、ステージIII(IIIAまたはIIIBなど)、またはステージIV(IVAまたはIVBなど)、または子宮頸癌かどうかを決定する段階)、子宮頸部異形成もしくは子宮頸癌、またはそれらの組合せを有すると分かっている対象の予後を決定する段階を含むことができる。
試料中のタンパク質を検出する方法は当技術分野で周知である。例えば、免疫学的測定や免疫細胞学的方法を用いることができる。しかし、本発明の開示は特定の検出方法に限定されない。Na+、K+−ATPアーゼに特異的な抗体が利用できることにより(α−サブユニットまたはβ−サブユニットに特異的な抗体、例えばそれらの特定のアイソフォームなど)、Na+、K+−ATPアーゼタンパク質の検出および定量化が容易になる。例示的な市販抗体を表2に示す。例示的な免疫学的測定法は、Harlow and Lane(Antibodies,A Laboratory Manual,CSHL,New York,1988)、Bancroft and Stevens(Theory and Practice of Histological Techniques,Churchill Livingstone,1982)、Ausubel et al.(Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,New York,1998)に記載されている。
試料中の標的核酸分子(RNAまたはDNAなど、例えばmRNAまたはcDNA)を検出する方法は当技術分野で周知である。例えば、核酸増幅法(適切なプローブとプライマーを使用して)、ならびに核酸アレイ(適切なプローブを含む)を用いることができる。例えば、ノーザンブロット法、RNアーゼ保護アッセイ、核酸アレイ、定量的PCR(例えば、TaqManアッセイ)、ドットブロットアッセイ、インサイチューハイブリダイゼーション、またはそれらの組合せなどの当技術分野で周知の方法を利用して、Na+、K+−ATPアーゼ遺伝子発現のレベルを測定し、さらには定量することもできる。
一部の例では、検出されたNa+、K+−ATPアーゼ(例えば、α−サブユニットまたはβ−サブユニットタンパク質または核酸)を、基準値(例えば、数または数の範囲)または基準試料(例えば、実際の生体試料)と比較することができる。正常な子宮頸部組織または特定の疾病の状態、例えば子宮頸部異形成または子宮頸癌(またはそれらの特定のステージ)に予想されるNa+、K+−ATPアーゼの発現を表す基準試料または基準値との比較を、その試料を採取した対象が、子宮頸部異形成または子宮頸癌を有するかどうかを決定するために使用できる。
異形成性の子宮頸部組織、および子宮頸癌において認められる、Na+、K+−ATPアーゼβ−サブユニットレベルの増加の認識において、子宮頸部異形成および子宮頸癌の治療のための薬剤と方法が提供される。一部の例では、対象は、子宮頸部異形成または子宮頸癌を有するかどうかを決定するために、例えば本明細書で提供される方法を用いてまずスクリーニングされる。子宮頸部異形成または子宮頸癌を有する対象を、例えば本明細書で提供される治療方法を用いる治療のために選択できる。
治療用組成物が提供される。特定の例では、治療用組成物は、1つまたは複数のNa+、K+−ATPアーゼ阻害剤(例えば、Na+、K+−ATPアーゼβ−サブユニットを阻害する物質)、および薬学的に許容される担体を含む。一部の例では、そのような組成物を、子宮頸部異形成または子宮頸癌を治療するために使用できる。
本発明の開示は、対象、例えば、ヒト女性対象における子宮頸部異形成または子宮頸癌を治療するための方法も提供する。特定の例では、該方法は、治療的有効量の1つまたは複数のNa+、K+−ATPアーゼ阻害剤を、子宮頸部異形成または子宮頸癌を有する対象に、子宮頸部異形成または子宮頸癌の治療が許容される条件下で投与する段階を含む。例示的な治療用組成物は、上述の通り提供される。
子宮頸部異形成および子宮頸癌におけるNa+、K+−ATPアーゼの発現
本実施例では、正常試料、子宮頸部異形成試料、および子宮頸癌試料におけるNa+、K+−ATPアーゼの発現を比較するために使用される方法を説明する。特定の検出方法が提供されるが、他の抗体および他の免疫組織化学的方法が使用可能であることを当業者は理解すると考えられる。
子宮頸部異形成におけるテロメアおよびセントロメアのパターン
本実施例では、染色体DNAを可視化し、かつ子宮頸部異形成試料中のNa+、K+−ATPアーゼの発現を比較するために用いられる方法を説明する。特定の検出方法が提供されるが、他の染色法や検出方法が使用可能であることを当業者は理解すると考えられる。
子宮頸部異形成または子宮頸癌を治療するための局所用薬剤および方法
本実施例では、Na+、K+−ATPアーゼ阻害剤を含む組成物、ならびにそのような組成物を子宮頸部異形成または子宮頸癌を治療するために用いる方法を説明する。特定の例示的なNa+、K+−ATPアーゼ阻害剤、および投与方法が提供されるが、本発明の開示はそのような物質や方法に限定されるものではない。
Claims (21)
- 対象から得られた子宮頸部試料中のNa+、K+−ATPアーゼの発現を検出する段階を含む、対象における子宮頸部異形成または子宮頸癌を検出するための方法であって、
子宮頸部異形成または子宮頸癌が陰性の子宮頸部試料でのNa+、K+−ATPアーゼの発現の基準値と比較して、少なくとも2倍の発現の増加が、前記対象から得られた前記子宮頸部試料中に子宮頸部異形成または子宮頸癌が存在することを示す、方法。 - Na+、K+−ATPアーゼの発現を検出する段階が、Na+、K+−ATPアーゼタンパク質の発現を検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- Na+、K+−ATPアーゼタンパク質の発現を検出する段階が、
前記子宮頸部試料を、Na+、K+−ATPアーゼに特異的な抗体と、前記抗体が前記試料中のNa+、K+−ATPアーゼタンパクと結合するのに十分な条件下で接触させ、それによりNa+、K+−ATPアーゼ‐抗体複合体を形成させること、および
Na+、K+−ATPアーゼ‐抗体複合体を検出すること、
を含む、請求項2に記載の方法。 - 前記Na+、K+−ATPアーゼ‐抗体複合体を検出する段階が、
前記Na+、K+−ATPアーゼ‐抗体複合体を、標識を含む二次抗体と、前記二次抗体がNa+、K+−ATPアーゼ‐抗体複合体と結合するのに十分な条件下で接触させ、それにより標識化Na+、K+−ATPアーゼ‐抗体複合体を形成させること、および
前記標識を検出すること、
を含む、請求項3に記載の方法。 - Na+、K+−ATPアーゼタンパク質の発現を検出する段階が、顕微鏡検査またはフローサイトメトリーを用いて前記Na+、K+−ATPアーゼタンパク質を検出することを含む、請求項2に記載の方法。
- Na+、K+−ATPアーゼの発現を検出する段階が、Na+、K+−ATPアーゼ核酸分子の発現を検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- Na+、K+−ATPアーゼ核酸分子の発現を検出する段階が、Na+、K+−ATPアーゼmRNAの発現を検出することを含む、請求項6に記載の方法。
- PCRを用いて、Na+、K+−ATPアーゼmRNA発現を検出する、請求項7に記載の方法。
- Na+、K+−ATPアーゼの発現を検出する段階が、Na+、K+−ATPアーゼの発現を定量することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記基準値が、子宮頸部異形成または子宮頸癌が陽性の子宮頸部試料のNa+、K+−ATPアーゼの発現の第二の基準値をさらに含み、前記第二の基準値におけるNa+、K+−ATPアーゼの発現量と同等のNa+、K+−ATPアーゼの発現量が、前記対象から得られた前記子宮頸部試料中に子宮頸部異形成または子宮頸癌が存在することを示す、請求項1に記載の方法。
- Na+、K+−ATPアーゼの発現を検出する段階が、Na+、K+−ATPアーゼβサブユニットの発現を検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- Na+、K+−ATPアーゼの発現を検出する段階が、Na+、K+−ATPアーゼα−サブユニットの発現を検出することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- β−サブユニットの発現に対するα−サブユニットの発現の比率を決定する段階をさらに含む方法であって、
子宮頸部異形成または子宮頸癌が陰性の子宮頸部試料のβ−サブユニットの発現に対するα−サブユニットの発現の基準値と比較して、前記β−サブユニットの発現に対するα−サブユニットの発現の比率における少なくとも20%の低下が、前記対象から得られた前記子宮頸部試料中に、子宮頸部異形成または子宮頸癌が存在することを示す、請求項11に記載の方法。 - 前記β−サブユニットの発現に対するα−サブユニットの発現の比率を、基準値または基準試料と比較する段階をさらに含む方法であって、
特定の基準値または基準試料において認められるβ−サブユニットの発現に対するα−サブユニットの発現の比率と同等である、前記子宮頸部組織試料において認められる、β−サブユニットの発現に対するα−サブユニットの発現の比率が、前記対象が、前記基準値または基準試料の子宮頸部異形成または子宮頸癌の特定の存在、不在、または悪性度を有することを示す、請求項11に記載の方法。 - 前記子宮頸部試料中に存在する子宮頸部細胞内のNa+、K+−ATPアーゼの局在を決定する段階、および
前記Na+、K+−ATPアーゼの局在を基準Na+、K+−ATPアーゼの局在と比較する段階
をさらに含む方法であって、前記基準におけるNa+、K+−ATPアーゼの局在と同等のNa+、K+−ATPアーゼの局在が、前記対象が、前記基準の子宮頸部異形成または子宮頸癌の存在、不在、または悪性度を有することを示す、請求項1に記載の方法。 - 前記子宮頸部試料中に存在する子宮頸部細胞内のヒストンH3を検出する段階、および
ヒストンH3の発現を基準ヒストンH3の発現と比較する段階
をさらに含む方法であって、基準のヒストンH3の発現と比較して同等のヒストンH3の発現が、前記対象が、前記基準の子宮頸部異形成または子宮頸癌の存在、不在、または悪性度を有することを示す、請求項1に記載の方法。 - 前記子宮頸部異形成または子宮頸癌の治療のために、子宮頸部異形成または子宮頸癌が陰性の子宮頸部試料のNa+、K+−ATPアーゼの発現の基準値と比較して、少なくとも2倍のNa+、K+−ATPアーゼの発現の増加を有する対象を選択する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記基準値と比較して、前記発現の増加が少なくとも3倍である、請求項1に記載の方法。
- 前記基準値と比較して、前記発現の増加が2倍から10倍である、請求項1に記載の方法。
- 前記基準値と比較して、前記発現の増加が2倍である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト女性対象である、請求項1に記載の方法。
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