JP2015504088A - 肝疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
本家事は、肝細胞がん(HCC)の治療に使用する、少なくとも約10mg/日のA3アデノシン受容体アゴニストである、2−Chloro−N6−(3−iodobenzyl)−adenosine−5’−N−methyluronamide(Cl−IB−MECA)に関する。本発明は、また、肝硬変などの慢性肝臓疾患に罹患した対象における肝機能の位置に使用するCl−IB−MECAを提供する。この肝機能は、肝機能を表す少なくとも1の生理学的パラメータのレベルが、2又はそれ以上の時点間で実質的に一定であれば、すなわち、この2時点間の差が、医学的に許容可能な範囲を超えていなければ、維持されていると考えられる。
Description
本発明は、慢性肝疾患に罹患している対象の肝機能の維持及び、肝臓がんの治療に関する。
[従来技術]
以下に、本開示の背景に関連すると考えられる従来の文献を挙げる。
−Madi L,et al.(2007).Over−expression of A3 adenosine receptor in PBMNC of rheumatoid arthritis patients:involvement of NF−κΒ in mediating receptor level.J Rheumatolo 34:20−26
−Ochaion A,et al.(2009).The anti−inflammatory target A3 adenosine receptor is over−expressed in rheumatoid arthritis,psoriasis and Crohn’s disease.Cell Immuno/258:115−122
−Fishman P,et al.(2006).The PI3K−NF−KB signal transduction pathway is involved in mediating the anti inflammatory effect of IB−MECA in adjuvant−induced arthritis.Arth Res Ther 8:R33
−Bar−Yehuda S,et al.(2007).The anti−inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists:a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis.Expert Opin Inves Drugs 16:1601−1613
− WO 2009/050707
− WO 2007/043054
−Gregorio Gomez and Michall V Sitkovsky(2003).Differential requirement for A2a and A3 adenosine receptors for the protection effect of inosine in vivo Blood 102(13):4472−4478
−Bar−Yehuda S.,et al.(2008).The A3 adenosine receptor agonist CF102 induces apoptosis of hepatocellular carcinoma via de−regulation of the Wnt and NF−kB signal transduction pathways.Int J One 33:287−295,2008
−H.Thomas Lee,et al,(2006).A3 adenosine receptor activation decreases mortality and renal and hepatic injury in murine septic peritonitis Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291:R959−R969
以下に、本開示の背景に関連すると考えられる従来の文献を挙げる。
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−Bar−Yehuda S,et al.(2007).The anti−inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists:a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis.Expert Opin Inves Drugs 16:1601−1613
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− WO 2007/043054
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−Bar−Yehuda S.,et al.(2008).The A3 adenosine receptor agonist CF102 induces apoptosis of hepatocellular carcinoma via de−regulation of the Wnt and NF−kB signal transduction pathways.Int J One 33:287−295,2008
−H.Thomas Lee,et al,(2006).A3 adenosine receptor activation decreases mortality and renal and hepatic injury in murine septic peritonitis Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291:R959−R969
Giタンパク質が結合した細胞表面アデノシンA3受容体(A3AR)は、炎症細胞や、リウマチ性乾癬性関節炎や、クローン病などの自己免疫疾患に罹患している対象由来の末梢血単核球に過剰発現する。(Madi L,et al.(2007),Over−expression of A3 adenosine receptor in PBMNC rheumatoid arthritis patients:involvement of NF−κB in mediating receptor level.J Rheumatolo 34:20−26;Ochaion A,et al.(2009),The aniti−inflammatory target A3 adenosine receptor is over−expressed in rheumatoid arthritis,psoriasis and Crohn’s disease.Cell Immunol 258:115−122)
IB−MECAやCl−IB−MECAなどの特異性が高い受容体の活性は、NF−κBシグナル経路のダウンレギュレーションを介して、著しい抗炎症効果を誘発し、その結果、炎症前サイトカインが緩和され、炎症細胞アポトーシスを誘発する。(Fishman P,et al.(2006)The PI3K−NFκB signal transduction pathway is involved in mediating the anti inflammatory effet of IB−MECA in adjuvant−induced arthritis.Arth Res Ther 8:R33;Bar−Yehuda S,et al.(2007)The anti−inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists:a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis.Expert Opin Inves Drugs 16:1602−1613
例えば、Cl−IB−MECAなどのA3ARアゴニストを利用した幹細胞の増殖と肝再生を誘発する方法及び組成物が、国際特許出願公開公報WO2009/050707号に記載されている。
更に、肝臓がんに罹患している対象の病状をモニタして観察する方法が、国際特許出願公開公報WO2007/043054号に記載されている。この方法は、白血球中のアデノシンA3受容体の発現レベルの測定に基づくものであり、この発現レベルが病状を表示している。Gomez G.and Sitkovsky M は、ConA−誘導性肝炎を防止する、A3ARに特に結合することが知られている内因性の核酸であるイノシンの効用について述べている。(Gregorio Gomez and Michall V Sitkovsky(2003)Differential requirement for A2a and A3 adenosine receptors for the protection effect of inosine in vivo Blood 102(13):4472−4478)。
更に、Con.A誘導性急性肝炎炎症におけるCl−IB−MECAの防止効果が、Cohen et al,2001に述べられている。(Cohen et al.Journal of cellular physiology Sep 2011 pp.2438−2447)。容量依存的にラットにおけるHCC(肝細胞がん)腫瘍成長を阻害するCl−IB−MECAの効果が、Bar Yehuda et al.,2008に示されている(Bar−Yehuda et al.Int.J.Oncol.33:287−295)。
最後に、Thomas Lee H.et al.は、A3AR活性が、死亡率を下げ、CLP−誘発性敗血症の後の腎機能と肝機能を改善する効果を示している(H.Thomas Lee,Mihwa Kim,Jin Deok Joo,Geroge Gallos,Jiang−Fan Chen,and Charles W.Emala,(2006)A3 adenosine receptor activation decreases mortality and renal and hepatic injury in murine septic peritonitis Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291:R959−R969)。
本開示は、肝細胞がん(HCC)に罹患しているヒト対象における研究結果に基づいている。本開示によれば、(i)アデノシンA3受容体アゴニスト(A3AR)、2−Chloro−N6−(3−iodobenzyl)−adenosine−5’−N−methyluronamide(Cl−IB−MECA)で治療したヒト対象が、対象の肝機能を表すいくつかの生理学的パラメータで実質的に安定レベルを維持していること、及び(ii)HCC対象の予想を超えた生存率の延長によって証明されるように、Cl−IB−MECAの所定の投与量が、HCCの治療に有効であること、が示されている。
本開示によれば、驚くべきことに、予想に反して、もう一つのA3ARである、N6−(3−iodobenzyl)−adenosine−5’−N−methyluronamide(IB−MECA)を用いてヒト対象の治療を行った場合と、ベル型の関係が観察されている実験的HCC動物モデルにおけるCl−IB−MECAを用いた場合の従来の研究結果(Bar−Yehuda et al,2008)、容量反応関係に基づくと、容量の増加が、吸収が飽和状態に近づく最大有効容量まで治療活性を上げる(すなわち、高容量の投与では、最大有効容量を超えると、ほんのわずか、あるいは全く吸収されない)ことがわかった。
したがって、本開示によって提供されるものは、肝機能の維持に着目した態様(維持態様)と肝臓がんの治療に着目した態様(治療態様)である。
一の維持態様によれば、本開示は、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能の維持に使用するCl−IB−MECAを提供する。慢性肝臓疾患は、限定するものではないが、肝細胞がん、あるいは肝臓に転移した転移性がんを含む、肝臓がんである。
一実施例によれば、肝機能の維持は肝機能を示す少なくとも一の生理学的パラメータのレベルが、例えば、数週間、数か月、あるいは数年といった、ある期間にわたって維持されていることを意味する。肝機能の位置は、少なくとも一の生理学的パラメータを少なくとも二つの異なる時点で測定(例えば、医学的に許容可能な定性的評価によって)することで決まる。肝機能の維持は、測定した生理学的パラメータが、医学的に許容可能な範囲で実質的に一定あることを意味する。
本開示は更に、別の維持態様によれば、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持する方法を提供しており、この方法は、慢性肝臓疾患に罹患している対象に肝機能を実質的に一定レベルに維持する有効量のCl−IB−MECAを投与するステップを具える。
本開示はまた、更なる維持態様によれば、肝機能の維持に使用する医薬品の製造用の有効量のCl−IB−MECAの使用を提供する。
更に、活性成分としてのCl−IB−MECAを含む医薬組成物と、肝機能の維持にこのCl−IB−MECAを使用するための指示書とを具えるパッケージが提供されており、この指示書は、慢性肝臓疾患に罹患している対象への肝機能の維持に有効な量のCl−IB−MECAの投与を含む。
また、この維持態様によれば、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持する医薬組成物が開示されており、この組成物は有効量のCl−IB−MECAを含む。
両態様のコンテキストにおいて、用語「有効量」又は「有効な量」は、例えば、1日1回、2回、又は3回、といった所定の治療計画に従って投与した時に、本発明の維持態様において、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持するという意図した治療効果を達成するのに有効である量を意味する。有効量は、例えば治療態様に関連して以下に述べるいずれかの量であり、例えば1日当たり少なくとも約10mgの量である。
本開示は、また、ヒト対象のHCCの治療に使用する、1日当たり少なくとも約10mgの投与量(例えば、1日1回の治療計画における少なくとも約10mg、1日2回の治療計画における少なくとも約5mg、1日3回の治療計画における少なくとも約3.3mg、など)のCl−IB−MECAを提供する。
1日当たり少なくとも約10mgの投与量は、1日当たり少なくとも約15mg、1日当たり少なくとも約20g、1日当たり少なくとも約25mg、1日当たり少なくとも約30mg、1日当たり少なくとも約35mg、1日当たり少なくとも約40mg、1日当たり少なくとも約45mg、1日当たり少なくとも約50mg、あるいはこれより多くてもよい。対象に1日に投与したCl−IB−MECAの総量が、投与回数に関係なく、ここに言う「1日当たりの治療投与量」を意味する。
約50mgの1日当たりの治療投与量は、治療態様に使用する投与量の一例である。これは、例えば、約25mgの1日2回の投与量であってもよく、約16mgの1日3回の投与量であってもよい。
本開示は、また、治療態様によれば、1日当たりの治療投与量のCl−IB−MECAを投与するステップを具える、ヒト対象のHCCを治療する方法を提供している。
本開示は、また、更なる治療態様によれば、1日当たり少なくとも約10mgの治療投与量を投与するための単位投薬形態でのHCC治療用医薬製剤の製造におけるCl−IB−MECAの使用を提供する。この投薬形態が、1日n回の投与を含む治療計画における対象への投与を意図している場合、単位治療形態は、その1日当たりの治療投与量の1/nを含むものでもよい(例えば、意図した1日当たりの治療投与量が20mgであり、治療計画が1日2回である場合、各単位投薬形態は10mgの投与量となるであろう。あるいは、意図した1日当たりの治療投与量が50mgであり、治療計画が1日2回である場合、各単位投薬形態は25mgの投与量となるであろう。)
本開示はまた、治療態様によれば、治療を必要としている対象に1日当たりの治療投与量のCl−IB−MECAを投与する単位投薬形態でのHCCの治療に使用するCl−IB−MECAを提供する。
更に、治療態様によれば、HCC対象に1日当たりの治療投与量のCl−IB−MECAを投与するための、Cl−IB−MECAを含む単位投薬形態が提供されている。
更に、治療態様によれば、活性成分としてCl−IB−MECAを含む医薬製剤と、HCCの治療用の医薬組成物の使用指示書を具えるパッケージが提供されており、この指示書は、治療が必要な対象に1日当たりの治療投与量のCl−IB−MECAを投与するステップを具える。
本発明の理解と、本発明を実際にどのように実施するかをみるために、非限定的な例示のみの方法で、貼付図面を参考にして実施例を説明する。
図1A及び1Bは、単回投与(n=3/群、図1A)後の、及び、安定状態で繰り返し投与(n=3/群、図1B)を行った後の、CF102の薬物動態挙動を示すグラフである。
図2A乃至2Gは、肝細胞がん(HCC)に罹患している対象の肝臓酵素であるアラニントランスアミナーゼ ALT(図2A)及びアスパラギン酸塩トランスアミナーゼ AST(図2B)の血中濃度、アルブミン(図2C)、ビリルビン(図2D),プロトロンビン時間(PT)(図2E)、ALKホスフェラーゼ(図2F)、及びα−フェトプロテイン(図2G)を示すグラフである。このデータは、様々なパラメータが安定を保って、Cl−IB−MECAが肝機能を維持していることを示唆している。
慢性肝疾患は、時間の経過に伴う肝臓組織の段階的破壊を伴い、肝硬変と肝線維症に分けることができる。前者は、正常に機能している肝臓組織が瘢痕組織へと置き換えられ、徐々に肝臓を流れる血流が低下して、栄養素、ホルモン、薬剤及び毒素(細菌や毒物)の処理能力が低下するかなくなる。さらに、タンパク質、胆汁、及びその他の物質の生成が阻害される。瘢痕も、肝臓の感染症をコントロールする能力を損なう。
慢性肝疾患、特に肝硬変における肝臓へのダメージは、元に戻せないことがあるので、疾患の発現中に肝機能を少なくとも維持することは、治療的に有益である。
本開示は、HCCに罹患している対象の肝機能の一(維持態様)と、HCCの治療(治療態様)の二つの態様に関する。以下に詳細にする二つの態様は、Cl−IB−MECAを使用している。
Cl−IB−MECAは、良く知られたA3アデノシン受容体アゴニストであり、慣用名は1−[2−Chloro−6−[[(3−iodophenyl)methyl]amino]−9H−purin−9−yl]−1−deoxy−N−methyl−β−D−ribofuranuronamide、化学式C18H18ClIN6O4で、以下の構造を有する。
Cl−IB−MECAは、A3ARの結合と活性によってその主な効力を発すること、すなわち、A3ARへの親和性が、その他のアデノシン受容体への親和性より非常に高い(Ki3倍以下)ことが知られている。
維持態様によれば、慢性肝疾患を患っている対象の肝機能の位置に使用するCl−IB−MECAが提供されており、この肝機能は、肝機能を示す少なくとも一の生理学的パラメータが医学的に許容可能な範囲内で、二つ以上の時点間で実施的に一定であれば、維持される。
更に、この維持態様において、本発明は、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持する方法を提供しており、この方法は、慢性肝臓疾患に罹患している対象に、肝機能を表示する少なくとも一の生理学的パラメータを、医学的に許容可能な範囲内で、二つ以上の時点間で実施的に一定維持するのに有効な量のCl−IB−MECAを投与するステップを具える。
本開示はまた、維持態様によれば、肝機能の維持に使用する医薬製剤の製造用の有効量のCl−IB−MECAの使用を提供する。
更に、維持態様によって提供されているのは、アッセイ成分としてCl−IB−MECAを含む医薬組成物と、肝機能の維持におけるCl−IB−MECAの使用指示書を具えるパッケージであり、この指示書は、慢性肝臓疾患に罹患している対象への、肝機能を表示する少なくとも一の生理学的パラメータを医学的に許容可能な範囲内で、二つ以上の時点間で実質的に一定維持するのに有効な量のCl−IB−MECAの投与を含む。
最後に、維持態様において、ここには、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持する医薬組成物が開示されており、この医薬組成物は、肝機能を表示する少なくとも一の生理学的パラメータを医学的に許容可能な範囲内で、二つ以上の時点間で実質的に一定維持するのに十分な量のCl−IB−MECAを含む。
肝機能は、肝機能を表す測定可能なあるいは検出可能な生理学的パラメータで決まる。
いくつかの実施例では、生理学的パラメータは、コンピュータートモグラフィ(CT)スキャン、超音波、磁気共鳴撮像(MRI)、肝臓スキャン、腹腔鏡検査など、肝臓の画像撮影によって取得される。
いくつかの更なる実施例では、肝臓の生理学的パラメータは、肝生検によって測定される。
更なるいくつかの実施例では、この生理学的パラメータは、一またはそれ以上の肝機能テスト(LFT)である。LFTとは、血液又は血液断片(好ましくは血清)の臨床的生化学検査アッセイである。LFTには、限定するものではないが、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アルカリ性リン酸塩(ALP)、γ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、乳酸脱水素酵素(LDH)、などの血液酵素アッセイがある。LFTには、また、全血ビリルビンアッセイ(血液中の黄色ビリルビン色素を測定する);血中アルブミンレベル、総タンパク質(アルブミン及び抗体);血中グルコースレベル、がある。
肝機能は、測定した生理学的パラメータのうちの二又はそれ以上の1又はそれ以上の組み合わせによって決めてもよい。
維持態様によれば、一またはそれ以上の生理学的パラメータのレベルにおける差異は、二つの時点間で決定する。肝機能をほぼ一定に維持することが治療の目的であり、従って二つまたはそれ以上の時点間で、生理学的パラメータがほぼ一定に維持されること、あるいは、その差が医学的に許容可能な範囲内に維持されることが望ましい。換言すると、パラメータに変化がなければ、(すなわち、一定であれば)又は、その変化が医学的に許容可能な範囲内にあれば、肝機能が維持されていると言える。
健康な対象でも、生理学的パラメータは時に完全に一定ではなく、24時間周期のリズムに関連する変化、摂取した食物のタイプによる変化、その他の薬剤による治療から生じる変化、病原体への露出、その他などがある。従って、時には、生理学的パラメータの変化が生じるが、所定の許容可能な範囲内にあり、ほぼ同じであるとみなすことができる。本開示のコンテキストでは、「医学的に許容可能な範囲」とは、その他の原因によると考えられる測定された変化とみなされ、従って、医師の医学的見地からは、ほぼ同じであるとみなすことができる。医学的に許容可能な範囲は、例えば、パラメータに応じて、二つまたはそれ以上の時点間のパラメータにおける、50%より少ない、40%より少ない、30%より少ない、20%より少ない、10%より少ない、5%より少ない、時には2%より少ない差異、1%の差異、あるいは測定不可能な変化である。
一の実施例では、生理学的パラメータが、慢性肝疾患に罹患している対象にある量のCl−IB−MECAを与えた後(直後、数時間後、及び1日後、又はそれ以上)に少なくとも1回測定する。いくつかの他の実施例では、生理学的パラメータを、2又はそれ以上、Cl−IB−MECAを対象に投与した後に測定する。
慢性肝疾患には、肝硬変及び/又は線維症肝が含まれる。一の好ましい実施例では、慢性肝疾患が肝硬変である。
慢性肝疾患又は肝硬変は、様々な医学的症状によって、あるいはそれに関連して生じる。限定するものではないが、この症状には、慢性的アルコール摂取、慢性肝臓感染症、慢性肝炎、炎症性疾患、自己免疫性疾患、薬剤誘発性肝臓障害、非アルコール性代謝異常、慢性肝疾患、肝細胞がん、ダイエットサプリメント使用時の有害な肝反応、が含まれる。
慢性肝臓感染症は、肝組織に障害を引き起すこの分野で知られているどのタイプのものでもよい。いくつかの実施例では、慢性肝疾患が、B型、C型、あるいはD型肝炎である。B型又はC型慢性肝炎は炎症を起こし、経時的に肝臓にダメージを与えて、肝硬変を引き起こす。D型慢性肝炎も肝硬変を起こすが、すでにB型肝炎に罹っている対象にのみ生じる。
更なるいくつかの実施例では、慢性肝臓感染症はHIV感染症、サイトメガロウィルス感染症、エプスタインバーウィルス感染症のいずれかである。
慢性肝臓疾患は、長期にわたる薬剤治療の結果として誘発されることがある。肝臓にダメージを与える薬剤は、異常高値(肝臓ダメージを表す)を示すタイプの酵素によって分類できる。例えば、アセタミノフェンやイソニアジドなどの薬剤から起こる肝細胞肝毒性;異常高値の血中アルカリホスファターゼに伴う掻痒や黄疸の発現によって特徴づけられる胆汁うっ血性肝毒性は、アモキシシリン/クラブラン酸やクロルプロマジンなどの薬剤の結果である。
慢性肝臓疾患を、特に肝硬変を引き起こす薬剤の好ましい例は、アミオダロン、メトトレキサート、及びニトロフラントインである。
更に、いくつかの実施例では、慢性肝臓疾患は、炎症疾患又は自己免疫疾患である。炎症疾患または自己免疫疾患は、限定するものではないが、慢性膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性肝内結石症、再発性化膿性胆管炎、全身性エリトマトーシス、セリアック病、甲状腺機能低下症、レイノー現象、シェーグレン症候群から、選択される。
更なるいくつかの実施例では、慢性肝臓疾患が、限定するものではないが、糖尿病、肥満、脂肪症、非アルコール脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシス、嚢胞性線維症、α−1抗トリプシン欠乏症、ガラクトース血症、グリコーゲン貯蔵症、ウィルソン病、肝内胆汁鬱滞に関連する。特に、Cl−IB−MECAの上がってゆく投与量に応じたほぼ直線的な投与であることがわかった。更に、がんに有効であることがわかっているCl−IB−MECAの投与量は、その構造的に関係のある誘導体である、IB−MECAでの治療に受け入れ可能な投与量より高いことがわかっている。
治療態様によれば、肝細胞がん(HCC)の治療方法が提供されており、この方法は、HCCに罹患していると診断された対象に、IB−MECA治療に許容可能な量より多い1日当たり治療投与量のCl−IB−MECAを投与するステップを具え、この量は10mg/日より多い。
ここに開示されている両態様に関して、Cl−IB−MECAが、安全で許容可能であり、好ましくはヒト対象である、対象への経口投与に毒性を制限する投与量ないであると考えられる量で使用されている。更に、Cl−IB−MECAは、医学的に有益な薬物動態を示し、副作用が最小である濃度で提供されている。
特に、ここに提供されている非限定的な実施例に示されているように、時に、Cl−IB−MECAは、代替のソラフェニブや、肝硬変及び/又は肝機能障害の対象に与える他の薬剤より安全であることがわかった。
治療態様に関して言えば、Cl−IB−MECAが、ソラフェニブで治療している対象といった、肝機能障害をもつことによるおよそ不良転帰のチャイルドビューB対象の治療に有効であることを発見したことは驚くべきことである。従って、この結果、Cl−IB−MECAは、予期しないことにこの亜母集団の治療に適しているということである。
治療態様によれば、活性成分Cl−IB−MECAと、このCl−IB−MECAを肝細胞がんの治療に使用する指示書を具えるパッケージを提供するものであり、この指示書は治療を必要としている対象に、肝相棒癌の治療に有効な1日当たりの治療投与量のCl−IB−MECAを投与するステップを具える。この指示書はまた、1日当たりの治療投与量の治療計画、例えば、指示書に書かれている1日当たりの治療投与量を受けるために対象に与える投与単位フォームの数、を具える。例えば、この指示書は、対象が1日当たり20mgの治療投与量を、各々が10mgである、2回の投与ユニットフォームで与えられている治療計画を提供している。
肝機能の一あるいはHCCの治療に有効な量は、本開示によれば、複数の試験対象に様々な量のCl−IB−MECAを投与し、次いで、生理学的応答(例えば、肝機能を表示するいくつかの生理学的パラメータを組み合わせた積分「SSインデックス」)をその量の関数としてプロットすることによって容易に決まる。代替的に、有効量は、適当な動物モデルで行った実験を介して、複数の従来の方法の一つを用いて人に外挿することによって、あるいは、時間の経過によるプラズマ濃度を又はプラズマ濃度の曲線の下の領域を測定し、有効量を計算して、比較可能なプラズマ濃度又はAUCを算出することによっても決まる。公知のように、有効量は、投与モード(例えば、経口投与は、静脈投与より、所定のプラズマレベルあるいはAUCを達成するのにより高い投与量が必要である);対象の年齢、体重、体表面積、性別、健康状態、一般的ファクタ;その他の投与した薬剤;その他といった、様々なファクタによって異なる。
維持態様によれば、有効であるとされた量は、1μg/kg体重乃至1mg/kg体重の間である。時に、この量は、10μg/kg体重乃至500μg/kg体重の間である。いくつかの実施例では、この量は、1、2、5、10、25、50、100、150、200、500、800μg/kg体重のいずれか及びこれらの間の範囲である。これらの量は、体重を乗算することによって、1日当たりの総治療投与量に変換できる。通常は、この変換は、70kg(成人対象の平均体重)を乗算することによって行う。このように、1μg/kg体重は、0.07mgの投与量と等量である。
治療態様によれば、HCCを治療するための有効量は、1日当たりの投与に付き少なくとも10mgである。いくつかのその他の実施例では、この量、すなわち、1日当たりの治療投与量は、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、又は10mgと100mgの範囲内にあるいずれかの量である。
治療態様のコンテキストにおいて、用語「治療」は、腫瘍又は腫瘍に関連する症状についての毎日の治療投与におけるCl−IB−MECAの投与から生じる何らかの効果であると解するべきであり、これには、限定するものではないが、治療を受けている対象の生存率、腫瘍の部分的又は全体的な縮小、腫瘍の除去、普通の健康な対象を含む腫瘍の縮小又は除去を表す症状の改善、及び、肝機能障害を表す一またはそれ以上の生理学的パラメータの改善が含まれる。
「生存率」という場合、疾患の治癒、すなわち、従来の方法による診断で腫瘍が除去されたことを示す場合、並びに、無増悪生存率、すなわち、対象が疾患はあるものの悪化しないCl−IB−MECAでのHCCの治療中又は治療後の時間であると、介するべきである。
Cl−IB−MECAは、単回投与として、あるいは長期治療において対象に与えることができる。
いくつかの実施例では、Cl−IB−MECAが、毎日、1日1回、2回あるいは3回、対象に投与される。従って、上述の量は、1日の量であると考えられる。
Cl−IB−MECAは、薬学的に許容可能なキャリア、すなわち、不活性で、Cl−IB−MECAと反応せず、製剤に希釈剤又はキャリアとして加えることができる、あるいは、製剤を形作る又は粘度を与える、無毒な材料と共に使用できる。このキャリアには、添加剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、芳香剤、及び薬理学的にコンパチブルなキャリアが含まれる。投与が経口である場合、このキャリアは、経口投与できるものであり、注射である場合は、このキャリアは、注射による投与できるものである。注射には、限定されない。
経口投与製剤は、ピル、カプセル、シロップ、芳香パウダなどの形状、及びその他の様々な形状であってもよい。注射用製剤は、腹腔内注射、静脈注射、あるいは局所注射(肝臓に直接)の形であってもよい。
キャリアは、時には、Cl−IB−MECAの肝臓への送達又は浸透を改善する効果があり、Cl−IB−MECAの安定性を改善し、Cl−IB−MECAの排除速度を遅らせ、Cl−IB−MECAの放出特性を遅らせ、望ましくない副作用を低減する、などの効果がある。キャリアは、製剤を安定させる物質(例えば、防腐剤)であってもよく、製剤に食用の風味を提供する、などのものであってもよい。
ここで用いられているように、「一つの」、「その」といった用語は、コンテキストで明らかに別の意味を示していない限り、単数と複数の両方を含む。例えば、「一の化合物」は、一またはそれ以上の化合物を含む。
更に、ここで用いられているように、用語「具える」は、組成物が記載した活性剤、すなわちCl−IB−MECAを含む場、その他の活性剤といった他の要素を排除するものではないことを意味する。用語「本質的に〜からなる」は、記載した要素を含むが、Cl−IB−MECAの性能(例えば、送達)に関する必須の有意な効果を有するであろうその他の要素を排除した組成物を規定するのに使用されている。「〜からなる」とは、従って、その他の要素の微量元素以上を排除することを意味する。これらの各トランシジョン用語は、本発明の範囲内にある。
更に、すべての数値は、例えば、活性成分としてCl−IB−MECAを含む組成物を構成する元素の量又は範囲を意味する場合、記載されている値から、最大20%、時に10%、(+)又は(−)の近似である。常に明確に記載されているわけではないが、すべての数字による表示は、用語「約」が付いている。
本発明は、本発明に従って行った実験についての以下の記載において例示される。これらの例は、限定ではなく、説明としての性質がある。明らかに、これらの例の多くの変形及び変更が、上述の教示に照らして可能である。従って、特許請求の範囲内において、本発明は実行することができ、特に以下に記載されているより、より多くの方法が可能である。
非限定的実施例の説明
実施例1:進行した肝細胞がんに罹患している対象の肝機能の長期維持
実施例1:進行した肝細胞がんに罹患している対象の肝機能の長期維持
試験群:
すべての対象は18歳以上であり、不治の進行した、難治性又は転移性の肝細胞がん(HCC)であり、肝硬変を伴わない対象には、細胞学及び/又は組織学によって、あるいは、肝硬変を伴っている対象には米国肝臓病学会の診療指針アルゴリズムに従って、記録した。
すべての対象は18歳以上であり、不治の進行した、難治性又は転移性の肝細胞がん(HCC)であり、肝硬変を伴わない対象には、細胞学及び/又は組織学によって、あるいは、肝硬変を伴っている対象には米国肝臓病学会の診療指針アルゴリズムに従って、記録した。
すべての対象は、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン(RECIST)によって測定可能な疾病を持ち;ベースライン時の米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)のがんの状態を表す指標が0、1、又は2;チャイルド・ビューによる肝硬変の状態がA又はB;十分な腎機能及び血液機能があり;出産可能な女性については妊娠テストが負であり;及び平均余命が≧12週であった。
すべての対象が、研究に参加することに対して書面でインフォームド・コンセントを提出しており、これは、情報サイトである、独立倫理委員会及びイスラエルの衛生省によって認可されている。
除外基準には、化学療法、免疫調節薬剤療法、免疫抑制療法、20mg/日を超えるコルチコステロイド、プレドニゾン又は同等物、あるいは治験薬開始前14日以内の成長因子治療(例えば、エリスロポエチン);治験薬開始前28日以内の大手術又は放射線治療;重篤な肝機能障害(チャイルド・ビューC、又は、肝性脳症;全身治療を必要とする活動性感染;及び、コントロール不良の鬱血性心疾患(ニューヨーク心臓協会心機能分類3又は4)、狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、冠動脈/抹消動脈バイパス移植手術、一過性脳虚血発作、治験薬開始3か月以内の肺塞栓、がある。
人口学的及びベースラインの対象特徴データはエラーがある。引用源は見つからなかった。
対象:
進行した肝細胞がん(HCC)対象における経口投与したCl−IB−MECA(CF102)の、安全性、耐性、薬物動態、及び薬物力学を評価するために、1−2相の、非盲検の、容量漸増試験を行った。
進行した肝細胞がん(HCC)対象における経口投与したCl−IB−MECA(CF102)の、安全性、耐性、薬物動態、及び薬物力学を評価するために、1−2相の、非盲検の、容量漸増試験を行った。
この試験の主目的は、進行したHCC対象における経口投与したCF102の安全性と耐性、容量制限毒性(DLTs)、最大耐量(MTD)、及び推奨される2相容量(RP2D)を決定し、これらの対象におけるCF102の反復投与PK反応を評価することである。
この試験は、医薬品の臨床試験の実施の基準、治験場所についての治験審査委員会、インフォームドコンセント規則、及びヘルシンキ宣言、に従って行った。
材料:
Albany Molecular Research Inc,Albany,NY,USA によって、Can−Fite BioPharma社用に合成したA3ARアゴニストである、2−Chloro−N6−(3−iodobenzyl)−adenosine−5’−N−methyluronamide (C1−OB−MECA、略してCF102)。
Albany Molecular Research Inc,Albany,NY,USA によって、Can−Fite BioPharma社用に合成したA3ARアゴニストである、2−Chloro−N6−(3−iodobenzyl)−adenosine−5’−N−methyluronamide (C1−OB−MECA、略してCF102)。
方法:
この試験は、従来の「three plus three」デザインを使用した。対象に、連続した28日サイクルでCF102を経口投与して治療した。CF102の初回投与量は1日2回(BID)1mgであり、毒性による制限がない限り、順次5mgと25mgBIDに増やしていった。第1サイクルは1週間ごとに、第2及び第3サイクルは2週間ごとに、また、CF102治療の最大6サイクルまで、各順次のサイクルの最後に、対象を評価した。第1ステージでは、9人の対象を投与量漸増段階用に登録し、追加の9人を投与量確認段階用に登録した。更に、9人の対象が、プロトコルごとに対象内投与量漸増を行った。試験薬の最後の投与が終了した後、28日間外来通院した。治験責任医師の裁量と、スポンサーの同意によって、この薬剤に耐えて、HCCが進行しなかった対象は、CF102の投与を続けることが許された(例えば、延長プロトコル)。
この試験は、従来の「three plus three」デザインを使用した。対象に、連続した28日サイクルでCF102を経口投与して治療した。CF102の初回投与量は1日2回(BID)1mgであり、毒性による制限がない限り、順次5mgと25mgBIDに増やしていった。第1サイクルは1週間ごとに、第2及び第3サイクルは2週間ごとに、また、CF102治療の最大6サイクルまで、各順次のサイクルの最後に、対象を評価した。第1ステージでは、9人の対象を投与量漸増段階用に登録し、追加の9人を投与量確認段階用に登録した。更に、9人の対象が、プロトコルごとに対象内投与量漸増を行った。試験薬の最後の投与が終了した後、28日間外来通院した。治験責任医師の裁量と、スポンサーの同意によって、この薬剤に耐えて、HCCが進行しなかった対象は、CF102の投与を続けることが許された(例えば、延長プロトコル)。
CF102は、投与レベルごとに続く3人の対象のコホートにおいて、漸増させた。3人の対象のだれもが、ある投与レベルで第1サイクルDLTを経験しない場合は、次のより高い投与量レベルで3人の新しい対象が入った。
安全性とCF102のMTDは、DLTsの特性;有害事象(AEs)のタイプ、発生率、重症度(有害事象共通用語基準、バージョン4.0)タイミング、重篤度、及び治療との関係;バイタルサイン及び検査値への影響;及び心電図(ECGs)の変化、によって決まる。CF102の臨床活性は、X腺、または適宜の撮像技術(コンピュータ断層撮像が適当でない場合、磁気共鳴撮像)、及び2サイクルごとのRECIST(固形がんの治療効果判定のためのガイドライン評価)によって決まる。薬物動態パラメータには、濃度曲線下面積(AUC)、最大血漿濃度(Cmax)、トラフ血漿濃度(Cmin)、最大血漿濃度到達時間(Tmax)、及び血漿内半減期(t1/2)が含まれる。
統計的分析
CF102の投与を少なくとも1回受けたすべてに対象について、安全性データ分析を行った。1又はそれ以上のAEsを経験した対象の数及びパーセンテージを、投与レベル群、研究薬剤との関係、及び重症度によってまとめた。国際医薬用語集(MedDRA)の用語を用いて、AEsをコード化した。臨床検査室パラメータを、記述統計学を用いて、ベースラインに対する投与後ノシフト、及び臨床的有意異常のデータリストによって、まとめた。各投与レベルにおいて、バイタルサイン及びECGデータを、記述統計学を用いてまとめた。AUC(0−8時間)、Cmax、Cmin、及びTmaxを含む薬物動態パラメータを推定した。投与レベルの比較を行って、比例性を評価した。加プラン・マイヤー法を用いて、全生存率を計算した。
CF102の投与を少なくとも1回受けたすべてに対象について、安全性データ分析を行った。1又はそれ以上のAEsを経験した対象の数及びパーセンテージを、投与レベル群、研究薬剤との関係、及び重症度によってまとめた。国際医薬用語集(MedDRA)の用語を用いて、AEsをコード化した。臨床検査室パラメータを、記述統計学を用いて、ベースラインに対する投与後ノシフト、及び臨床的有意異常のデータリストによって、まとめた。各投与レベルにおいて、バイタルサイン及びECGデータを、記述統計学を用いてまとめた。AUC(0−8時間)、Cmax、Cmin、及びTmaxを含む薬物動態パラメータを推定した。投与レベルの比較を行って、比例性を評価した。加プラン・マイヤー法を用いて、全生存率を計算した。
結果
1.安全性データ
バイタルサインや、血液学的又は化学的パラメータが変化することなく、全体的に優良な安全性が記録された。
これまでの中程度から重篤な有害事象経験が変化した。この研究でも、最も普通に報告された事象は、食欲の低下;腹水又は腹部膨満;吐き気又は嘔吐;下痢、便秘又はその他の胃腸症状;浮腫;蜂巣炎;脳出血;頭痛、低ナトリウム症、脚部血栓;及び、筋骨格痛;であった。これらの事象の多くは、進行したHCCに罹患した対象群に起こりうる。
1.安全性データ
バイタルサインや、血液学的又は化学的パラメータが変化することなく、全体的に優良な安全性が記録された。
これまでの中程度から重篤な有害事象経験が変化した。この研究でも、最も普通に報告された事象は、食欲の低下;腹水又は腹部膨満;吐き気又は嘔吐;下痢、便秘又はその他の胃腸症状;浮腫;蜂巣炎;脳出血;頭痛、低ナトリウム症、脚部血栓;及び、筋骨格痛;であった。これらの事象の多くは、進行したHCCに罹患した対象群に起こりうる。
2.薬物動態−CF102は良好な経口バイオアベイラビリティを有する
CF102は、良好な経口バイオアベイラビリティと、単回投与(図1A)又は複数回投与(図1B)に示す直線的なPK挙動を示した。全ての投与における血漿レベルは、A3ARでのCF102の親和性値を超えている(0.66nM)。
CF102は、良好な経口バイオアベイラビリティと、単回投与(図1A)又は複数回投与(図1B)に示す直線的なPK挙動を示した。全ての投与における血漿レベルは、A3ARでのCF102の親和性値を超えている(0.66nM)。
3.有効性、全生存率(OS)データ
18人の対象のデータの中央値OSは、7.82月(3.5−27.3月の範囲)であり、一人の対象は41か月間CF102を受けており、薬剤を続けている。この研究の更なる重要な発見は、ソラファニブが欠失しており、維持治療としてCF102で治療した12人の対象の中央値OSが7か月(3.5−13.2か月の範囲)であることである。更に、5人のチャイルド・ビューB対象の中央値OSは、8.1か月であった(7.0−13.2か月の範囲)(表2)。
18人の対象のデータの中央値OSは、7.82月(3.5−27.3月の範囲)であり、一人の対象は41か月間CF102を受けており、薬剤を続けている。この研究の更なる重要な発見は、ソラファニブが欠失しており、維持治療としてCF102で治療した12人の対象の中央値OSが7か月(3.5−13.2か月の範囲)であることである。更に、5人のチャイルド・ビューB対象の中央値OSは、8.1か月であった(7.0−13.2か月の範囲)(表2)。
投与によるCF102治療期間の分析は、CF102治療の最長期間が25mg当量(61.2か月)であることを示している。対象は、5mg当量で49.9か月、1mg当量で24.2か月それぞれ治療を行った。
これらのデータは、Worns et al.(Worns et al.Onclolgy 2010:79:85−92)によって提示されている比較可能な対象群を用いた以前の実験のコンテキストと併用すると、特に、顕著である。この文献の表2には、スニチニブで治療したチャイルド・ビューBの対象の中央値OSが、本願のCF102研究における8.1か月に対して、3.5か月であったことが示されている。チャイルド・ビューB対象が、対象の肝臓の状態のため、ソラフェニブでの治療に適さないことを考慮すると、CF102は、この対象の亜母集団に好ましい薬剤である。
更に、本願のCF102トライアルの対象の一人は、RECIST基準による10か月の安定疾患(SD)を体験した。
4.CF102は肝機能を維持した
2CF102の治療効果は、6か月の期間を超える生理学的パラメータの分析によっても示されている。このパラメータには、アラニトランサミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間(PT),ALKホスファターゼ(ALP)、及びα−フェトプロテインなど、肝臓酵素の6か月にわたる血中濃度が含まれる。このデータは、様々なパラメータが安定を維持しており、CF102が肝機能の維持能力があることを示した(図2A−2G)。
2CF102の治療効果は、6か月の期間を超える生理学的パラメータの分析によっても示されている。このパラメータには、アラニトランサミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間(PT),ALKホスファターゼ(ALP)、及びα−フェトプロテインなど、肝臓酵素の6か月にわたる血中濃度が含まれる。このデータは、様々なパラメータが安定を維持しており、CF102が肝機能の維持能力があることを示した(図2A−2G)。
図2A乃至2Gのデータは、様々なパラメータが安定を維持しており、CF102が、慢性肝疾患及び硬変した肝臓の肝機能の維持に有効であることを示唆している。
Claims (47)
- ヒト対象の肝細胞がん(HCC)の治療に使用する、少なくとも約10mg/日の容量の2−Chloro−N6−(3−iodobenzyl)−adenosine−5’−N−methyluronamide(Cl−IB−MECA)。
- 10mg乃至50mg/日の1日容量で使用する請求項1に記載のCl−IB−MECA。
- 1日1回又は2回の投与に適した剤形で使用する請求項1又は2に記載のCl−IB−MECA。
- 1日2回の投与に適した剤形で使用する請求項3に記載のCl−IB−MECA。
- 経口投与に適した剤形で使用する請求項1乃至4のいずれか1項に記載のCl−IB−MECA。
- 少なくとも10mgの量のCl−IB−MECAを含み、この量がHCCの治療に有効である、1日投与量剤形。
- 対象に1日1回又は2回投与するのに適した、請求項6に記載の1日投与量剤形。
- 10mg乃至50mgの量のCl−IB−MECAを含む、請求項6又は7に記載の1日投与量剤形。
- 肝細胞がんと診断された対象の治療方法において、1日当たり少なくとも10mgの1日治療投与量のCl−IB−MECAを前記対象に投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項9に記載の方法において、前記対象に、前記Cl−IB−MECAを1日1回、2回、又は3回投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項9又は10に記載の方法において、前記対象に前記Cl−IB−MECAを経口投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項9乃至11のいずれか1項に記載の方法において、10mg乃至50mgの1日治療投与量で前記Cl−IB−MECAを投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- Cl−IB−MECAを含む剤形と、HCCの治療用剤形を使用するための指示書を具えるパッケージにおいて、前記指示書が、HCCの治療が必要な対象へ少なくとも10mgのCl−IB−MECAの1日投与量を受けるようにCl−IB−MECAの剤形を投与する旨を具えることを特徴とするパッケージ。
- 慢性肝疾患に罹患している対象の肝機能維持に使用する2−Chloro−N6−(3−iodobenzyl)−adenosine−5’−N−methyluronamide (Cl−IB−MECA)。
- 請求項14に記載のCl−IB−MECAにおいて、前記肝機能が、肝機能を表す少なくとも一の生理学的パラメータが2又はそれ以上の時点で、医学的に受け入れ可能な範囲内で実質的に一定であれば維持されている、ことを特徴とするCl−IB−MECA。
- 請求項14又は15に記載のCl−IB−MECAにおいて、前記慢性肝臓疾患が肝硬変であることを特徴とする、Cl−IB−MECA。
- 請求項14乃至16のいずれか1項に記載のCl−IB−MECAにおいて、前記慢性肝疾患が、慢性アルコール摂取、慢性肝臓感染症、慢性肝炎、炎症性疾患、自己免疫性疾患、薬剤誘発性肝臓障害、非アルコール性代謝異常、慢性肝疾患、肝細胞がん、ダイエットサプリメント使用時の有害な肝反応、からなる群から選択された一またはそれ以上の症状に関連する、あるいはこの症状によって引き起こされることを特徴とする、Cl−IB−MECA。
- 請求項17に記載のCl−IB−MECAにおいて、前記慢性肝疾患が、B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染症、サイトメガロウィルス感染症、エプスタインバーウィルス感染症からなる群から選択されることを特徴とするCl−IB−MECA。
- 請求項17に記載のCl−IB−MECAにおいて、薬物性肝臓損傷が、長期にわたる薬剤治療の結果であることを特徴とするCl−IB−MECA。
- 請求項19に記載のCl−IB−MECAにおいて、薬物性肝臓損傷が、アミオダロン、メトトレキサート、及びニトロフラントインからなる群から選択された薬剤での治療の結果であることを特徴とするCl−IB−MECA。
- 請求項17に記載のCl−IB−MECAにおいて、炎症性又は自己免疫性疾患が、慢性膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性肝内結石症、再発性化膿性胆管炎、全身性エリトマトーシス、セリアック病、甲状腺機能低下症、レイノー現象、シェーグレン症候群から、選択されることを特徴とするCl−IB−MECA。
- 請求項17に記載のCl−IB−MECAにおいて、非アルコール性代謝異常が、糖尿病、肥満、脂肪症、非アルコール脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシス、嚢胞性線維症、α−1抗トリプシン欠乏症、ガラクトース血症、グリコーゲン貯蔵症、ウィルソン病、肝内胆汁鬱滞、からなる群から選択されることを特徴とするCl−IB−MECA。
- 請求項15に記載のCl−IB−MECAにおいて、前記生理学的パラメータが、アラニントランスアミナーゼ ALT及びアスパラギン酸塩トランスアミナーゼ(AST)の血中濃度、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間(PT)、ALKホスファターゼ、及びα−フェトプロテインであることを特徴とするCl−IB−MECA。
- 請求項15乃至23のいずれか1項に記載のCl−IB−MECAにおいて、前記時点の少なくとも一つが、Cl−IB−MECAにおいて、前記対象を治療する間であることを特徴とするCl−IB−MECA。
- 経口投与に適した形状で使用する、請求項14乃至24のいずれか1項に記載のCl−IB−MECA。
- 1日に1回又は2回の投与用に製剤した、請求項14乃至25のいずれか1項に記載のCl−IB−MECA。
- 1日に2回の投与用に製剤した、請求項26に記載のCl−IB−MECA。
- 1μg/Kg体重、及び1mg/Kg体重の1日投与量で使用する、請求項14乃至26のいずれか1項に記載のCl−IB−MECA。
- 10μg/Kg体重乃至及び500μg/Kg体重の量で使用する、請求項28に記載のCl−IB−MECA。
- 慢性肝臓疾患を罹患している対象の肝機能を維持する方法において、当該方法が、前記慢性肝臓疾患を罹患している対象に有効量のCl−IB−MECAを投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項30に記載の方法において、前記量が、少なくとも2つの時点間で、肝機能を表す少なくとも一の生理学的パラメータを、医学的に受け入れ可能な範囲で、実質的に一定レベルに維持するのに有効であることを特徴とする方法。
- 請求項30又は31に記載の方法において、前記慢性肝臓疾患が肝硬変であることを特徴とする方法。
- 請求項30乃至32のいずれか1項に記載の方法において、前記肝臓疾患が、慢性アルコール摂取、長期に亘る肝臓感染症、慢性肝炎、炎症性疾患、自己免疫性疾患、薬剤誘発性肝臓障害、非アルコール性代謝異常、慢性肝疾患、肝細胞がん、ダイエットサプリメント使用時の有害な肝反応、からなる群から選択された一またはそれ以上の症状に関連する、あるいはこの症状によって引き起こされることを特徴とする方法。
- 請求項30乃至33のいずれか1項に記載の方法において、前記生理学的パラメータが、肝臓酵素、アルブミン、及びグルコースのうちの一またはそれ以上の血中濃度であることを特徴とする方法。
- 請求項34に記載の方法において、前記生理学的パラメータが、アラニトランサミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間(PT),ALKホスファターゼ(ALP)、及びα−フェトプロテインのうちの一またはそれ以上の血中濃度であることを特徴とする方法。
- 請求項30乃至35のいずれか1項に記載の方法において、前記時点の少なくとも一つが、前記対象にCl−IB−MECAを投与した後であることを特徴とする方法。
- 請求項30乃至36のいずれか1項に記載の方法が、Cl−IB−MECAを経口投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項30乃至37のいずれか1項に記載の方法が、Cl−IB−MECAを1日1回又は2回投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項28に記載の方法が、Cl−IB−MECAを1日1回投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項30乃至39のいずれか1項に記載の方法が、1μg/Kg体重乃至1mg/Kg体重の1日投与量でCl−IB−MECAを投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項40に記載の方法において、前記1日投与量が、10μg/Kg体重乃至500μg/Kg体重であることを特徴とする方法。
- Cl−IB−MECAを活性成分として含む医薬組成物と、肝機能を維持するCl−IB−MECAの使用のための指示書を具えるパッケージにおいて、前記指示書が、慢性肝疾患の対象へ有効量のCl−IB−MECAを投与する旨を具えることを特徴とするパッケージ。
- 請求項42に記載のパッケージにおいて、前記Cl−IB−MECAの量が少なくとも2つの時点間で、肝機能を表す少なくとも一の生理学的パラメータを、医学的に受け入れ可能な範囲で、実質的に一定レベルに維持するのに有効であることを特徴とするパッケージ。
- 請求項42又は43に記載のパッケージにおいて、前記指示書が請求項14乃至41のいずれか1項に記載のCl−IB−MECAの使用のためのものであることを特徴とする方法。
- 慢性肝臓疾患の対象の肝機能を維持する医薬組成物において、当該組成物が有効量のCl−IB−MECAを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項45に記載の医薬組成物において、前記量が、少なくとも二つの時点間で、肝機能を表す少なくとも一の生理学的パラメータを、医学的に受け入れ可能な範囲で、実質的に一定レベルに維持するのに有効であることを特徴とする医薬組成物。
- 肝機能を維持するための医薬組成物の製造におけるCl−IB−MECAの使用。
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