JP5202954B2 - ラクタム化合物およびその医薬としての使用 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1) および/または 鉱質コルチコイド受容体 (MR)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
発明の背景
糖質コルチコイドは、脂肪代謝、機能および分布を調節するステロイドホルモンである。脊椎動物において、糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死に対する顕著かつ多様な生理効果も有する。ヒトにおいて、主要な内因的に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
アルドステロンは副腎皮質によって産生されるもう一つのホルモンである;アルドステロンは、ナトリウムおよびカリウムの恒常性を調節する。５０年前、ヒト疾患におけるアルドステロン過剰の役割が、原発性アルドステロン症症候群の説明において報告された(Conn、(1955)、J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17)。現在では、アルドステロンのレベル上昇が心臓および腎臓に対する有害な効果に関連しており、心不全と高血圧との両方における罹患率と死亡率とに対する主な寄与因子であることが明らかになっている。
核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバー、即ち糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)が、コルチゾール機能をインビボで媒介している一方、アルドステロンの主な細胞内受容体はMRである。これらの受容体は「リガンド依存的転写因子」とも称される。というのは、それらの機能性は、そのリガンド(例えば、コルチゾール)に結合している受容体に依存するからである;リガンドが結合すると、これらの受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して直接的に転写を調節する。
歴史的には、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に起因するとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは糖質コルチコイド-活性化および不活性化酵素による組織特異的プレ受容体代謝である。これらの11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11-β-HSD) 酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によりGRおよびMRの活性化を調節するプレ受容体制御酵素として作用する。現在までに、２つの異なる11-ベータ-HSDのアイソザイムがクローニングされ、特徴決定されている: 11βHSD1 (11-ベータ-HSD タイプ1、11ベータHSD1、HSD11B1、HDL、およびHSD11Lとも称される)および11βHSD2である。11βHSD1および11βHSD2はホルモン的に活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1はラットおよびヒト組織において広範に分布している; この酵素と対応するmRNAの発現は、肺、精巣において検出され、肝臓および脂肪組織においてもっとも豊富に検出されている。11βHSD1はインタクトな細胞および組織においては主にNADPH-依存的 オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、糖質コルチコイドの GRへのアクセスを調節することが報告されているが、11βHSD1は11-ベータ-脱水素および逆の11-オキソレダクション反応の両方を触媒する。逆に、11βHSD2 発現は主に腎臓、胎盤、結腸および唾液腺といった鉱質コルチコイド標的組織において見られ、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼとして作用し(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)、高レベルの受容体-活性コルチゾールなどの糖質コルチコイド過剰からMR を保護することが見いだされている(Blum、et al.、(2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216)。
インビトロでは、MRは同じ親和性にてコルチゾールおよびアルドステロンに結合する。しかしアルドステロン活性の組織特異性は、11βHSD2 の発現によって与えられる(Funder et al. (1988)、Science 242: 583-585)。コルチゾールからコルチゾンへの11βHSD2によるMRの部位での不活性化により、アルドステロンがこの受容体にインビボで結合することが可能となる。アルドステロンのMRへの結合の結果、リガンドにより活性化されたMRがシャペロンタンパク質を含む複数タンパク質複合体から解離し、MRが核内に移行し、そしてそれは標的遺伝子プロモーターの調節領域におけるホルモン 応答要素に結合する。腎臓の遠位ネフロン内において、血清および糖質コルチコイド誘導性キナーゼ-1 (sgk-1) 発現の誘導により、上皮 ナトリウムチャンネルを介したNa+イオンおよび水の吸収、およびカリウム排出が導かれ、次いで、体液量過剰および高血圧がもたらされる(Bhargava et al.、(2001)、Endo 142: 1587-1594)。
ヒトにおいて、アルドステロン濃度の上昇は、内皮機能不全、心筋梗塞、左心室萎縮、および死亡に関係する。これらの悪影響を調節する試みにおいて、多数の処置戦略がアルドステロン過敏性の制御およびその結果として起こる高血圧およびそれに関連する心血管への影響の減弱に用いられている。アンジオテンシン-変換酵素 (ACE)の阻害およびアンジオテンシンタイプ1受容体 (AT1R)の遮断は、レンニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に直接に影響する２つの戦略である。しかし、ACE 阻害およびAT1R アンタゴニズムは最初にアルドステロン濃度を低下させるが、長期治療ではこのホルモンの循環濃度はベースラインレベルに戻ってしまう(「アルドステロンエスケープ」として知られる)。重要なことに、MR アンタゴニストであるスピロノラクトンまたはエプレレノンの共投与は直接的にこのエスケープ機構の有害効果を阻止し、劇的に患者の死亡率を低下させる(Pitt et al.、New England J. Med. (1999)、341: 709-719; Pitt et al.、New England J. Med. (2003)、348: 1309-1321)。それゆえ、MR アンタゴニズムは、高血圧および心血管疾患の多くの患者、特に、標的器官損傷の危険がある高血圧の患者の重要な治療戦略であり得る。
11-ベータ-HSD 酵素をコードする遺伝子のいずれかにおける突然変異は、ヒトの病理と関係している。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性のMRを保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、組織特異的糖質コルチコイドバイオアベイラビリティの主要な調節因子である11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD) をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRD)を導き得、ここで、コルチゾンのコルチゾールへの活性化は起こらず、その結果、副腎皮質刺激ホルモン-媒介性アンドロゲン過剰が起こる。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す(Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439)。
糖質コルチコイド可動域（excursions)の制御におけるHPA 軸の重要性は、分泌または作用の過剰または欠損によるHPA 軸における恒常性の破壊の結果、それぞれ、クッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患) 患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は可逆的内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はリーブン(Reaven’s)メタボリック症候群(シンドロームXまたはインスリン抵抗性症候群としても知られる)と非常に類似しており、その症状としては、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症が挙げられる(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、ヒト肥満に多い形態における糖質コルチコイドの役割は未だに明らかではない。というのは、循環糖質コルチコイド濃度はメタボリック症候群患者の多くにおいて上昇していないからである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイド作用は、循環レベルのみならず、細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強した糖質コルチコイドの作用がメタボリック症候群において証明されている。活性糖質コルチコイドを不活性形態から再生し、細胞内糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす11βHSD1の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇していることを示す証拠が蓄積されてきている。これは肥満およびメタボリック症候群における局所糖質コルチコイド再活性化のための役割を示唆する。
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、11βHSD1の選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、および/または骨格筋において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群および/または肥満の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果を有すると予測される。
C.認知および痴呆症（認知症）
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。初代(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症、および/または抑欝に対して保護を与えると予測される。
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
E.高血圧
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消した(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物であるヒト一次造骨細胞および成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。
11βHSD1のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
上記に示したように、11βHSD1および/またはMRを標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの問題およびその他の要求の解決を助ける。
発明の概要
本発明は、とりわけ、式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
Figure 0005202954
 I
［式中、構成メンバーは以下に定義するとおりである］。
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを調節する方法を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾールの産生を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。
本発明はさらに、治療において使用するための本発明の化合物または組成物を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療用医薬の調製に使用するための化合物または組成物を提供する。
詳細な説明
本発明はとりわけ、式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
Figure 0005202954
 I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2;
Qは、-(CR1R2)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
E は、-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-、または下記式の基:
;
Figure 0005202954
 D1、D2、D3およびD4は、それぞれNまたはCR15;
R1およびR2は、それぞれ独立に、HまたはC1-8 アルキル;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、R16により置換されていてもよい;
R3cは、H、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、またはCO-(C1-4 アルキル);
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4 およびR6は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は、ともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は、ともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は、ともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は、ともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R15は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、またはS(O)2NRc’’Rd’’;
R16は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のハロ、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、H以外;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb’およびRb’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、0、1、2または3;
n1は、1、2、3または4;
n2は、0、1、2、3または4;
n3は、0、1、2、3または4;
pは、0、1または2;
q1は、0、1または2;
q2は、0、1または2;そして、
rは、0、1または2］。
ある態様において、Aが、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリール、または1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’ によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2またはCH2であり;そしてmが0である場合、Cy は、非置換アリール、モノ置換アリール、非置換 ヘテロアリール、またはモノ置換ヘテロアリール以外である。
ある態様において、Aが、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’ によって置換されていてもよいアリール、または、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2またはCH2であり; mが0であり;そしてCyが、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換アリールまたはジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換ヘテロアリールである場合、該ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換アリールまたはジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換ヘテロアリールは、少なくとも１つの C1-6 アルキルおよび少なくとも１つの ハロによって置換されている。
ある態様において、Aが、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリール、または、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2またはCH2であり;そして mが0である場合、Cy は、2-クロロ-6-メチル-フェニル以外である。
ある態様において、Aが、フェニルまたは4-フェノキシフェニルであり; Lが、SO2 またはSO2CH2であり;そしてmが0または1である場合、Cyは、シクロヘキシルまたは1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チエン-3-イル以外である。
ある態様において、Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、または、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2またはCH2であり;そしてmが0である場合、A は、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロインデン-2-イルまたは2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル以外である。
ある態様において、Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、または、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2 またはCH2であり; そしてmが1である場合、A は、ピリジン-4-イル、フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-フェニル、4-メトキシフェニルまたは4-フェノキシ-フェニル以外である。
ある態様において、R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルである。
ある態様において、X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、１以上の ハロ、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい。
ある態様において、Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
ある態様において、rが1であり、R4およびR5が、それらが結合している炭素原子とともに3、4、5または6-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、m は、1以外である。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール、ここでWはOまたは非存在、X は非存在、そして Yは非存在である。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルである。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルである。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3または4のハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルであり、ここで該 C1-6 アルキル、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3または4の、以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル チエニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリル:
ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ピリジン-2-イルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、ピリジン-4-イルオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、および2-オキソ-[1,3]オキサジナニル; ここで該 C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、または2-オキソ-[1,3]オキサジナニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニル、ここで該C1-6 アルキルまたはアリール は、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、またはSRaにより置換されていてもよい。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニル、ここで該C1-6 アルキルまたはアリールは、1、2または3のハロまたはC1-6 アルキルにより置換されていてもよい。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、またはNReC(O)-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、 シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニルである。
ある態様において、Cyは、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、またはピペリジニルである。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、または3のアリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニル、ここで該 アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、ピリジル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、または3のフェニル、ピリジルまたはキノリニルにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニル、ここで該 フェニル、ピリジル、キノリニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、または 3のアリールにより置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、またはピペリジニル、ここで該 アリール は1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
ある態様において、L は、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2である。
ある態様において、L は、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2である。
ある態様において、L は、S、SO または SO2である。
ある態様において、L は、SO2である。
ある態様において、L は、COである。
ある態様において、L は、(CR12R13)q1である。
ある態様において、L は、(CR12R13)q1 であり、q1は、0である。
ある態様において、Q は、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)RdまたはNReS(O)2Rbにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである。
ある態様において、Qは、それぞれ1または2のハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)Rd またはNReS(O)2Rbにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジルまたはキノリニルである。
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Qは、それぞれ1または2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRdまたはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Qは、それぞれ1のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRdまたはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルまたはピペリジニルである。
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、ハロ、CN、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、NReCOO(C1-4 アルキル)、NReCO(C1-4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、または-(C1-4 アルキル)-OHにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Qは、それぞれ少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’の２つは同じ原子に結合しており、それらが結合している原子とともに、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、インダニル、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、 -O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
ある態様において、Qは、少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’により 4-位にて置換されているシクロヘキシルである。
ある態様において、Qは、少なくとも１つの OH、CN、または-O-X’-Y’-Z’により4-位にて置換されているシクロヘキシルである。
ある態様において、Q は、-(CR1R2)m-Aであり、 mは1、2または3である。
ある態様において、Q は、-(CR1R2)m-Aであり、 mは 2である。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである。
ある態様において、A は、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリールである。
ある態様において、Aは、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールである。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Aは、それぞれ1または2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、A は、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい、シクロアルキルである。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、ハロ、CN、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、NReCOO(C1-4 アルキル)、NReCO(C1-4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、または-(C1-4 アルキル)-OHにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、 -O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、 -O-ヘテロアリール、またはC(O)O-(C1-4 アルキル)により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-(C1-4 アルキル)により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Aは、それぞれ少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここで２つの該 少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’は同じ原子に結合しており、それらが結合している原子とともに、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、インダニル、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-(C1-4 アルキル)により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
ある態様において、Aは、少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’により 4-位にて置換されているシクロヘキシルである。
ある態様において、Aは、少なくとも１つの OH、CN、または-O-X’-Y’-Z’により4-位にて置換されているシクロヘキシルである。
ある態様において、Eは、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。
ある態様において、Eは、エチレンである。
ある態様において、E は、-(CR3aR3b)n3CONR3c-または-(CR3aR3b)n2NR3cCO-である。
ある態様において、Eは、-CONR3c-である。
ある態様において、Eは、-CONR3c-であり、ここで R3cは、H、C1-4 アルキル、またはCO-(C1-4 アルキル)である。
ある態様において、Eは、-CONH-である。
ある態様において、Eは、下記式の基である。
Figure 0005202954
ある態様において、D1、D2、D3およびD4はそれぞれCR15である。
ある態様において、１または２の D1、D2、D3およびD4はNである。
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキルまたは C1-10 ハロアルキルである。
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれHである。
ある態様において、R3aおよびR3bは、それぞれ Hである。
ある態様において、rは、1である。
ある態様において、rは、0である。
ある態様において、q1およびq2の和は、0、1または2である。
ある態様において、q1およびq2の和は、0である。
ある態様において、R12およびR13はそれぞれHである。
ある態様において、少なくとも１つのR1および R2はC1-4 アルキルである。
ある態様において、mは0である。
ある態様において、mは1または2である。
ある態様において、n1は、1である。
ある態様において、n1は、2である。
ある態様において、n2は、0である。
ある態様において、n2は、1である。
ある態様において、n3は、0である。
ある態様において、n3は、1、2、3または4である;
ある態様において、pは、0である。
ある態様において、pは、1である。
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Z、-CO-Z、-SO-Z、-SO2-Z、-SONRe-Z、-NReCONRf-Z、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、-NHC(O)O-C1-4 アルキル、-NHC(O)O-C1-4 アルキニル、-C(O)O-C1-4 アルキル、-NHC(O)-C1-4 アルキル、-NHC(O)-C3-9 シクロアルキル、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Zまたはアリール、ここで該 アリール は、1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、-NHC(O)O-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)O-(C1-4 アルキニル)、-C(O)O-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)-(C3-9 シクロアルキル)またはフェニル、ここで該 フェニル は、1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W-X-Y-Z は、独立に、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ここで 該 C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリール のそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W-X-Y-Z は、独立に、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ピリジン-2-イルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、ピリジン-4-イルオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、または2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、ここで該 C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、または2-オキソ-[1,3]オキサジナニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W-X-Y-Z は、独立に、アリールまたはヘテロアリール、ここで該 アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、ピリジル、C1-4 アルコキシ、または C1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W-X-Y-Z は、独立に、フェニル、ピリジルまたはキノリニル、ここで該 フェニル、ピリジル、キノリニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-Z’、-C(O)-Z’または-C(O)O-Z’、ここで該C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それぞれ1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaである。
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、ハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)RdまたはNReS(O)2Rbである。
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’ である。
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、または-C(O)O-C1-4 アルキルである。
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、NReS(O)2Rb、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、本発明の化合物は式IIを有する:
Figure 0005202954
 II。
ある態様において、本発明の化合物は式IIIaを有する:
Figure 0005202954
 IIIa。
ある態様において、本発明の化合物は式IIIbを有する:
Figure 0005202954
 IIIb。
ある態様において、本発明の化合物は式IIIcを有する:
Figure 0005202954
 IIIc。
ある態様において、本発明の化合物は式IVを有する:
Figure 0005202954
 IV。
ある態様において、本発明の化合物は式IVaを有する:
Figure 0005202954
 IVa。
ある態様において、本発明の化合物は式IVbを有する:
Figure 0005202954
 IVb。
ある態様において、本発明の化合物は式IVcを有する:
Figure 0005202954
 IVc。
ある態様において、本発明の化合物は、式IV、式IVa、式IVb、または 式IVcを有し、ここで R3cは、H、C1-4 アルキル、またはCO-(C1-4 アルキル)である。さらなる態様において、R3cはHである。
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
「n-員環」という用語において、 nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環 シクロアルキル基の例である。
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」の語は、二価のアルキル結合基をいう。
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)基でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環である。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS 原子によって置換されている非-芳香族複素環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環式および多環式(例えば、2、3または4の縮合環を有する)系を含む。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えば、インドレンおよびイソインドレン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重または三重結合を含む。
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
本明細書において用いる、「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールである。例示的なヘテロアリールオキシは、ピリジン-2-イルオキシ [即ち、-O-(ピリジン-2-イル)]である。
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である、キラル分割酸を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。
本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和化合物、ならびに無水および非溶媒和化合物の形態を含む。
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。
本発明の化合物は一般にスキーム 1に示す方法によって調製することが出来る。式 1-1の試薬(Xは、脱離基、例えば、ハロ)と式 1-2のアミン(またはその塩)とを適当な溶媒(例えば、CH2Cl2) 中、所望により塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させると所望の生成物1-3が得られる。一例として、式 1-4の塩化スルホニルと式 1-2のアミンとを反応させると式 1-5のスルホニル連結化合物が得られる。
スキーム 1
Figure 0005202954
一連の式 2-8のスピロサイクリルアミンは、スキーム 2に示す手順にしたがって調製することが出来る。N-保護 2-1 (Prは、アミノ保護基 、例えば、 Boc)を塩基、例えば、 LDAで、低温で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で処理し、 次いで1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン (2-2)を添加する。その結果得られる中間体 (2-3)をオゾンで処理し、次いで硫化メチルで還元するとアルデヒド 2-4が得られる。2-4のアミン2-5による還元的アミノ化は、溶媒、例えば、 メタノール中で、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが出来、生成物 2-6を、塩基、例えば、イソプロピルマグネシウムブロミドの存在下で閉環すると、ラクタム 2-7が得られ、これのBoc基を酸分解すると、所望のアミン 2-8が得られる。
スキーム 2
Figure 0005202954
一連の式 3-7のアミンは、スキーム 3に示す手順にしたがって調製することが出来る。Boc 保護 ニペコチン酸エチルエステル 3-1の塩基 、例えば、LDAによる低温での溶媒、例えば、 テトラヒドロフラン中での処理、次いで、1-ブロモ-3-メチル-2-ブテンの添加により中間体 3-2が得られ、これをオゾンで処理し、次いで硫化メチルで還元するとアルデヒド 3-3が得られる。3-3のアミン3-4 (ここでQ1は例えば、置換または非置換シクロアルキルまたはアリール)による還元的アミノ化は、溶媒、例えば、メタノール中で、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが出来る。その結果得られる中間体 3-5を塩基、例えば、イソプロピルマグネシウムブロミドの存在下で閉環すると、ラクタム 3-6が得られ、このBoc基の酸分解により所望のピペリジン 3-7が得られる。
スキーム 3
Figure 0005202954
一連の4-4のピペリジンはスキーム 4に示す方法によって調製することが出来る。化合物 4-1は、Bucherer-Bergs 条件下で、例えば、炭酸アンモニウムおよび、水性エタノール中のシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを用いて迅速にスピロヒダントイン 4-2に変換することが出来る。化合物 4-2の1当量のハロゲン化アルキル QX (X は脱離基 、例えば、 ハロ)によるDM F中の炭酸カリウムの存在下でのアルキル化、次いでDMF中の水素化ナトリウムの存在下でのR3cX (Xは脱離基、例えば、ハロ)による第二アルキル化により置換ヒダントイン4-3が得られ、このBoc基を酸分解すると所望のピペリジン4-4が得られる。
スキーム 4
Figure 0005202954
あるいは、化合物5-1のアルキルアミンR3cNH2 およびシアン化ナトリウムでの処理によりアルキル化ヒダントイン誘導体5-2が得られる。芳香族置換ヒダントイン 5-4は、化合物5-2を芳香族ボロン酸または芳香族ハライド 5-3 と触媒の存在下でカップリングすることにより得られる。Boc基の酸分解により所望のピペリジン5-4が得られる(スキーム 5)。
スキーム 5
Figure 0005202954
さらに別の経路において、ピペリジン6-6は、スキーム 6に示す方法によっても調製することが出来る。保護アミノ酸 6-1とアミン Q-NH2とをカップリング試薬、例えば、BOPを用いてカップリングすると化合物 6-2が得られ、これを、Pd触媒の存在下で水素化すると化合物 6-3が得られる。化合物 6-3をメチルクロロホルメートおよび塩基、例えば、CH2Cl2中のトリエチルアミンで処理すると閉環が完了し、ヒダントイン 6-4が形成する。以前に記載されているように、R3cX (Xは脱離基、例えば、ハロ)によるN アルキル化により式 6-5の化合物が得られ、これを酸分解すると式 6-6の化合物が得られる。
スキーム 6
Figure 0005202954
方法
本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRを、該酵素または受容体を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素または受容体(11βHSD1 および/または MR)の調節を必要とする個体において、11βHSD1 および/または MRの活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1 および/または MRの活性の調節にも利用できる。
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSD1 および/または MRの活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、うつ病(例えば、精神病性うつ病)、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) が挙げられる。
本発明はさらに、MRと本発明の化合物、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、または組成物とを接触させることによるMR 活性の調節方法を提供する。ある態様において、 調節は阻害であり得る。さらなる態様において、アルドステロンのMR (細胞中にあるものでもよい)への結合を阻害する方法が提供される。MR 活性およびアルドステロン結合阻害の測定方法は、当該技術分野において常套的である。
本発明はさらにMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。MRの活性または発現に関連する疾患の例としては、これらに限定されないが、高血圧、および心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関するものが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼を構成する細胞である。
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 11βHSD1を有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防(非限定的な例は、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の予防）;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)であり、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の進行の阻害、ウイルス感染の場合はウイルス量の安定化;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の重篤度の低下、またはウイルス感染の場合はウイルス量の低下。
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、式Iの化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識された本発明の化合物(放射標識、蛍光標識等)に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
「放射標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
ある態様において、本発明の標識化合物は蛍光標識を含む。
放射性同位体および蛍光標識を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知である。
本発明の標識化合物(放射標識、蛍光標識等)は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイに用いることが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、11βHSD1またはMRへのその結合能について、11βHSD1またはMRと接触させた場合のその濃度変化を、標識の追跡によってモニタリングすることによって評価されうる。別の例として、(標識)被験化合物は、11βHSD1またはMRと結合することが知られいてる別の化合物(即ち、標準化合物)との結合を低下させるその能力について評価されうる。したがって、11βHSD1またはMRへの結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は、直接的にその結合親和性に相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との競合を評価するためにモニタニングされ、そうして被験化合物の相対結合親和性が確認される。
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1またはMR-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、11βHSD1および/またはMRの阻害剤であることが判明した。
実施例 1
Figure 0005202954
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
工程1. 1-tert-ブチル 3-エチル 3-(3-メチルブト-2-エン-1-イル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
Figure 0005202954
THF (30 mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (2.6 g、10.0 mmol) の溶液に、-78℃でLDA (6.7 mL、12.0 mmol、ヘプタン-/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中1.8 M 溶液)をゆっくりと添加し、混合物を1時間かけてゆっくりと-55℃に昇温した。この混合物に、1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン (1.55 g、10.5 mmol)をゆっくりと添加し、反応を室温まで昇温させ4時間撹拌した。混合物を飽和 NH4Clでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮した。 生成物 (2.75 g、85%) をヘキサン/酢酸エチルで溶出する CombiFlashにより精製した。
工程 2. 1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
Figure 0005202954
CH2Cl2 (100 mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(3-メチルブト-2-エン-1-イル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート(2.75 g、8.5 mmol)を-78℃に冷却し、オゾンを反応混合物に明青色が観察されるまで (約15分) 通した。次いで窒素を溶液に通気し、過剰のオゾンを除いた。硫化ジメチル (10 mL) を添加し、反応をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応を次いで水および塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して、生成物 (2.5 g)を得た。
工程 3. 1-tert-ブチル 3-エチル 3-{2-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
Figure 0005202954
DIPEA (1.05 当量) をメタノール (2.0 mL)中のトランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロリド (0.080 g、0.53 mmol)の溶液に添加し、5分間撹拌し、この溶液に、 1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)-ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.15 g、0.5 mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.21 g、1.0 mmol) を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応をAcOHの添加により酸性にし、水で希釈し、エーテルで抽出し、水相を1 N NaOHの添加により塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、それを次いで水、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、所望の生成物 (0.17 g、85%)を得た。
LC-MS: 399.2 (M+H)+
工程 4. tert-ブチル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
Figure 0005202954
イソプロピルマグネシウムブロミド (THF中1.0 M、 1.5 mL)を1-tert-ブチル 3-エチル 3-{2-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.15 g、0.38 mmol) の溶液に0℃でゆっくりと添加し、混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応を次いで冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ濃縮して所望の生成物 (0.11 g 、85 %)を得た。
LC-MS: 353.2 (M+H)+、297.1 (M+H-56)+
工程 5. 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド
Figure 0005202954
塩化水素 (2.0 mL、1,4-ジオキサン中4.0 M) を酢酸エチル (0.5 mL)中のtert-ブチル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (0.10 g) の溶液に室温で添加し、混合物を1時間撹拌し、溶媒を次いで減圧下で除去し、生成物を得た。
LC-MS: 253.2 (M+H)+
工程 6. 7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
CH2Cl2 (1.0 mL)中の3-クロロ-2 メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.050 g、0.22 mmol) の溶液をCH2Cl2 (1.0 mL) 中の2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (0.060 g、0.2 mmol)およびDIPEA (0.10 mL、0.6 mmol) の混合物に0℃でゆっくりと添加し、 反応を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで希HCl、水および塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮した。生成物をCH2Cl2/EtOAcで溶出する CombiFlashにより精製した。
LC-MS: 441.2/443.2 (M+H)+
実施例 2
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.1/443.1 (M+H)+
実施例 3
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.1/435.1 (M+H)+
実施例 4
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 419.2/421.2 (M+H)+
実施例 5
トランス-4-{7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.2/452.2 (M+H)+
実施例 6
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 439.1/441.1 (M+H)+
実施例 7
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 425.1/427.1 (M+H)+
実施例 8
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(4-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 434.1/435.1 (M+H)+
実施例 9
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 518.2/520.2 (M+H)+
実施例 10
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 518.2/520.2 (M+H)+
実施例 11
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 518.2/520.2 (M+H)+
実施例 12
2-(1-アダマンチル)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 477.2/479.2 (M+H)+
実施例 13
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(1-メチル-2-フェニルエチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 461.1/463.1 (M+H)+
実施例 14
(5R)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 6のエナンチオマーを分離するためのキラルカラムを用いて調製した。
LC-MS: 439.1/441.1 (M+H)+
実施例 15
(5S)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 439.1/441.1 (M+H)+
実施例 16
シス-4-{7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.2/452.2 (M+H)+
実施例 17
2-シクロヘキシル-7-(2-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1、工程 1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、次いで以下のマイクロ波媒介 アミン/アリール カップリング手順により調製した:
DMSO (0.5 mL)中の2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (0.025 g、0.000092 mol)、1-ブロモ-2-フルオロベンゼン (0.032 g、0.00018 mol)、およびナトリウムtert-ブトキシド (0.026 g、0.00027 mol) の混合物をマイクロ波で180℃で5分間照射した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、粗生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 331.2 (M+H)+
実施例 18
2-シクロヘキシル-7-(4-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 331.2 (M+H)+
実施例 19
2-シクロヘキシル-7-(3-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 331.2 (M+H)+
実施例 20
2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 313.2 (M+H)+
実施例 21
7-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.2 (M+H)+
実施例 22
7-(3-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.2 (M+H)+
実施例 23
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 329.2 (M+H)+
実施例 26
メチル 1-[7-(2-フルオロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル] シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1、工程1-3の合成について記載のものと類似の手順を用い、次いで以下の還元的アミノ化/閉環およびアミン/アリールカップリング手順によって調製した:
4 N HCl (1.5 mL) を含むMeOH (3 mL)中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸 (0.10 g、0.00099 mol)を室温で2時間撹拌した。LCMS 分析により、カルボン酸のメチルエステル(m/z 116.3)への変換の成功が示された。揮発性物質を減圧下で除去し、150 mgの メチルエステル HCl 塩をえた。このメチルエステルに、1,2-ジクロロエタン (1.5 mL、0.019 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.25 g、0.00084 mol)、およびトリエチルアミン (190μL、0.0013 mol)を添加し、室温で 30分間撹拌した。混合物に、撹拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.35 g、0.0017 mol) を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を次いで70℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMS データにより、スピロ-環が形成し、メチルエステルが加水分解されたことが示された(m/z 283.0、(M Bu + 2H)+)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を1N HCl、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、300 mgの 粗物質を得た。残渣を4 N HCl-ジオキサン 溶液中のMeOH (2 mL) の溶液とともに2時間撹拌し、メチルエステルを形成させた。揮発性物質を減圧下で除去し、268 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS: 253.2 (M+H)+
実施例 27
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のマイクロ波媒介 アミン/アリール カップリング 手順によって調製した:
N-メチルピロリジノン (800 μL、0.008 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (5 mg、0.00002 mol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (6 mg、0.00003 mol) 、およびトリエチルアミン (20 μL、0.0001 mol) の混合物をマイクロ波で180℃で10分間照射した。冷却後、それを分取-HPLCにより精製し、1.7 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS: 398.3 (M+H)+
実施例 28
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.3 (M+H)+
実施例 29
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のマイクロ波媒介 アミン/アリール カップリング 手順によって調製した:
N-メチルピロリジノン (1.0 mL、0.010 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (35 mg、0.00012 mol)、2-ブロモ-6-メトキシピリジン (34 mg、0.00018 mol)、トリエチルアミン (200 μL、0.001 mol)、およびヨウ化銅(I) (28 mg、0.00014 mol)の混合物をマイクロ波で180℃で20分間照射した。反応混合物を室温まで放置して冷却した後、粗混合物を分取-HPLCにより精製し、8.3 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS: 360.3 (M+H)+
実施例 30
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.3 (M+H)+
実施例 31
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.3 (M+H)+
実施例 32
7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.3 (M+H)+
実施例 33
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.3 (M+H)+
実施例 34
(5S)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27のキラル分離により調製した。
LC-MS: 398.3 (M+H)+
実施例 35
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27のキラル分離により調製した。
LC-MS: 398.3 (M+H)+
実施例 36
7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.3 (M+H)+
実施例 37
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.2 (M+H)+
実施例 38
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 360.3 (M+H)+
実施例 39
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-ピリジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 330.3 (M+H)+
実施例 40
(5R)-2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成について記載のものと類似の手順、次いでキラルカラムを用いたエナンチオマーの分離を用いて調製した。
LC-MS: 313.3 (M+H)+
実施例 41
(5S)-2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成について記載のものと類似の手順、次いでキラルカラムを用いたエナンチオマーの分離を用いて調製した。
LC-MS: 313.3 (M+H)+
実施例 42
7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.2 (M+H)+
実施例 43
4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 17の合成について記載のものと類似の手順を用いて、ただしNaO-(t-Bu)の代わりにK2CO3を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
実施例 44
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のマイクロ波媒介 アミン/アリール カップリング 手順によって調製した:
1,4-ジオキサン (1.0 mL、0.013 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (25 mg、0.000086 mol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (29 mg、0.00013 mol) 、ナトリウムtert-ブトキシド (28 mg、0.00029 mol)、酢酸パラジウム (0.6 mg、0.000002 mol)、および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (0.8 mg、0.000002 mol) の混合物を100℃で撹拌しながら 16時間加熱した。LCMS により、所望の生成物のほとんどがケトンに酸化されたことが示されたので、粗反応混合物を-10℃に冷却し、テトラヒドロフラン (0.2 mL)中の1.0 MのL-selectride（登録商標）を添加し、混合物を20分間撹拌した。LCMS により、ケトンがアルコールに変換されたことが示された。粗混合物を分取-HPLCにより精製し、5.2 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS: 397.2 (M+H)+
実施例 45
3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 372.2 (M+H)+
実施例 46
4-(2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル)ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 338.3 (M+H)+
実施例 47
4-(2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 356.3 (M+H)+
実施例 48
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のウレア カップリング 手順によって調製した。
工程 1. 4-ニトロフェニル 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
塩化メチレン (4 mL、0.06 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (0.30 g、0.0010 mol)、p-ニトロフェニルクロロホルメート (0.25 g、0.0012 mol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (540 μL、0.0031 mol) の混合物を室温で16時間撹拌した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、120 mgの所望の生成物を得た。
工程 2. 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
テトラヒドロフラン (0.5 mL、0.006 mol)中の4-ニトロフェニル 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (30 mg、0.00007 mol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (25.0 μL、0.000144 mol)およびピペリジン (10 μL、0.0001 mol) を添加した。室温で16時間撹拌した後、粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 364.3 (M+H)+
実施例 49
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 350.3 (M+H)+
実施例 50
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 438.3 (M+H)+
実施例 51
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
実施例 52
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 53
7-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 459.2 (M+H)+
実施例 54
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 509.2 (M+H)+
実施例 55
2-シクロヘキシル-7-イソニコチノイル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、次いで以下のアシル化手順にしたがって調製した:
アセトニトリル (0.5 mL、0.01 mol)中の2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (15 mg、0.000055 mol)、イソニコチノイル クロリド ヒドロクロリド (12 mg、0.000066 mol)、およびトリエチルアミン (27 μL、0.00019 mol) の混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、18 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS: 342.3 (M+H)+
実施例 56
7-ベンゾイル-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 340.3 (M+H)+
実施例 57
2-シクロヘキシル-7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 342.3 (M+H)+
実施例 58
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-イソニコチノイル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 358.3 (M+H)+
実施例 59
7-ベンゾイル-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 357.2 (M+H)+
実施例 60
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 358.3 (M+H)+
実施例 61
イソプロピル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
工程 1. 7-(4-アミノフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
メタノール (5 mL、0.1 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (0.13 g、0.00028 mol、実施例 43の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製)、10% Pd/C (活性化) の混合物をH2雰囲気下(バルーン)で1.5時間撹拌した。 触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を定量的収率で得た。
LC-MS: 344.3 (M+H)+
工程 2. イソプロピル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
塩化メチレン (300 μL、0.005 mol)中の7-(4-アミノフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00006 mol)、イソプロピルクロロホルメート (11 mg、0.000087 mol)、およびトリエチルアミン (20 μL、0.0002 mol) の混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、17.4 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
実施例 62
プロプ-2-イン-1-イル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 426.3 (M+H)+
実施例 63
メチル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 402.2 (M+H)+
実施例 64
N-{4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 386.3 (M+H)+
実施例 65
N-{4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.3 (M+H)+
実施例 66
イソプロピル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.3 (M+H)+
実施例 67
プロプ-2-イン-1-イル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
実施例 68
メチル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 420.3 (M+H)+
実施例 69
N-{3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
実施例 70
7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.3 (M+H)+
実施例 71
2-シクロヘキシル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 382.2 (M+H)+
実施例 72
2-シクロヘキシル-7-ピリジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 314.3 (M+H)+
実施例 73
7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
実施例 74
2-シクロヘキシル-7-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のウレア カップリング 手順によって調製した:
塩化メチレン (0.5 mL、0.008 mol)中の2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (20 mg、0.00007 mol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (14.0 μL、0.0000806 mol) を添加し、溶液を室温で5分間撹拌した後、N,N-カルボニルジイミダゾール (24 mg、0.00015 mol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、ピペリジン (6.2 mg、0.00007 mol) を添加し、撹拌を12時間続けた。反応を完了させるために、混合物をマイクロ波照射下で1時間170℃で加熱した。粗混合物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 348.2 (M+H)+
実施例 75
2-シクロヘキシル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 334.2 (M+H)+
実施例 76
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.2 (M+H)+
実施例 77
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 424.2 (M+H)+
実施例 78
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 424.2 (M+H)+
実施例 79
2-シクロヘキシル-7-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 443.2 (M+H)+
実施例 80
2-シクロヘキシル-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 493.2 (M+H)+
実施例 83
2-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
実施例 84
7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 364.2/366.2 (M+H)+
実施例 85
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2/400.2/402.2 (M+H)+
実施例 86
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
実施例 87
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.3 (M+H)+
実施例 88
メチル 6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチナート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 388.2 (M+H)+
実施例 89
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-イソキノリン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 380.3 (M+H)+
実施例 90
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 380.2 (M+H)+
実施例 91
N-{3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 404.3 (M+H)+
実施例 92
(5R)-2-(2-クロロフェニル)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
工程 1. 1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-クロロエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
リチウム ジイソプロピルアミド (THF 中1.8 M、3.9 mL)をテトラヒドロフラン (20 mL、0.2 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (1.50 g、0.00583 mol) の溶液に-78℃でゆっくりと添加し、混合物を約1時間撹拌し、その間、 温度を約 -50℃まで昇温させた。1-ブロモ-2-クロロ-エタン (0.75 mL、0.0082 mol)を混合物にゆっくりと添加し、次いでその結果得られた混合物をrt (室温)まで昇温させた。2時間撹拌した後、反応混合物を飽和 NH4Clでクエンチし、エチル エーテルで２回抽出した。合した有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをヘキサン/EtOAc (最大EA 20%)で溶出するCombiFlashにより精製した。
工程 2. tert-ブチル (5S)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラートおよびtert-ブチル (5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
リチウムヘキサメチルジシルアジド (テトラヒドロフラン中1.0 M、2.5 mL)を、ゆっくりとテトラヒドロフラン (4.0 mL、0.049 mol)中のo-クロロアニリン (0.14 g、0.0011 mol) の溶液に-78℃で添加し、30分間撹拌した。この混合物にTHF (0.5 mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-クロロエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.320 g、0.00100 mol) の溶液を添加し、その結果得られた混合物をさらに18時間撹拌した。反応混合物をメタノール (2 mL)の添加によりクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、ラセミ生成物を得、これをCombiFlash(12 g カラム、ヘキサン/EtOAcで溶出、最大 EtOAc 30%)により精製し、所望のラセミ化合物 (0.26 g、72%)を得た。
LC-MS: 309.1 (M+ H- t-Bu (56))+
純粋なエナンチオマーをキラルカラムにより分離した。保持時間の短い方のピークがS-エナンチオマーであり、保持時間の長い方のピークがR-エナンチオマーであった(R-エナンチオマーが活性であると判明した)。
工程 3. (5R)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド
塩化水素 (1,4-ジオキサン中4.0 M、2.0 mL) を酢酸エチル (0.5 mL)中のtert-ブチル (5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (0.103 g、0.000283 mol)の溶液に添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 265.2 (M+H)+
工程 4. (5R)-2-(2-クロロフェニル)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
N,N-ジメチルホルムアミド (0.4 mL、0.005 mol)中の(5R)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (18.2 mg、0.0000604 mol)、2,3,5-トリクロロピリジン (16 mg、0.000091 mol)およびトリエチルアミン (0.025 mL、0.00018 mol) の混合物をマイクロ波により照射して混合物を180℃で20分間加熱した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 410.1/ 412.1/ 414.0 (M+H)+
実施例 93
2-(2-クロロフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
N-メチルピロリジノン (0.4 mL、0.005 mol)中の2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (16.0 mg、0.0000604 mol、これは、実施例 1、工程1-5の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (13 mg、0.000072 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.032 mL、0.00018 mol) の混合物をマイクロ波により照射して、反応混合物を180℃で20分間加熱した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 410.2/412.2 (M+H)+
実施例 94
2-(2-クロロフェニル)-7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.1/379.1 (M+H)+
実施例 95
2-(2-クロロフェニル)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 376.1/378.1 (M+H)+
実施例 96
2-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 367.2/369.1 (M+H)+
実施例 97
(5R)-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 410.1/412.1 (M+H)+
実施例 98
6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 367.2/369.1 (M+H)+
実施例 99
メチル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
工程 1. (5R)-7-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL、0.013 mol)中の(5R)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (40.0 mg、0.000133 mol、実施例 92、工程1-3の合成に用いたものと類似の手順を用いて調製)、2-クロロ-5-ニトロピリジン (23 mg、0.00015 mol)、および炭酸カリウム (55 mg、0.00040 mol) の混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 387.1 (M+H)+
その結果得られた残渣をメタノールに溶解し、この溶液に、プラチナ [活性炭上5 wt % (乾燥重量に基づく)、ウェット、Degussa type F101、RA/W (Aldrich # 330159)、15 mg] をH2 (g) 雰囲気下で室温で2時間添加した。触媒を混合物からろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を定量的収率で得た。
LC-MS: 357.1 (M+H)+
工程 2. メチル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
メチルクロロホルメート (4.4 μL、0.000057 mol) を、(5R)-7-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (18.5 mg、0.0000478 mol)およびピリジン (13 μL、0.00016 mol)、塩化メチレン (1.0 mL、0.016 mol) の溶液に添加し、混合物を0.5時間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 415.1/417.1 (M+H)+
実施例 100
エチル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 99の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 429.1 (M+H)+
実施例 101
プロピル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 99の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 443.1 (M+H)+
実施例 102
6-[2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルニコチンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 399.2 (M+H)+
実施例 103
6-[2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-エチルニコチンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 413.2 (M+H)+
実施例 104
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
ラセミ 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (9.0 mg、0.000023 mol、ラセミ混合物は実施例 93 の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製)をキラルカラムにより精製し、純粋な２つのエナンチオマーを得た。保持時間の短い方のピークがS-エナンチオマーであり、保持時間の長い方のピークがR-エナンチオマーであった。R-エナンチオマーが活性であることが判明した。
LC-MS: 384.2 (M+H)+
実施例 105
メチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
工程 1. (5R)-7-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL、0.02 mol)中の(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン [90 mg、0.0004 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した]、2-クロロ-5-ニトロピリジン (69 mg、0.00044 mol)、および炭酸カリウム (160 mg、0.0012 mol) の混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 361.2 (M+H)+
その結果得られた残渣をメタノールに溶解し、この溶液に、炭素上の10% Pdを添加し、反応容器をH2 (g) 雰囲気下におき、室温で1.5時間撹拌した。触媒を混合物からろ別し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を定量的収率で得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
LC-MS: 331.2 (M+H)+
工程 2. メチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
(5R)-7-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (15.8 mg、0.0000478 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (27 μL、0.00016 mol)および塩化メチレン (1.0 mL、0.016 mol) の溶液に、メチルクロロホルメート (4.4 μL、0.000057 mol) を添加し、 混合物を1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 389.2 (M+H)+
実施例 106
エチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 403.3 (M+H)+
実施例 107
プロピル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.3 (M+H)+
実施例 108
イソプロピル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.3 (M+H)+
実施例 109
イソブチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.3 (M+H)+
実施例 110
(5R)-7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 351.1 (M+H)+
実施例 111
3-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピラジン-2-カルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 342.2 (M+H)+
実施例 112
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 350.2 (M+H)+
実施例 113
2-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 341.2 (M+H)+
実施例 114
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 384.2 (M+H)+
実施例 115
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 384.1 (M+H)+
実施例 116
(5R)-7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
N,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL、0.008 mol)中の(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (29.4 mg、0.000107 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した)、5-クロロ-2-フルオロピリジン (17 mg、0.00013 mol)および炭酸カリウム (0.029 mL、0.00032 mol) の混合物を120℃で5時間加熱した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 350.2 (M+H)+
実施例 117
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 423.1 (M+H)+
実施例 118
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.2 (M+H)+
実施例 119
プロピル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 451.2 (M+H)+
実施例 120
イソプロピル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 451.2 (M+H)+
実施例 121
イソブチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.2 (M+H)+
実施例 122
3-クロロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 351.1 (M+H)+
実施例 123
6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 341.2 (M+H)+
実施例 124
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 352.2 (M+H)+
実施例 125
(5R)-7-イソキノリン-1-イル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.3 (M+H)+
実施例 126
(5R)-7-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.2 (M+H)+
実施例 127
メチル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 403.2 (M+H)+
実施例 128
エチル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.2 (M+H)+
実施例 129
プロピル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
実施例 130
メチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 406.3 (M+H)+
実施例 131
エチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 420.2 (M+H)+
実施例 132
プロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 434.2 (M+H)+
実施例 133
イソプロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 434.3 (M+H)+
実施例 134
イソブチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.3 (M+H)+
実施例 135
メチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 388.3 (M+H)+
実施例 136
エチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 402.2 (M+H)+
実施例 137
プロピル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.3 (M+H)+
実施例 138
イソプロピル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
実施例 139
イソブチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
実施例 140
メチル メチル{4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
水素化ナトリウム (1.6 mg、0.000041 mol) をテトラヒドロフラン (1.0 mL、0.012 mol)中のメチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート (8.0 mg、0.000021 mol)の溶液に室温で添加した。5分間撹拌した後、ヨウ化メチル (2.6 μL、0.000041 mol) を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 402.3 (M+H)+
実施例 141
3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 358.2 (M+H)+
実施例 142
2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.2 (M+H)+
実施例 143
メチル 4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート
Figure 0005202954
工程 1. 2-ピペリジン-4-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
N-メチルピロリジノン (0.8 mL、0.008 mol)中のtert-ブチル 4-(1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (36.0 mg、0.000107 mol、この化合物は実施例 1、工程1-5 の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (23 mg、0.00013 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.056 mL、0.00032 mol) の混合物をマイクロ波により照射して混合物を180℃で20分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮し、所望の Boc-保護生成物を得た。
LC-MS: 483.2 (M+H)+
残渣をジオキサン中の4 N HClで処理し、脱-Boc 生成物を得た。
LC-MS: 383.2 (M+H)+
工程 2. メチル 4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート
メチルクロロホルメート (4.4 μL、0.000057 mol) を塩化メチレン (1.0 mL、0.016 mol)中の2-ピペリジン-4-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (18.3 mg、0.0000478 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (27 μL、0.00016 mol) の溶液に添加した;混合物を0.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 144
N,N-ジメチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 143の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 454.2 (M+H)+
実施例 145
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 394.2 (M+H)+
実施例 146
7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 393.2 (M+H)+
実施例 147
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 427.2 (M+H)+
実施例 148
2-(2-メチルフェニル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 391.2 (M+H)+
実施例 149
7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 357.2 (M+H)+
実施例 150
7-(6-クロロ-7H-プリン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.2 (M+H)+
実施例 151
3-[2-(2-メチルフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピラジン-2-カルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.2 (M+H)+
実施例 152
7-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 357.2 (M+H)+
実施例 153
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 357.2 (M+H)+
実施例 154
2-(2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 390.2 (M+H)+
実施例 155
2-キノリン-5-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 427.2 (M+H)+
実施例 156
2-イソキノリン-5-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 427.2 (M+H)+
実施例 157
2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 468.1/470.1 (M+H)+
実施例 158
3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ベンゾニトリル
Figure 0005202954
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (63.6 mg、0.000136 mol)、シアン化亜鉛 (32 mg、0.00027 mol)、炭酸カリウム (0.056 g、0.00041 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (8 mg、0.000007 mol) の混合物を100℃で2日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、分取HPLCにより精製し (PH ~ 10下)、所望の生成物を得た。
LC-MS: 415.2 (M+H)+
実施例 159
N-(3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}フェニル)アセトアミド
Figure 0005202954
1,4-ジオキサン (0.5 mL、0.006 mol)中の2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (38.1 mg、0.0000814 mol)の溶液に、 (1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.3 mg、0.000016 mol)、ヨウ化銅(I) (1.6 mg、0.0000081 mol)、アセトアミド (9.6 mg、0.00016 mol)、および炭酸カリウム (23.6 mg、0.000171 mol) を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
実施例 160
N-(3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 159の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 483.2 (M+H)+
実施例 161
2-(3-メチルピリジン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
工程 1. 1-tert-ブチル 3-エチル 3-[2-(トリチルアミノ)エチル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
トリチルアミン (180 mg、0.00068 mol) を1,2-ジクロロエタン (4.0 mL、0.051 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.170 g、0.000568 mol、これは、実施例 1、工程1-2の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した) の溶液に添加し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.36 g、0.0017 mol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をあらかじめ冷却した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ (NaSO4)、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc (最大EtOAc 20%)で溶出するCombiFlashにより精製した。
LC-MS: 543.3 (M+H)+; 243.2
工程 2. 2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
トリフルオロ酢酸 (1.0 mL、0.013 mol) を塩化メチレン (1.0 mL、0.016 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-[2-(トリチルアミノ)エチル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.10 g、0.00018 mol)の溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌してBocおよびトリチル基を除いた。次いで溶媒を減圧下で除き、その結果得られた残渣に 1,4-ジオキサン (3.0 mL、0.038 mol)次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL、0.00074 mol) を添加し、その結果得られた混合物を150℃ (マイクロ波) で1時間撹拌した。混合物からの溶媒を減圧下で除き、粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
LC-MS: 155.2 (M+H)+
工程 3. 7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
N-メチルピロリジノン (2 mL、0.02 mol)中の2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (50.0 mg、0.000324 mol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (71 mg、0.00039 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.17 mL、0.00097 mol) の混合物をマイクロ波で180℃で20分間照射した。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 300.2 (M+H)+
工程 4. 2-(3-メチルピリジン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
1,4-ジオキサン (0.5 mL、0.006 mol)中の7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (24.4 mg、0.0000814 mol) の溶液に、 (1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.3 mg、0.000016 mol)、ヨウ化銅(I) (1.6 mg、0.0000081 mol)、4-ブロモ-3-メチルピリジン (28 mg、0.00016 mol)および炭酸カリウム (23.6 mg、0.000171 mol)を添加した;混合物を100℃で一晩撹拌した。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 391.2 (M+H)+
実施例 162
(5R)-2-(4-メチルピリジン-3-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
工程 1. 1-tert-ブチル 3-エチル 3-{2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]エチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
4-メチルピリジン-3-アミン (36.0 mg、0.000333 mol) を1,2-ジクロロエタン (1.9 mL、0.025 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.095 g、0.00032 mol) の溶液に添加し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.20 g、0.00095 mol)を添加し、混合物を24時間撹拌した。混合物をあらかじめ冷却した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ濃縮した。生成物をCH2Cl2/EtOAc (最大EtOAc 50%)を用いるCombiFlashにより精製した。
LC-MS: 392.3 (M+H)+
工程 2. エチル 3-{2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]エチル}ピペリジン-3-カルボキシラート トリヒドロクロリド
1,4-ジオキサン (4.0 M、2.0 mL)中の塩化水素を酢酸エチル (0.5 mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-{2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]エチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.036 g、0.000092 mol) の溶液に添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た。
LC-MS: 292.3 (M+H)+
工程 3. (5R)-2-(4-メチルピリジン-3-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
N-メチルピロリジノン (0.8 mL、0.008 mol)中のエチル 3-{2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]エチル}ピペリジン-3-カルボキシラート トリヒドロクロリド (42.8 mg、0.000107 mol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (23 mg、0.00013 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.056 mL、0.00032 mol) の混合物をマイクロ波により180℃で20分間照射した。水素化ナトリウム (30.0 mg) を上記溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 391.2 (M+H)+
実施例 163
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 364.1 (M+H)+
実施例 164
メチル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 454.2 (M+H)+
実施例 165
エチル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 468.2 (M+H)+
実施例 166
プロプ-2-イン-1-イル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 478.1 (M+H)+
実施例 167
N-[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 438.1 (M+H)+
実施例 168
N-[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 474.1 (M+H)+
実施例 169
メチル メチル[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 468.1 (M+H)+
実施例 170
プロプ-2-イン-1-イル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 461.1 (M+H)+
実施例 171
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.1 (M+H)+
実施例 172
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.1 (M+H)+
実施例 173
N-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 421.1 (M+H)+
実施例 174
N-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
実施例 175
4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 407.2 (M+H)+
実施例 176
4-{1-オキソ-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 406.2 (M+H)+
実施例 177
4-{7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 178
4-[7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 407.2/409.2 (M+H)+
実施例 179
4-[7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 357.1 (M+H)+
実施例 180
(5R)-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
tert-ブチル アルコール (1.0 mL、0.010 mol)中の(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00007 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-5に記載のものと類似の手順を用いて調製した)、4-メチル-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン (21 mg、0.00009 mol)、ナトリウムtert-ブトキシド (9.98 mg、0.000104 mol)、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン (27.4 mg、0.000104 mol) 、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (0.8 mg、0.000003 mol) 、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (1 mg、0.000001 mol) の混合物を、室温で18時間撹拌した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 361.1 (M+H)+
実施例 181
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 359.1 (M+H)+
実施例 182
{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 368.1 (M+H)+
実施例 183
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 413.1 (M+H)+
実施例 184
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.1 (M+H)+
実施例 185
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 413.1 (M+H)+
実施例 186
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.1 (M+H)+
実施例 187
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.1 (M+H)+
実施例 188
(5R)-7-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
tert-ブチル アルコール (1.0 mL、0.010 mol)中の(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00007 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-5に記載のものと類似の手順を用いて調製した)、2,4-ジクロロヨードベンゼン (22.7 mg、0.0000831 mol)、炭酸カリウム (20.1 mg、0.000145 mol)、ヨウ化銅(I) (0.6 mg、0.000003 mol)、および(1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジオール (16.1 mg、0.000138 mol)の混合物を100℃で18時間加熱した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 377.1 (M+H)+
実施例 189
2-フルオロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 372.1 (M+H)+
実施例 190
(5R)-7-(2,5-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.2/399.2 (M+H)+
実施例 191
(5R)-7-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.2/399.2 (M+H)+
実施例 192
(5R)-7-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.1 (M+H)+
実施例 193
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.1 (M+H)+
実施例 194
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.1 (M+H)+
実施例 195
(5R)-7-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.2/399.2 (M+H)+
実施例 196
3-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
実施例 197
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.1 (M+H)+
実施例 198
(5R)-7-(2-クロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 363.1 (M+H)+
実施例 199
(5R)-7-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 381.1 (M+H)+
実施例 200
(5R)-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.1 (M+H)+
実施例 201
(5R)-7-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 381.1 (M+H)+
実施例 202
(トランス-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 421.1 (M+H)+
実施例 203
(トランス-4-{1-オキソ-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 420.1 (M+H)+
実施例 204
(トランス-4-{7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.1 (M+H)+
実施例 205
{トランス-4-[7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 421.1 (M+H)+
実施例 206
{トランス-4-[7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 371.1 (M+H)+
実施例 207
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 384.1 (M+H)+
実施例 208
(5R)-7-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 391.1 (M+H)+
実施例 209
(5R)-7-[4-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.1 (M+H)+
実施例 210
(5R)-7-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.1 (M+H)+
実施例 211
(5R)-7-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 395.1 (M+H)+
実施例 212
(5R)-7-(4-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 349.1 (M+H)+
実施例 213
(5R)-7-[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.1 (M+H)+
実施例 214
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キナゾリン-4-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 381.1 (M+H)+
実施例 215
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 360.1 (M+H)+
実施例 216
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-(メチルアミノ)-9H-プリン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 400.1 (M+H)+
実施例 217
tert-ブチル (トランス-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 497.1 (M+H)+
実施例 218-a
7-{[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 475.1 (M+H)+
実施例 218-b
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 560.1 (M+H)+
実施例 219
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 510.1 (M+H)+
実施例 220
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.1 (M+H)+
実施例 221
7-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 509.1 (M+H)+
実施例 222
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 509.1 (M+H)+
実施例 223
7-[(4-ビフェニル-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 517.1 (M+H)+
実施例 224
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 510.1 (M+H)+
実施例 225
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 471.1 (M+H)+
実施例 226
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 442.1 (M+H)+
実施例 227
7-{[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 475.1 (M+H)+
実施例 228
7-{[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 485.1 (M+H)+
実施例 229
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 471.1 (M+H)+
実施例 230
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.1 (M+H)+
実施例 231
7-{[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 475.1 (M+H)+
実施例 232
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 471.1 (M+H)+
実施例 233
4-(4-{[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 466.1 (M+H)+
実施例 234
7-{[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 510.1 (M+H)+
実施例 235
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 336.2 (M+H)+
実施例 236
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 509.1 (M+H)+
実施例 237
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 451.1 (M+H)+
実施例 238
プロピル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 500.2 (M+H)+
実施例 239
2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.2 (M+H)+
実施例 240
エチル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 486.2 (M+H)+
実施例 241
7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 418.2 (M+H)+
実施例 242
3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 424.2 (M+H)+
実施例 243
2-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 407.2 (M+H)+
実施例 244
4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 406.2 (M+H)+
実施例 245
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 482.2 (M+H)+
実施例 246
2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.2 (M+H)+
実施例 247
7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 411.2 (M+H)+
実施例 248
7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 400.2 (M+H)+
実施例 249
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 456.2 (M+H)+
実施例 250
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 470.2 (M+H)+
実施例 251
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 492.2 (M+H)+
実施例 252
(5R)-7-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
実施例 253
(5R)-7-(3-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.3 (M+H)+
実施例 254
5R)-7-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 381.2 (M+H)+
実施例 255
(5R)-7-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.2 (M+H)+
実施例 256
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
3-クロロプロピル クロリドカルボナート (15.1 μL、0.000125 mol) をDMF (1.00 mL)中の(5R)-7-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (37.89 mg、0.0001000 mol、この化合物は、実施例 105、工程 1の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した) および4-ジメチルアミノピリジン (18.3 mg、0.000150 mol) の混合物に添加した。混合物を1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン (0.375 mL) 中の1.0000 Mのカリウム tert-ブトキシドを添加し、その結果得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をメタノール (0.8 mL)で希釈し TFAによりpH = 2.0に調整した。その結果得られた溶液を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 463.1 (M+H)+
実施例 257
(5R)-7-(3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
水(0.10 mL)中の炭酸ナトリウム (10.6 mg、0.000100 mol)をNMP (0.25 mL) 中の(5R)-7-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20.4 mg、0.0000500 mol、この化合物は、実施例 93の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製した) 、トルエン (200.0 μL、0.001878 mol)およびエタノール (100.000 μL、1.71267E-3 mol)中の、4-ピリジニルボロン酸 (9.22 mg、0.0000750 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (1.7 mg、0.0000015 mol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で20分間加熱した。混合物をろ過し、ろ液をメタノールで希釈し、TFA によりpH = 2に調整した。その結果得られた溶液を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 407.2 (M+H)+
実施例 258
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6’-メトキシ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.3 (M+H)+
実施例 259
4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 477.3 (M+H)+
実施例 260
4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.3 (M+H)+
実施例 261
N-シクロプロピル-4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 489.3 (M+H)+
実施例 262
N-(4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 463.3 (M+H)+
実施例 263
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 436.3 (M+H)+
実施例 264
(5R)-7-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 424.2 (M+H)+
実施例 265
(5R)-7-(3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 407.3 (M+H)+
実施例 266
(5R)-7-(6’-フルオロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 425.3 (M+H)+
実施例 267
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 408.3 (M+H)+
実施例 268
3-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.3 (M+H)+
実施例 269
N-(3-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 463.3 (M+H)+
実施例 270
(5R)-7-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 425.3 (M+H)+
実施例 271
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 410.3 (M+H)+
実施例 272
4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 478.2 (M+H)+
実施例 273
(5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.2 (M+H)+
実施例 274
N-シクロプロピル-4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 490.2 (M+H)+
実施例 275
(5R)-7-(5-クロロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 276
(5R)-7-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 409.1/411.1 (M+H)+
実施例 277
(5R)-7-[3-クロロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.2 (M+H)+
実施例 278
4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.2 (M+H)+
実施例 279
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 380.2 (M+H)+
実施例 280
(5R)-7-(5-クロロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 281
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 373.3 (M+H)+
実施例 282
tert-ブチル 5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3’,6’-ジヒドロ-3,4’-ビピリジン-1’(2’H)-カルボキシラート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 545.3 (M+H)+
実施例 283
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 349.2 (M+H)+
実施例 284
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 414.3 (M+H)+
実施例 285
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.2 (M+H)+
実施例 286
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
実施例 287
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.3 (M+H)+
実施例 288
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.2 (M+H)+
実施例 289
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.1 (M+H)+
実施例 290
(5R)-7-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
DMF (1.00 mL) 中の1,4-ジヨードブタン (13.5 μL、0.000100 mol)、 (5R)-7-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (28.9 mg、0.0000800 mol、この化合物は、実施例 105、工程 1の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製)および 4-ジメチルアミノピリジン (14.7 mg、0.000120 mol) の混合物およびヨウ化カリウム (1.5 mg、0.0000090 mol)をマイクロ波で110℃で15分間加熱した。混合物をメタノール (0.8 mL)で希釈し、TFAにより酸性に調整した (pH約 2.0)。その結果得られた溶液を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
実施例 291
(5R)-7-(3-クロロ-5-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 290の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
実施例 292
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 290の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 499.2 (M+H)+
実施例 293
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
実施例 294
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 446.3 (M+H)+
実施例 295
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 426.3 (M+H)+
実施例 296
(5R)-7-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 386.2 (M+H)+
実施例 297
2-[(5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
実施例 298
(5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.2 (M+H)+
実施例 299
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 363.2 (M+H)+
実施例 300
(5R)-7-{3-クロロ-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-2-イル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 524.2 (M+H)+
実施例 301
(5R)-7-(2-クロロ-9H-プリン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 405.2 (M+H)+
実施例 302
(5R)-7-(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 464.2 (M+H)+
実施例 303
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
実施例 304
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロブタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
実施例 305
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 458.3 (M+H)+
実施例 306
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 472.3 (M+H)+
実施例 307
エチル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 434.3 (M+H)+
実施例 308
プロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.3 (M+H)+
実施例 309
イソブチル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 462.3 (M+H)+
実施例 310
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 418.3 (M+H)+
実施例 311
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.3 (M+H)+
実施例 312
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.2 (M+H)+
実施例 313
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}エタンスルホンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 454.2 (M+H)+
実施例 314
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
実施例 315
エチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 484.3 (M+H)+
実施例 316
メチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 470.2 (M+H)+
実施例 317
プロピル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 498.3 (M+H)+
実施例 318
イソブチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 512.3 (M+H)+
実施例 319
イソプロピル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 498.3 (M+H)+
実施例 320
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 480.3 (M+H)+
実施例 321
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 494.3 (M+H)+
実施例 322
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 508.3 (M+H)+
実施例 323
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 490.2 (M+H)+
実施例 324
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 454.3 (M+H)+
実施例 325
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 468.3 (M+H)+
実施例 326
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 482.3 (M+H)+
実施例 327
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
実施例 328
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 403.3 (M+H)+
実施例 329
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.3 (M+H)+
実施例 330
プロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.3 (M+H)+
実施例 331
イソブチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.3 (M+H)+
実施例 332
イソプロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.3 (M+H)+
実施例 333
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 413.3 (M+H)+
実施例 334
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロブタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 427.3 (M+H)+
実施例 335
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.3 (M+H)+
実施例 336
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.3 (M+H)+
実施例 337
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}プロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 401.3 (M+H)+
実施例 338
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-2-メチルプロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 415.3 (M+H)+
実施例 339
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.3 (M+H)+
実施例 340
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.1 (M+H)+
実施例 341
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
実施例 342
プロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.1 (M+H)+
実施例 343
メチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 427.2 (M+H)+
実施例 344
エチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.3 (M+H)+
実施例 345
プロピル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.3 (M+H)+
実施例 346
イソブチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 469.3 (M+H)+
実施例 347
イソプロピル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.3 (M+H)+
実施例 348
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.3 (M+H)+
実施例 349
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロブタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 451.3 (M+H)+
実施例 350
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.3 (M+H)+
実施例 351
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 425.3 (M+H)+
実施例 352
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 439.3 (M+H)+
実施例 353
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 439.3 (M+H)+
実施例 354
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 479.3 (M+H)+
実施例 355
メチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.3 (M+H)+
実施例 356
エチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
実施例 357
プロピル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
実施例 358
イソブチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 458.3 (M+H)+
実施例 359
イソプロピル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
実施例 360
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 426.3 (M+H)+
実施例 361
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロブタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
実施例 362
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 454.4 (M+H)+
実施例 363
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 468.3 (M+H)+
実施例 364
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 400.3 (M+H)+
実施例 365
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}プロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 414.3 (M+H)+
実施例 366
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 428.3 (M+H)+
実施例 367
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.3 (M+H)+
実施例 368
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 364.2 (M+H)+
実施例 369
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
実施例 370
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3,5,6-トリフルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
実施例 371
2,3,5-トリフルオロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 409.2 (M+H)+
実施例 372
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.2 (M+H)+
実施例 373
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
実施例 374
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.2 (M+H)+
実施例 375
(5R)-7-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 382.1 (M+H)+
実施例 376
(5R)-7-(3-エチニルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
テトラヒドロフラン (0.5 mL、0.006 mol)および数滴の水中の(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{3-[(トリメチルシリル)エチニル] ピリジン-2-イル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (10 mg、0.00002 mol、この化合物は実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した)、水酸化リチウム一水和物 (1.1 mg、0.000026 mol) の混合物を室温で30分間撹拌した。粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、7.2 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
実施例 377
7-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 392.2 (M+H)+
実施例 378
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メチルニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
実施例 379
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 380.3 (M+H)+
実施例 380
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.3 (M+H)+
実施例 381
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.2 (M+H)+
実施例 382
7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 359.3 (M+H)+
実施例 383
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルキノリン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 394.3 (M+H)+
実施例 384
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.2 (M+H)+
実施例 385
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.2 (M+H)+
実施例 386
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.2 (M+H)+
実施例 387
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルニコチンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.3 (M+H)+
実施例 388
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.3 (M+H)+
実施例 389
(5R)-7-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 364.2 (M+H)+
実施例 390
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 0005202954
アセトン (2 mL、0.03 mol)中のN-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド (20 mg、0.00006 mol、実施例 312)、ヨウ化メチル (4.1 μL、0.000066 mol)、および炭酸カリウム (10 mg、過剰) の混合物を室温で2時間撹拌し、次いで40℃に2時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却させ、分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 454.2 (M+H)+
実施例 391
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-2-メチルプロパンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 415.3 (M+H)+
実施例 392
7-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
実施例 393
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N,N-ジメチルニコチンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 401.2 (M+H)+
実施例 394
エチル {2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
実施例 395
メチル {2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
実施例 396
N-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アセトアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.2 (M+H)+
実施例 397
5-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.2 (M+H)+
実施例 398
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 360.2 (M+H)+
実施例 399
2-[8-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-オキソ-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデス-2-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
実施例 400
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.2 (M+H)+
実施例 401
3-シクロヘキシル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
Figure 0005202954
工程 1. tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メチレン (18 mL)中のクロロクロム酸ピリジニウム (3.21 g、0.0149 mol)の溶液に、7 mL 塩化メチレン中のtert-ブチル 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (1.00 g、0.00497 mol)のさらなる溶液を室温で添加した。18時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトのベッドでろ過し、減圧下で濃縮し、次いで Combiflashにより精製し、所望の生成物を得、NMRで確認した。
工程 2. tert-ブチル 2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
エタノール (4.0 mL、0.068 mol)および水 (2.0 mL)中のtert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (0.20 g、0.0010 mol)、シアン化カリウム (0.13 g、0.0020 mol)および炭酸アンモニウム (0.77 g、0.0080 mol) の混合物を70℃で4時間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 292.0 (M+Na)+
工程 3. tert-ブチル 3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
ジエチル アゾジカルボキシラート (0.315 mL、0.00200 mol) をテトラヒドロフラン (6 mL、0.08 mol)中のtert-ブチル 2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (269.3 mg、0.001000 mol) 、シクロヘキサノール (0.156 mL、0.00150 mol)、およびトリフェニルホスフィン (524 mg、0.00200 mol) の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣 を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製した。
LC-MS: 296.2 (M - Bu + 2H)+
工程 4. 3-シクロヘキシル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
この化合物は、実施例 92、工程3 および4の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.2 (M+H)+
実施例 402
6-(3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デス-7-イル)ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
実施例 403
4-(3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デス-7-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 393.1 (M+Na)+、371.1 (M+H)+
実施例 404
3-シクロヘキシル-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 358.1 (M+H)+
実施例 405
3-シクロヘキシル-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.1 (M+H)+
実施例 406
3-シクロヘキシル-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
実施例 407
3-シクロヘキシル-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.1/399.1 (M+H)+
実施例 408
2-(3-メチルピリジン-2-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 391.2 (M+H)+
実施例 409
N,N-ジメチル-5-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.2 (M+H)+
実施例 410
3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 358.2 (M+H)+
実施例 411
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 374.2 (M+H)+
実施例 412
(5R)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 374.2 (M+H)+
実施例 413
(5R)-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
実施例 414
7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
実施例 415
7-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 400.1 (M+H)+
実施例 416
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 470.1 (M+H)+
実施例 417
メチル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 472.1 (M+H)+
実施例 418
プロピル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 500.1 (M+H)+
実施例 419
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}エタンスルホンアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 506.1 (M+H)+
実施例 420
2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
工程 1. ベンジル (5R)-2-[シス-4-(ベンゾイルオキシ)シクロヘキシル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
ジエチル アゾジカルボキシラート (163.0 μL、0.001035 mol) をテトラヒドロフラン (3.0 mL、0.037 mol)中のベンジル (5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (200.0 mg、0.0005175 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-4の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した)、およびトリフェニルホスフィン (271.4 mg、0.001035 mol) の混合物に室温で添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで 安息香酸 (66.36 mg、0.0005434 mol) を添加した。さらに2時間撹拌した後、混合物中の揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
工程 2. シス-4-[(5R)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル ベンゾエート
メタノール (5 mL、0.1 mol)中のベンジル (5R)-2-[シス-4-(ベンゾイルオキシ)シクロヘキシル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (0.16 g、0.00033 mol)をパラジウム (20 mg、0.00002 mol)と共に水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 357.2 (M+H)+
工程 3. 2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
N-メチルピロリジノン (0.6 mL、0.006 mol)中のシス-4-[(5R)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル ベンゾエート (19.0 mg、0.0000533 mol)、2-クロロニコチノニトリル (8.12 mg、0.0000586 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (20.0 μL、0.000115 mol) の混合物をマイクロ波により180℃で20分間照射した。室温まで冷却後、水酸化リチウム水溶液 (1.0 M、0.150 mL)、次いでメタノール (0.2 mL) を添加した。混合物を100℃で5時間加熱した。粗反応混合物を次いで分取HPLCにより塩基性条件下で精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
実施例 421
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
実施例 422
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.2 (M+H)+
実施例 423
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.1/400.2 (M+H)+
実施例 424
(5R)-7-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 382.2 (M+H)+
実施例 425
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 364.2 (M+H)+
実施例 426
メチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
実施例 427
エチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
実施例 428
プロプ-2-イン-1-イル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
実施例 429
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.2 (M+H)+
実施例 430
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.3 (M+H)+
実施例 431
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 432
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.3 (M+H)+
実施例 433
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.3 (M+H)+
実施例 434
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
実施例 435
メチル {5-フルオロ-2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-4-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
実施例 436
イソプロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メチルカルバメート
Figure 0005202954
イソプロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート (6 mg、0.00001 mol、この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した)、ヨウ化メチル (0.5 mL、0.008 mol)、および炭酸カリウム (6 mg、0.00004 mol) の混合物を室温で24時間 60℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 462.3 (M+H)+
実施例 437
(5R)-7-(3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.2/424.2 (M+H)+
実施例 438
2-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 339.2 (M+H)+
実施例 439
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
実施例 440
(5R)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
実施例 441
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
実施例 442
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4,6-ジメチルニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 383.2 (M+H)+
実施例 443
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.1 (M+H)+
実施例 444
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.1 (M+H)+
実施例 445
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 414.1 (M+H)+
実施例 446
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 334.1 (M+H)+
実施例 447
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 418.1 (M+H)+
実施例 448
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.2 (M+H)+
実施例 449
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.2 (M+H)+
実施例 450
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
実施例 451
3-フルオロ-N-メチル-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 390.2 (M+H)+
実施例 452
3-フルオロ-N,N-ジメチル-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 404.2 (M+H)+
実施例 453
2-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 340.2 (M+H)+
実施例 454
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 340.2 (M+H)+
実施例 455
3-ブロモ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.1/434.1 (M+H)+
実施例 456
(5R)-7-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
実施例 457
(5R)-7-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 425.1/427.1 (M+H)+
実施例 458
(5R)-7-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 361.2 (M+H)+
実施例 459
(5R)-7-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.1/399.1 (M+H)+
実施例 460
(5R)-7-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.1/399.1 (M+H)+
実施例 461
4-ブロモ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.1 (M+H)+
実施例 462
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
実施例 463
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.2 (M+H)+
実施例 464
2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
実施例 465
(5R)-7-(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 426.1/428.1 (M+H)+
実施例 466
(5R)-7-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
実施例 467
6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
実施例 468
(5R)-7-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 378.1 (M+H)+
実施例 469
4-クロロ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 388.1 (M+H)+
実施例 470
2-フルオロ-4-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 372.1 (M+H)+
実施例 471
4-ブロモ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.1 (M+H)+
実施例 472
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 1の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2/443.2 (M+H)+
実施例 472-a
(5R)-7-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
工程 1. ベンジル (5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
1,2-ジクロロエタン (8 mL、0.1 mol)中の1-ベンジル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (1.0 g、0.0030 mol、実施例 1、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製) 、トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロリド (0.50 g、0.0033 mol)、およびトリエチルアミン (0.48 g、0.0048 mol) の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.6 g、0.0075 mol)を添加し、その結果得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いで 80℃に撹拌しながら16時間かけて昇温した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を1N HCl、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.04 gの所望の生成物を得た。キラルHPLCによるさらなる精製により、両方のジアステレオアイソマーが単離された。溶出した第一のピークがS 立体配置であり、第二のピークがR 立体配置であった。
LC-MS: 387.3 (M+H)+
工程 2. ベンジル (5R)-1-オキソ-2-{トランス-4-[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキシル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL、0.06 mol)中のベンジル (5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (2.0 g、0.0052 mol) の溶液に、1H-イミダゾール (0.986 g、0.0145 mol)およびクロロトリエチルシラン (1.13 mL、0.00673 mol)を室温で添加した。2時間撹拌した後、氷水を添加し、その結果得られた混合物を室温で30分間撹拌し、AcOEtで３回抽出した。合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残った油をヘキサン中30%体積のAcOEtを用いたカラム クロマトグラフィーにより精製した。
工程 3. (5R)-2-{トランス-4-[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキシル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
メタノール (10 mL、0.2 mol)中のベンジル (5R)-1-オキソ-2-{トランス-4-[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキシル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (2.4 g、0.0048 mol) の溶液に、Pd/Cを添加し、懸濁液をH2 バルーン下で室温で1.5時間撹拌した。無機物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 4. (5R)-7-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
1,4-ジオキサン (0.5 mL、0.006 mol)中の臭化アリール、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2 mg、0.000002 mol)、2’-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン (5 mg、0.00001 mol) の混合物をN2 (g)下で20分間撹拌した。これに(5R)-2-{トランス-4-[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキシル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (30 mg、0.00008 mol)および ナトリウムtert-ブトキシド (11.8 mg、0.000123 mol)を添加し、その結果得られた混合物を脱気し100℃で16時間撹拌した。この時点で THF (0.3 mL)中の1M TBAFを反応混合物に滴下し、溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 431.1 (M+H)+
実施例 473
(5R)-7-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 415.1 (M+H)+
実施例 474
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.4 (M+H)+
実施例 475
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.4 (M+H)+
実施例 476
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-8-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 380.2 (M+H)+
実施例 477
{3-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
実施例 478
(5R)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 361.2 (M+H)+
実施例 479
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 480.2 (M+H)+
実施例 480
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 482.2 (M+H)+
実施例 481
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 496.2 (M+H)+
実施例 482
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
実施例 483
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
実施例 484
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
実施例 485
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
 および、
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
実施例 486
メチル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 436.3 (M+H)+
実施例 487
エチル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.3 (M+H)+
実施例 488
プロプ-2-イン-1-イル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 460.3 (M+H)+
実施例 489
プロピル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.1 (M+H)+
実施例 490
N-{3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 475.1 (M+H)+
実施例 491
N-{3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 489.1 (M+H)+
実施例 492
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 349.1 (M+H)+
実施例 493
(5R)-7-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 409.1/411.1 (M+H)+
実施例 494
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 359.1 (M+H)+
実施例 495
4-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.1 (M+H)+
実施例 496
N-シクロプロピル-4-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 490.1 (M+H)+
実施例 497
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.1 (M+H)+
実施例 498
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 408.2 (M+H)+
実施例 499
5-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 479.1 (M+H)+
実施例 500
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリジン-4-イルピリミジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 408.2 (M+H)+
実施例 501
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 523.2 (M+H)+
実施例 502
5’-クロロ-N-エチル-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 512.2 (M+H)+
実施例 503
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
実施例 504
メチル {4-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.1 (M+H)+
実施例 505
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
実施例 506
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 335.1 (M+H)+
実施例 507
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 345.1 (M+H)+
実施例 508
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 385.1 (M+H)+
実施例 509
(5R)-7-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.1 (M+H)+
実施例 510
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 333.1 (M+H)+
実施例 511
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
1,4-ジオキサン (1 mL、0.01 mol)中の(5R)-7-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (30 mg、0.00007 mol、この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製) の溶液に、1H-ピラゾール (6.0 mg、0.0000880 mol)、(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.3 uL、0.000015 mol)、ヨウ化銅(I) (1.4 mg、0.0000073 mol)、および炭酸カリウム (0.0213 g、0.000154 mol)を添加した。150℃で16時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 397.2 (M+H)+
実施例 512
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 511の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 411.2 (M+H)+
実施例 513
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピリミジン-2-イル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 511の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.2 (M+H)+
実施例 514
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-ピリミジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 511の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 331.2 (M+H)+
実施例 515
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 511の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 424.2 (M+H)+
実施例 516
(5R)-7-(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.1 (M+H)+
実施例 517
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.1 (M+H)+
実施例 518
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.1 (M+H)+
実施例 519
(5R)-7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.2 (M+H)+
実施例 520
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
実施例 521
(5R)-7-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 442.2/444.2 (M+H)+
実施例 522a
(5R)-7-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 446.2/448.2 (M+H)+
実施例 522b
(5R)-7-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 442.2/444.2 (M+H)+
実施例 523
(5R)-7-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.2/424.2 (M+H)+
実施例 524
メチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例420、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順、次いで実施例 105、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.2 (M+H)+
実施例 525
エチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
実施例 526
プロピル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.2 (M+H)+
実施例 527
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 528
メチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
実施例 529
エチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
実施例 530
プロピル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 461.2 (M+H)+
実施例 531
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
実施例 532
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順、次いで実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 443.2 (M+H)+
実施例 533
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.2 (M+H)+
実施例 534
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 459.1 (M+H)+
実施例 535
(5R)-7-(3-クロロ-5-フェニルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 420、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順、次いで実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.2 (M+H)+
実施例 536a
(5R)-7-[3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 471.2 (M+H)+
実施例 536b
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 483.2 (M+H)+
実施例 537
(5R)-7-(5-クロロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 538
5’-クロロ-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N,N-ジメチル-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 512.2 (M+H)+
実施例 539
5’-クロロ-N,N-ジエチル-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 540.2 (M+H)+
実施例 540
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 511.2 (M+H)+
実施例 541
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.2 (M+H)+
実施例 542
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 451.2 (M+H)+
実施例 543
プロピル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.2 (M+H)+
実施例 544
プロプ-2-イン-1-イル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 461.2 (M+H)+
実施例 545
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.2 (M+H)+
実施例 546
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 463.2 (M+H)+
実施例 547
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
実施例 548
(5R)-7-(5-クロロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
実施例 549
(5R)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
実施例 550
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
実施例 551
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4,6-ジメチルニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 383.2 (M+H)+
実施例 552
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.2 (M+H)+
実施例 553
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 414.2 (M+H)+
実施例 554
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
実施例 555
(5R)-7-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 378.2 (M+H)+
実施例 556
(5R)-7-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
実施例 557
(5R)-7-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
実施例 558
(5R)-7-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
実施例 559
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 370.2 (M+H)+
実施例 560
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.2 (M+H)+
実施例 561
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-フェニルニコチノニトリル
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
実施例 562
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
実施例 563
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
実施例 564
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
実施例 565
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
Figure 0005202954
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.2 (M+H)+
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mMスクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% Triton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。 可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少した。
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
実施例 B
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
実施例 C
MR アンタゴニズムを評価するための細胞アッセイ
MR アンタゴニズムについてのアッセイは実質的に以前の記載に従って行った(Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin、1994、9: 217-221)。簡単に説明すると、HEK293/MSR 細胞(Invitrogen Corp.)を以下の３つのプラスミドで共-トランスフェクトした: 1) GAL4 DNA 結合ドメインと鉱質コルチコイド受容体リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現するよう設計されたプラスミド、2)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に位置するGAL4 上流活性化配列を含むプラスミド(pFR-LUC、Stratagene、Inc.)および 3)チミジンキナーゼプロモーター (Promega)の下流にクローニングされた ウミシイタケ ルシフェラーゼ レポーター遺伝子を含むプラスミド。トランスフェクションはFuGENE6 試薬 (Roche)を用いて行った。トランスフェクションされた細胞はトランスフェクションの24時間後には、次のアッセイに用いる準備ができていた。
化合物がMRをアンタゴナイズする能力を評価するために、被験化合物を1 nM アルドステロンを追加した細胞培養培地 (E-MEM、10% 剥離木炭 FBS、2 mM L-グルタミン)に希釈し、トランスフェクションされた細胞に16-18 時間供給した。細胞を被験化合物とアルドステロンとともにインキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼ活性(アルドステロンによるMR アゴニズムの指標)および ウミシイタケ ルシフェラーゼ活性(標準化対照)をDual-Glo Luciferae Assay System (Promega)を用いて測定した。鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニズムは被験化合物がアルドステロン誘導性ホタルルシフェラーゼ活性を減弱する能力をモニターすることによって測定した。
IC50が100μM以下の化合物を活性であるとみなした。
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。

Claims (13)

  1. 式Iの化合物またはその医薬用許容される塩:
    Figure 0005202954
    I
    ［式中:
    Cyは、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール;
    各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ここで 該 C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリール のそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい、
    Lは、(CR12R13)q1; q1は0;
    Qは、少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’により 4-位にて置換されているシクロヘキシル;
    各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORa;
    Eは、エチレン;
    R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ、H;
    R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
    RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
    RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
    RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
    あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
    あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    Reは、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
    rは、1である。］
  2. Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルである請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  3. Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルである請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  4. Cyが、それぞれ1、2、3または4のハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルであり、ここで該 C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリールのそれぞれは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  5. Cyが、以下から独立に選択される1、2、3または4 の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルである請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩:
    ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ピリジン-2-イルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、ピリジン-4-イルオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、および2-オキソ-[1,3]オキサジナニル; ここで該 C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、または 2-オキソ-[1,3]オキサジナニルのそれぞれは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rdまたは COORaにより置換されていてもよい。
  6. Cyが、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルであり、ここで該C1-6 アルキルまたはアリール は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、またはSRaにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  7. Cyが、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルであり、ここで該C1-6 アルキルまたはアリール は1、2または3のハロまたはC1-6 アルキルにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  8. Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、 フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  9. Cyが、 それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、NRcC(O)ORaまたはC(O)NRcRdにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  10. Qが、１つの-W’-X’-Y’-Z’により 4-位にて置換されているシクロヘキシルである請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  11. Qが、少なくとも１つの OHまたはCNにより4-位にて置換されているシクロヘキシルである請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  12. Qが、OHにより4-位にて置換されているシクロヘキシルである請求項 1の化合物またはその医薬用許容される塩。
  13. 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    7-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    7-(3-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    (5S)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    (5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-ピリジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
    イソプロピル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
    プロプ-2-イン-1-イル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
    メチル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
    N-{4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド;
    N-{4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
    イソプロピル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
    プロプ-2-イン-1-イル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
    メチル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
    N-{3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
    7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    メチル 6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチナート;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-イソキノリン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    N-{3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド;
    4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    4-{1-オキソ-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    4-{7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    4-[7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    4-[7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    (トランス-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル;
    (トランス-4-{1-オキソ-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル;
    (トランス-4-{7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル;
    {トランス-4-[7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル;
    {トランス-4-[7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル;
    7-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    7-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;および
    6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N,N-ジメチルニコチンアミド。
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Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008504276A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
EP1758582A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-09 Incyte Corp AMIDO COMPOUNDS AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS
NZ551603A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2575561A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-23 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
CN101103016A (zh) * 2004-11-18 2008-01-09 因塞特公司 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101496206B1 (ko) 2005-01-05 2015-02-27 애브비 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006074330A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006126654A1 (ja) * 2005-05-26 2006-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規化合物 コレト酸
US20070066584A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TW200804382A (en) * 2005-12-05 2008-01-16 Incyte Corp Lactam compounds and methods of using the same
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070197530A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-23 Yun-Long Li Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
ES2533263T3 (es) 2006-04-21 2015-04-08 Eli Lilly And Company Derivados de ciclohexilpirazol-lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
CN101541747B (zh) 2006-04-21 2012-11-14 伊莱利利公司 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的联苯基酰胺内酰胺衍生物
US7820659B2 (en) 2006-04-21 2010-10-26 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidiazole lactam derivatives as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
SI2049475T1 (sl) 2006-04-24 2012-04-30 Lilly Co Eli Pirolidinoni substituirani s cikloheksilom kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
DK2021336T3 (da) 2006-04-24 2010-09-13 Lilly Co Eli 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-inhibitorer
PL2029529T3 (pl) 2006-04-24 2010-11-30 Lilly Co Eli PODSTAWIONE PIROLIDYNONY JAKO INHIBITORY DEHYDROGENAZY 11-ß-HYDROKSYSTEROIDOWEJ TYPU 1
WO2007127763A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
SI2021337T1 (sl) 2006-04-25 2010-05-31 Lilly Co Eli Inhibitorji beta hidroksisteroidne dehidrogenaze
EA016360B1 (ru) 2006-04-25 2012-04-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
MX2008013844A (es) 2006-04-28 2008-11-10 Lilly Co Eli Pirrolidinonas substituidas con pieridinilo como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
CA2649677A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7838544B2 (en) * 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
PE20080344A1 (es) 2006-06-27 2008-06-09 Sanofi Aventis Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1
PE20080212A1 (es) * 2006-06-27 2008-04-25 Sanofi Aventis Derivados de ureas de piperidina o pirrolidina como moduladores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11bhsd1)
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
US20100093777A1 (en) 2007-01-25 2010-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-ring compound
US8575167B2 (en) 2007-02-06 2013-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action
JPWO2008102749A1 (ja) 2007-02-20 2010-05-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2125750B1 (en) * 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5224543B2 (ja) * 2007-05-18 2013-07-03 興和株式会社 新規なスピロオキシインドール化合物及びこれを含有する医薬
CL2008001839A1 (es) * 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
AU2014218443B2 (en) * 2007-06-21 2016-05-19 Incyte Holdings Corporation Spirocycles as inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
ATE554078T1 (de) * 2007-07-26 2012-05-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TWI431010B (zh) 2007-12-19 2014-03-21 Lilly Co Eli 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8592409B2 (en) * 2008-01-24 2013-11-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5734666B2 (ja) * 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
JP5730021B2 (ja) * 2008-02-15 2015-06-03 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体
JP5538356B2 (ja) * 2008-03-18 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723032A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR071609A1 (es) * 2008-05-01 2010-06-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de 11(beta) -hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
AR071236A1 (es) 2008-05-01 2010-06-02 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
US20100022572A1 (en) 2008-07-18 2010-01-28 Kowa Company, Ltd. Novel spiro compound and medicine comprising the same
CA2730499A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW201010975A (en) 2008-08-29 2010-03-16 Kowa Co 1-adamantylazetidin-2-one derivatives and drugs containing same
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
TW201022210A (en) 2008-10-29 2010-06-16 Kowa Co 1,2-diazetidin-3-one derivatives and drugs containing same
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP2012136439A (ja) * 2009-04-24 2012-07-19 Nippon Chemiphar Co Ltd ジアザスピロアルカン誘導体
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
US20100331320A1 (en) * 2009-04-30 2010-12-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
US8329904B2 (en) * 2009-05-12 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
EP2440537A1 (en) 2009-06-11 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
US8883778B2 (en) 2009-07-01 2014-11-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8389539B2 (en) * 2009-12-01 2013-03-05 Hoffman-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
CN102267995A (zh) * 2010-06-04 2011-12-07 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种制备二氮杂螺环化合物的方法
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
CN102971320B (zh) * 2010-07-13 2016-11-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型氮杂环化合物
US8552024B2 (en) * 2010-08-13 2013-10-08 Hoffman-La Roche Inc. Azacyclic compounds
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
JPWO2013115294A1 (ja) * 2012-01-31 2015-05-11 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
WO2018034918A1 (en) * 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3496715B1 (en) * 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4439606A (en) * 1982-05-06 1984-03-27 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds
JPH05213957A (ja) * 1992-02-07 1993-08-24 Tsumura & Co 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2705343B1 (fr) * 1993-05-17 1995-07-21 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734265B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
CA2233204A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Joseph A. Jakubowski Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
RU2265021C2 (ru) * 1999-12-03 2005-11-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные триазаспиро[5,5]ундекана (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования хемокина/рецептора хемокина
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
US6547958B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-15 Chevron U.S.A. Inc. Hydrocarbon conversion using zeolite SSZ-59
RS26604A (en) 2001-10-01 2006-12-15 Bristol Myers Squibb Company Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflamatory agents
US6911452B2 (en) * 2001-12-28 2005-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US6818772B2 (en) * 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
WO2004035581A1 (ja) * 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
ATE467616T1 (de) * 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
WO2005047286A1 (ja) * 2003-11-13 2005-05-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環化合物
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758582A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-09 Incyte Corp AMIDO COMPOUNDS AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS
NZ551603A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008504276A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2575561A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-23 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TW200616634A (en) * 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
CN101103016A (zh) * 2004-11-18 2008-01-09 因塞特公司 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法
US20060142319A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Bang-Chi Chen Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
WO2006074330A2 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
CN101133026B (zh) * 2005-03-03 2011-07-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物
US20070066584A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TW200804382A (en) * 2005-12-05 2008-01-16 Incyte Corp Lactam compounds and methods of using the same
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070197530A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-23 Yun-Long Li Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
CA2649677A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
US7838544B2 (en) * 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same

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