DE3323095C2

DE3323095C2 -

Info

Publication number: DE3323095C2
Application number: DE19833323095
Authority: DE
Inventors: Vitalij Arkad'evic Afanas'ev; Zenis Anarkulovic Frunze Su Dzamanbaev
Original assignee: INSTITUT ORGANICESKOJ CHIMII AKADEMII NAUK KIRGIZSKOJ SSR FRUNZE SU
Current assignee: INSTITUT ORGANICESKOJ CHIMII AKADEMII NAUK KIRGIZSKOJ SSR FRUNZE SU
Priority date: 1983-06-27
Filing date: 1983-06-27
Publication date: 1988-02-25
Also published as: DE3323095A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von N-Alkyl-N'-glykosyl-N-nitrosoharnstoff.

N-Alkyl-N'-glykosyl-N-nitrosoharnstoff stellt ein großes Interesse als biologischer Wirkstoff dar und findet in der Medizin bei der Zubereitung von Zytostatika als aktive Substanz Anwendung.

Bekannt ist, daß die Glykosylharnstoffderivate biologisch aktive Eigenschaften aufweisen und bestimmtes Interesse in der Medizin als aktive Substanzen für die Zubereitung von Arzneimitteln darstellen. Bekannt ist auch, daß, wenn man die Glykosylharnstoffderivate der Nitrosierung aussetzt, man Stoffe mit zytostatischer Wirkung erhält.

Auf der Suche nach Wegen zur Gewinnung von selektiv wirkenden Zytostatika mit einer guten Wasserlöslichkeit und geringer Toxizität wurden Methoden zur Synthese von Glykosylnitrosoharnstoff mit unterschiedlicher Anordnung der N-Nitrosoharnstofffragmente in einem Kohlehydratring entwickelt, die verschiedene Substituenten haben.

Die Synthese dieser Derivate beruht auf der üblichen allgemeinen Methodik, die die Umsetzung des Glykosylamins mit Alkylisozyanaten und das Nitrosieren der Reaktionsprodukte mit solchen Nitrosierungsagenzien wie NaNO₂, NOCl, N₂O₃, C₅H₁₁NO (US-PS 41 57 439, 41 56 777; GB-PS 15 39 500, 15 07 099; J. Med. Chem. 1979, 22, Nr. 3, 314-316; J. Med. Chem. 1975, 18, 104) einschließt.

Viele Glykosylnitrosoharnstoffderivate wurden durch Umsetzung von Monosaccharid mit Alkylamin und anschließende Bearbeitung der angefallenen Glykosylamine mit Alkylisozyanat synthetisiert. Dadurch erhält man substituierte anomere Glykosylharnstoffe, die unter Einwirkung von Ameisensäure in eine thermodynamisch stabile Form des Glykosylharnstoffs isomerisiert werden. Der gewonnene Glykosylharnstoff wird nitrosiert und man erhält Derivate des Glykosylnitrosoharnstoffs (J. Med. Chem., 1982, 25, Nr. 4, 441-446, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 534-543).

Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Chlorethyl-N'-( β-D-glykosyl)-N-nitrosoharnstoff, bestehend darin, daß man Poly-O-acetyl-glykosyl-amine mit Chlorethylisocyanat in einem inerten Medium umsetzt und anschließend den angefallenen Poly-O-acetyl-glykosylchlorethylharnstoff desacetyliert. Danach wird das Deacetylierungsprodukt der Nitrosierung unterworfen (Bull. Chem. Soc. Japan, 48 (12), 3763 (1975).

Bekannt ist auch ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N'-( β-D-glykosyl)-N-nitrosoharnstoff aus Polyacetylglykopyranose. Polyacetylglykopyranose wird nach bekannter Methodik synthetisiert (P. A. Levene, et.: I. Biol. Chem., 90, 89 (1931). Polyacetylglykopyranose wird mit HBr bearbeitet, das gewonnene Poly-O-acetylglykosylbromid wird mit NaN₃ umgesetzt und das entstandene Poly-O-acetylglykosylazid in Gegenwart eines Katalysators, Raney-Nickel beziehungsweise Platin oder Palladium, bei einem Druck von 3,4 kp/cm² hydriert. Im Ergebnis erhält man Poly-O-acetylglykosylamin, das mit Alkylisocyanat mit anschließender Abscheidung von Poly-O-acetyl-( β-D-glykosyl)-alkylharnstoff umgesetzt wird. Der Poly-O-acetyl-( β-D-glykosyl)- alkylharnstoff wird desacetyliert und dann unter Ausscheidung des Endproduktes nitrosiert (US-PS 40 86 415). Dieses Verfahren ist jedoch mehrstufig und bei Durchführung in großtechnischem Maßstab kompliziert.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung bestand darin, daß man das Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N'- -glykosyl-N-nitrosoharnstoff vereinfacht und verbilligt.

Die gestellte Aufgabe wurde wie aus dem vorstehenden Anspruch ersichtlich gelöst.

Wie oben erwähnt, wird das Endprodukt, und zwar der N-Alkyl-N'-glykosyl-N-nitrosoharnstoff der genannten Formel I, erfindungsgemäß, durch Umsetzung eines nichtgeschützten Monosaccharids mit Alkylharnstoff der genannten Formel II gewonnen. Die Ausgangskomponenten, das heißt Monosaccharid und Alkylharnstoff, können in einem Molverhältnis 1 : 1 oder 1 : 1,2 genommen werden. Die Reaktion führt man in Gegenwart des Nitroanilins und einer Mineralsäure in einem organischen Medium durch. Der Gehalt an Nitroanilin für die Reaktion beträgt von 1,6 bis 3,5 Masse%. Diese Menge ist für die Durchführung des Prozesses in einer kurzen Zeit ausreichend. Wenn die Menge von Nitroanilin niedriger als 1,6 Masse% ist, wird die Reaktion langsam verlaufen und das wird die Verlängerung des Prozesses verursachen, was unerwünscht ist. Die Vergrößerung der Nitroanilinmenge über 3,5 Masse% führt zu keiner zusätzlichen Verkürzung der Prozeßdauer und wird lediglich einen Mehrverbrauch von Ausgangskomponenten verursachen. Wünschenswert ist, diese Reaktion bei der Siedetemperatur des Gemisches zu führen. In diesem Fall verläuft die Reaktion intensiver. Infolge der Reaktion erhält man ein Zwischenprodukt in Form von Niederschlag, der abgeschieden wird. Dann wird das Zwischenprodukt der Nitrosierung mit Natriumnitrit in Gegenwart von wasserfreier Essigsäure bei einer Temperatur von 0 bis -2°C ausgesetzt. Die Produktausbeute beträgt von 62 bis 90%.

Als Ausgangsmonosaccharide werden D-Xylose, D-Arabinose, D-Mannose, D-Glucose, D-Galactose, L-Arabinose und andere ähnliche Monosaccharide eingesetzt. Als Alkylharnstoff können Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylharnstoff verwendet werden. Das Verfahren führt man bei einem normalen Druck durch.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist einen großen Vorteil im Vergleich zum in der US-PS 40 86 415 beschriebenen Verfahren auf. Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach in technologischer Gestaltung, erfolgt in zwei Stufen, erfordert keine defizitären Komponenten, erfordert keine großen Energieaufwände und ist zeitgemäß kurz.

Die Verwendung des Nitroanilins in der Reaktion der Glykosylisierung des Alkylharnstoffes ermöglicht es, die Prozeßdauer um das 6fache gegenüber dem bekannten genannten Verfahren zu reduzieren, das in sechs Stufen verläuft. Einer der wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man erfindungsgemäß als Ausgangsmonosaccharid ein ungeschütztes Monosaccharid nimmt, was ermöglicht, die Gewinnung des Endproduktes wesentlich zu vereinfachen. Die Verwendung des ungeschützten Monosaccharids schließt solche Vorgänge wie den Schutz von Hydroxylgruppen des Monosaccharids und dann die damit verbundenen Vorgänge zu ihrer Abnahme aus. Die Verwendung des ungeschützten Monosaccharids beeinflußt nicht die Höhe der Ausbeute an Endprodukt und dessen Qualität. Die Ausbeute an Produkt erreicht 90%. Hierdurch ermöglicht es die Verwendung des ungeschützten Monosaccharids, das Verfahren wesentlich zu vereinfachen und zu verbilligen, wobei die guten Eigenschaften und die Ausbeute an Produkt aufrechterhalten werden.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß es bei einem normalen Druck verläuft, weshalb keine speziellen Ausrüstungen benötigt werden.

Noch ein wichtiger Vorteil besteht darin, daß es sich leicht unter großtechnischen Bedingungen realisieren läßt.

In Anbetracht der Einfachheit und Billigkeit des Verfahrens sowie der guten Ausbeute an Produkt kann dieses Verfahren im Vergleich zu den bekannten Verfahren als kommerziell vorteilhaft betrachtet werden.

Beispiel 1 Herstellung von N-Methyl-N'-( β-D-glucosyl)-N-nitrosoharnstoff

Man erhitzt ein Gemisch aus 3,6 g D-Glucose, 1,8 g Methylharnstoff, 0,2 g Nitroanilin und 0,13 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanol während 20 Minuten zum Sieden. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 2,85 g wird abgetrennt und man fügt ihm 10 ml wasserfreie Essigsäure, 3 ml destilliertes Wasser und 1,65 g Natriumnitrit hinzu und vermischt bei einer Temperatur von -2°C während zwei Stunden. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus Ethylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,88 g (90% der Theorie), Schmelzpunkt 180°C unter Zersetzung, [α] _D-19°/Wasser/, R_f=0,56. Gefunden (%): N 15,62. Berechnet (%): N 15,84.

In diesem Beispiel und den weiteren wurde der R_f in folgendem System ermittelt: Benzol-Butanol-Pyridin-Wasser, (1 : 5 : 3 : 3).

Beispiel 2 Herstellung von N-Methyl-N'-( β-D-galaktosyl)-N-nitrosoharnstoff

Ein Gemisch aus 3,6 g D-Galaktose, 1,8 g Methylharnstoff, 0,2 g Nitroanilin und 0,3 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanol wird während 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 3,2 g wird abgetrennt und ihm werden 15 ml wasserfreie Essigsäure, 3 ml destilliertes Wasser und 1,86 g Natriumnitrit hinzugefügt und dann bei einer Temperatur von -1°C während 2 Stunden vermischt. Der Niederschlag wird gefiltert und mit Alkohol gewaschen. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,51 g (70% der Theorie). Der Schmelzpunkt beträgt 121°C, [α] _D+21,8° (Wasser), R_f=0,53. Gefunden (%): N 15,50. Berechnet (%): N 15,84.

Beispiel 3 Herstellung von N-Methyl-N'-( β-D-xylosyl)-N-nitrosoharnstoff

Ein Gemisch aus 3 g D-Xylose, 1,7 g Methylharnstoff, 0,08 g Nitroanilin und 0,08 ml konzentrierter Salzsäure in 12 ml Ethylalkohol wird während 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 2,55 g wird abgetrennt. Man fügt ihm 12 ml wasserfreie Essigsäure, 2,3 ml destilliertes Wasser und 1,79 g Natriumnitrit hinzu und man vermischt bei einer Temperatur von -2°C während 2 Stunden. Der Niederschlag wird abgefiltert und aus dem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 1,8 g/62% der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt 109°C unter Zersetzung; [α]_D-21,9°/Wasser, R_f=0,66. Gefunden (%): N 17,62. Berechnet (%): 17,87.

Beispiel 4 Herstellung von N-Ethyl-N'-( β-D-xylosyl)-N-nitrosoharnstoff

Ein Gemisch aus 3 g D-Xylose, 1,9 g Ethylharnstoff, 0,3 g Nitroanilin und 0,2 ml konzentrierter Salzsäure wird in 15 ml Ethylalkohol während 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Der Rückstand in einer Menge von 2,8 g wird abgetrennt, dann werden dem Rückstand 15 ml wasserfreie Essigsäure, 2,5 ml destilliertes Wasser und 1,74 Natriumnitrit hinzugefügt und bei einer Temperatur von 0°C während 2 Stunden vermischt. Die Lösung wird eingedampft und aus dem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,54 g (80% der Theorie). Der Schmelzpunkt beträgt 104°C unter Zersetzung, [α]_D-13,6°/Wasser/, R_f=0,76. Gefunden (%): N 16,42. Berechnet (%): N 16,86.

Beispiel 5 Herstellung von N-Propyl-N'-( β-D-glucosyl)-N-nitrosoharnstoff

Ein Gemisch aus 3,6 g D-Glucose, 2,3 g Propylharnstoff, 0,2 g Nitroanilin und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 15 ml Methanol wird während 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 2,6 g wird abgetrennt und ihm werden 15 ml wasserfreie Essigsäure, 8 ml destilliertes Wasser und 1,8 g Natriumnitrit hinzugefügt und bei einer Temperatur von -1°C während 2 Stunden vermischt. Die Lösung wird eingedampft, der Niederschlag aus Methylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,32 g (80% der Theorie). Der Schmelzpunkt beträgt 110°C unter Zersetzung, [α]_D=-5° (in CH₃OH), R_f=0,81. Gefunden (%): N 14,12. Berechnet (%): N 14,33.

Beispiel 6 Herstellung von N-Butyl-N'-( β-D-glucosyl)-N-nitrosoharnstoff

Ein Gemisch aus 3,6 g D-Glucose, 2,8 g Butylharnstoff, 0,2 g Nitroanilin und 0,15 ml konzentrierter Salzsäure wird in 10 ml Methanol während 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 3 g wird abgetrennt. Dann fügt man ihm 15 ml wasserfreie Essigsäure, 10 ml destilliertes Wasser und 1,8 g Natriumnitrit hinzu und vermischt bei einer Temperatur von -1°C während 2 Stunden. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,98 g (90% der Theorie), hygroskopisch, [α]_D=-1° (in CH₃OH), R_f=0,85. Gefunden (%): N 13,47. Berechnet (%): N 13,68.

Beispiel 7 Herstellung von N-Methyl-N'-( α-L-arabinosyl)-N-nitrosoharnstoff

Ein Gemisch aus 3,0 g L-Arabinose, 1,8 g Methylharnstoff, 0,1 g Nitroanilin und 0,1 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Ethylalkohol wird bis zur Auslösung des Niederschlags erwärmt. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 2,5 g wird abgetrennt. Dann fügt man dem Rückstand 12 ml wasserfreie Essigsäure, 2,5 ml destilliertes Wasser und 1,79 g Natriumnitrit hinzu und vermischt bei einer Temperatur von -2°C während 2 Stunden. Die Lösung wird eingedampft und aus dem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 1,99 g (70% der Theorie). Der Schmelzpunkt beträgt 96°C unter Zersetzung, [α]_D=+6,8°/Wasser/, R_f=0,62. Gefunden (%): N 17,68. Berechnet (%): N 17,87.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N′-glykosyl-N- nitrosoharnstoff folgender allgemeiner Formel I worin R-Glykosyl und R'-niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man D-Xylose, D-Arabinose, D-Mannose, D-Glucose, D-Galactose oder L-Arabinose mit einem Alkylharnstoff der allgemeinen Formel IINH₂CONHR' (II)worin R' Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet, in Gegenwart von Nitroanilin in einer Menge von 1,6 bis 3,5 Masse-% und einer Mineralsäure in Methanol oder Ethanol bei Siedetemperatur des Gemisches umsetzt.