ES2826558T3

ES2826558T3 - Nuevas terapias para el cáncer

Info

Publication number: ES2826558T3
Application number: ES16715626T
Authority: ES
Inventors: Peter Richardson; Jacqueline Mary Walling; Claudio Festuccia
Original assignee: Proximagen LLC
Current assignee: Proximagen LLC
Priority date: 2015-04-02
Filing date: 2016-04-01
Publication date: 2021-05-18
Anticipated expiration: 2036-04-01
Also published as: SG11201707429VA; CA2979167A1; EA201791953A1; EA037555B1; BR112017019437A2; EP3277284B1; JP6927882B2; EP3277284A1; KR20170132314A; IL254149A0; US11311552B2; WO2016157149A1; CN107438437A; AU2016242118B2; CN107438437B; DK3277284T3; CN112569242A; WO2016157149A9; MX2017011981A; HUE051341T2

Abstract

6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de cánceres del SNC.

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevas terapias para el cáncer

Introducción

La invención descrita en esta memoria se refiere al uso del antagonista de CXCR46-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida en el tratamiento de cánceres del SNC. La invención se refiere, además, al uso de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida en combinación con irradiación y/o un agente quimioterapéutico para el tratamiento de cánceres del SNC.

Antecedentes de la invención

CXCR4 es un receptor acoplado a proteína G, cuyo ligando endógeno natural es la citoquina SDF-1 (factor 1 derivado del estroma; también denominado CXCL12). CXCR4 se descubrió por primera vez como un co-receptor, con CD4, para la entrada de la línea de células T-trópico (X4) VIH-1 en las células T. La manipulación de CXCR4 (en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)) ha demostrado mejorar el resultado de la movilización de células madre hematopoyéticas (Broxmeyer et al., 2005) y de células progenitoras endoteliales (Pitchford et al., 2009). La interacción CXCR4-SDF-1 también es un regulador maestro del tráfico de células madre cancerosas en el cuerpo humano (Croker y Allan, 2008) y juega un papel clave en la progresión y la metástasis de diversos tipos de células cancerosas en órganos que expresan altamente SDF-1 (Zlotnik, 2008).

Varios tipos de cánceres (incluidos los de pulmón de células no pequeñas, mama y glioblastoma) expresan CXCR4 y SDF-1, que están fuertemente implicados en el mantenimiento de las células madre cancerosas (Wang et al., 2006; Croker y Allan, 2008) y en la recurrencia de tumores después de la terapia. Además, se ha demostrado que CXCR4 tiene un papel en la formación de nuevos vasos sanguíneos en tumores experimentales (Kioi et al., 2010).

Es de particular interés la observación de que la expresión de CXCR4 en muchos cánceres está asociada con una pequeña población de células que exhiben características similares a las de las células madre, es decir, son tumorigénicas. Estas células parecidas a células madre se enriquecen en condiciones específicas de cultivo de tejidos (sin suero más EGF y FGF) y están muy implicadas en la mediación de la diseminación metastásica (véase, p. ej., Hermann et al., 2007). En cánceres del SNC (incluidos los tumores cerebrales primarios), estas células están fuertemente implicadas en la propagación del cáncer a través del cerebro (Zagzag et al., 2008).

En los seres humanos, los cánceres del SNC incluyen gliomas, el tipo más común de tumores cerebrales primarios. Los gliomas se originan a partir de las células gliales de sostén del cerebro y generalmente se asocian con un pronóstico grave. Basados en la célula de origen, los gliomas incluyen: astrocitomas, ependimomas, oligodendrocitomas, glioblastomas, oligodendrogliomas y otros. Los astrocitomas de alto grado, que incluyen glioblastoma multiformans (GBM) y astrocitoma anaplásico (AA), son los tumores cerebrales intrínsecos más comunes en adultos.

Los gliomas se definen histológicamente por si presentan una morfología principalmente astrocítica u oligodendroglial. Los gliomas se clasifican por celularidad, atipia nuclear, necrosis, figuras mitóticas y proliferación microvascular - todas características asociadas con un comportamiento biológicamente agresivo. Este sistema de diagnóstico se ha desarrollado durante décadas de experiencia clínica con gliomas y ahora se ha convertido en la piedra angular de la neuro-oncología. El esquema de clasificación de los gliomas astrocíticos de la Organización Mundial de la Salud se divide en cuatro (4) grados. Los tumores menos malignos se clasifican en el Grado I (astrocitoma pilocítico) y el Grado II (glioma astrocítico), mientras que los tumores más malignos se denominan Grado III (astrocitoma anaplásico) y Grado IV (GBM). Los oligodendrogliomas y los gliomas mixtos (gliomas tanto con componentes oligodendrogliales como astrocíticos) se producen en variantes de grado bajo (Grado II) y más malignas (Grado III).

Estos tumores se tratan típicamente en el primer diagnóstico con una combinación de cirugía, irradiación focalizada y el agente alquilante del ADN temozolomida. Sin embargo, en algunos pacientes, los tumores vuelven a crecer, lo que sugiere que los tumores son, o se han vuelto resistentes a temozolomida. La resistencia a temozolomida es frecuentemente una consecuencia de la expresión de la enzima reparadora del ADN O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). Los cánceres metastásicos del SNC (es decir, los que surgen como resultado de la diseminación de cánceres periféricos como el de mama y el de pulmón) se tratan de manera similar, aunque a veces se usa irradiación de cerebro completo en lugar de irradiación focalizada. El tratamiento de los cánceres del SNC mediante cirugía no siempre es posible o deseable, por ejemplo, el tumor puede ser inaccesible (p. ej., profundamente en el cerebro) o el paciente puede ser incapaz de soportar el trauma de la neurocirugía, quizás porque es anciano y/o está enfermo. Se sabe que la irradiación (radioterapia) y el tratamiento con un agente citotóxico (quimioterapia) tienen efectos secundarios indeseables. Por lo tanto, existe una necesidad médica insatisfecha de tratamientos para los cánceres del SNC, incluidos los cánceres del cerebro. Pocos agentes quimioterapéuticos penetran en el cerebro lo suficiente como para alcanzar una concentración terapéutica eficaz en el mismo, lo que dificulta el tratamiento de cánceres del SNC con agentes quimioterapéuticos administrados sistémicamente. Un agente que ingresa en el cerebro es lomustina, un agente alquilante del ADN que se ha utilizado ampliamente en ensayos clínicos de cánceres cerebrales. Otros incluyen temozolomida, carmustina, irinotecán y carboplatino.

Estudios informan sobre el tratamiento de cánceres del SNC en ratones utilizando una combinación del antagonista de CXCR4 AMD3100 e irradiación o un agente quimioterapéutico (p. ej., Redjal et al., 2006; y Chen et al., 2013). Sin embargo, se espera que los pacientes tratados con la combinación de AMD3100 y radioterapia y/o un agente quimioterapéutico experimenten mayores efectos secundarios tóxicos que los pacientes tratados con AMD3100 o la radioterapia y/o el agente quimioterapéutico solo. Se sabe que la médula ósea proporciona un entorno protector y nutritivo para las células madre hematopoyéticas (HSCs) que son necesarias para mantener el suministro de células de la sangre. El tratamiento con un antagonista de CXCR4, tal como AMD3100, moviliza las HSCs de la médula ósea. Cuando se administra con GCSF, se movilizan suficientes HSCs para permitir el trasplante de HSC (es decir, las HSCs se recolectan y almacenan antes de la administración a un paciente que ha sido sometido a una quimioterapia agresiva). Este procedimiento es particularmente útil en el tratamiento de cánceres de médula ósea, tales como el mieloma múltiple, porque permite una quimioterapia agresiva con posterior restauración de la médula ósea (Di Persio et al., 2009; Micallef et al., 2009). La naturaleza citoprotectora de la médula ósea se observa con las HSCs (Kopp et al., 2005) y algunas células madre cancerosas, tales como las de la leucemia linfoblástica aguda (Colmone et al., 2008; Yang et al., 2013).

Pacientes tratados con quimioterapia y/o radioterapia experimentan típicamente efectos secundarios como resultado de la destrucción de las HSCs de la médula ósea. Se espera que la liberación de las HSCs del entorno protector de la médula ósea empeore estos efectos secundarios, causando potencialmente anemia y neutropenia. Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de una combinación de un antagonista de CXCR4 y un agente quimioterapéutico para el tratamiento de cánceres, incluidos los cánceres del SNC, teniendo el tratamiento un riesgo reducido de efectos secundarios.

Antagonistas de CXCR4 se conocen en la bibliografía. Por ejemplo, el documento WO2012/049277 enseña la estructura y preparación del antagonista de CXCR46-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida, que es el Ejemplo 30, y tiene la estructura:

Sumario de la invención

En un primer aspecto de la invención, la solicitante ha encontrado que 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida es sorprendentemente eficaz en el tratamiento de cánceres del SNC, incluidos los cánceres del cerebro, también conocidos como tumores ortotópicos (intracraneales).

En un segundo aspecto de la invención, la solicitante ha encontrado que una combinación del antagonista de CXCR4 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y la irradiación y/o un agente quimioterapéutico es sorprendentemente eficaz (es decir, sinérgico) en el tratamiento de cánceres del SNC.

En relación con el segundo aspecto de la invención, la solicitante ha encontrado adicionalmente que el tratamiento con una combinación de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y la irradiación y/o un agente quimioterapéutico tiene un riesgo sorprendentemente reducido de efectos secundarios en los pacientes. En otras palabras, la presente invención pone a disposición un tratamiento de combinación para cánceres del SNC que comprende 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida e irradiación y/o un agente quimioterapéutico que tiene una seguridad sorprendentemente mejorada.

Breve Sumario de los Dibujos

La Figura 1 es un gráfico que muestra el grado de movilización de células madre hematopoyéticas (HSCs) y células progenitoras (CFU-GEMM) en ratones después de la inyección de vehículo, AMD3100 (5 mg/kg) y 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida (30 mg/kg).

La Figura 2 es un gráfico que muestra que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida (línea de puntos) inhibe el crecimiento de una línea celular de glioblastoma humano (T98G) en xenoinjertos subcutáneos de ratones inmunológicamente deficientes en comparación con el control (línea continua).

La Figura 3 es un gráfico que muestra que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y el agente quimioterapéutico temozolomida inhibe el crecimiento de una línea celular de glioblastoma humano (T98G) en xenoinjertos subcutáneos de ratones inmunológicamente deficientes. La combinación de los dos tratamientos dio como resultado una eficacia antitumoral sorprendentemente aumentada (es decir, sinérgica).

La Figura 4 es un gráfico que muestra que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y el agente quimioterapéutico bevacizumab inhibe el crecimiento de un tumor formado a partir de una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) introducida intracranealmente en ratones inmunológicamente deficientes. La combinación de los dos tratamientos da como resultado una eficacia antitumoral sorprendentemente incrementada (es decir, sinérgica), como lo demuestra la duración incrementada de la supervivencia de los ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,002, HR 3,4 frente a vehículo).

La Figura 5 es un gráfico que muestra que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y el agente quimioterapéutico temozolomida inhibe el crecimiento de un tumor formado a partir de una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) introducida intracranealmente en ratones inmunológicamente deficientes. La combinación de los dos tratamientos da como resultado una eficacia antitumoral sorprendentemente incrementada (es decir, sinérgica), como lo demuestra la duración incrementada de la supervivencia de los ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,02, HR 2,8 frente a temozolomida sola).

La Figura 6 es un gráfico que muestra que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y radioterapia inhiben el crecimiento de un tumor formado a partir de una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) introducida intracranealmente en ratones inmunológicamente deficientes. La combinación de los dos tratamientos da como resultado una eficacia antitumoral sorprendentemente incrementada (es decir, sinérgica), como lo demuestra la duración incrementada de la supervivencia de ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,0002, HR 4,0 frente a radioterapia sola).

La Figura 7 es un gráfico que muestra que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y sunitinib inhiben el crecimiento de un tumor formado a partir de una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) introducida intracranealmente en ratones inmunológicamente deficientes. La combinación de los dos tratamientos da como resultado una eficacia antitumoral sorprendentemente incrementada (es decir, sinérgica), como se demuestra por la duración incrementada de la supervivencia de los ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,2, HR 1,6 frente a vehículo).

Las Figuras 8A y 8B son gráficos que muestran que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida retrasa el crecimiento de un tumor formado a partir de una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) introducida por vía intracraneal en ratones inmunológicamente deficientes, y que 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida actúa de forma sinérgica con bevacizumab o sunitinib para retrasar o inhibir el crecimiento de tumores. La flecha en el eje X indica el final de la dosificación.

Las Figuras 9A y 9B son gráficos que muestran que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida retrasa el crecimiento del tumor intracraneal y actúa sinérgicamente con el tratamiento de irradiación (Figura 9A) y el tratamiento con temozolomida (Figura 9B) para retrasar o inhibir el crecimiento de un tumor formado a partir de una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) introducida intracranealmente en ratones inmunológicamente deficientes. La flecha en el eje X indica el final de la dosificación.

La Figura 10 es un gráfico que muestra que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida aumenta sorprendentemente la eficacia del tratamiento combinado de temozolomida e irradiación en la supervivencia de ratones con tumores ortotópicos (intracraneales). La flecha en el eje X indica el final de la dosificación.

Descripción Detallada de la Invención

En una realización de acuerdo con el primer aspecto de la invención, la solicitante pone a disposición 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de cánceres del SNC. En una realización, el cáncer del SNC es un cáncer de cerebro. En una realización, el cáncer del SNC es un glioma. En una realización, el cáncer del SNC se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, otros astrocitomas, tumor oligodendroglial, meningioma, ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma y metástasis en el SNC de cánceres periféricos. En una realización, el cáncer del SNC se selecciona de glioblastoma y astrocitoma.

En una realización de acuerdo con el primer aspecto de la invención, la solicitante pone a disposición el uso de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres del SNC. En una realización, el cáncer del SNC es un cáncer de cerebro. En una realización, el cáncer del SNC es un glioma. En una realización, el cáncer del SNC se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, otros astrocitomas, tumor oligodendroglial, meningioma, ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma y metástasis en el SNC de cánceres periféricos. En una realización, el cáncer del SNC se selecciona entre glioblastoma y astrocitoma.

En una realización de acuerdo con el primer aspecto de la invención, la solicitante pone a disposición un método de tratamiento de un paciente que padece un cáncer del SNC, método que comprende administrar al paciente 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en cantidades suficientes para proporcionar un efecto terapéutico. En una realización, el cáncer del SNC es un cáncer de cerebro. En una realización, el cáncer del SNC es un glioma. En una realización, el cáncer del SNC se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, otros astrocitomas, tumor oligodendroglial, meningioma, ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma y metástasis en el SNC de cánceres periféricos. En una realización, el cáncer del SNC se selecciona de glioblastoma y astrocitoma.

En una realización de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la solicitante pone a disposición 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida en combinación con irradiación para el tratamiento del cáncer.

En otra realización de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la solicitante pone a disposición 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos, incluidos agentes quimioterapéuticos que penetran en el cerebro, para el tratamiento de cánceres del SNC. En otra realización de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la solicitante pone a disposición 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida en combinación con irradiación y uno o más agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cánceres del SNC.

Sin desear estar ligado por teoría alguna, se entiende que el riesgo reducido de efectos secundarios tras la administración de una combinación de acuerdo con el segundo aspecto de la invención resulta de la tendencia sorprendentemente baja de 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida para movilizar células madre hematopoyéticas (HSCs) del entorno protector de la médula ósea. Esta movilización reducida tiene la ventaja de que durante el tratamiento con una combinación de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida e irradiación y/o un agente quimioterapéutico, las HSCs tienden a permanecer en el entorno protector de la médula ósea y, por lo tanto, es menos probable que sean destruidas por la irradiación y/o el agente quimioterapéutico. Esto resulta en una probabilidad reducida de efectos secundarios debido a la destrucción de HSCs y la consiguiente reducción de células de la sangre tales como anemia y neutropenia.

También se describe 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida para uso en el tratamiento del cáncer solo o en combinación con irradiación y/o un agente quimioterapéutico, en donde el cáncer incluye los siguientes cánceres y metástasis de los mismos: cánceres de pulmón (incluyendo de células no pequeñas y células pequeñas), páncreas, cuello uterino, tiroides, riñón, ovario, próstata, piel (incluido melanoma), cánceres del tracto Gl (incluidos cánceres de esófago, hepático, colorrectal y gástrico), carcinoma escamoso oral, cánceres de la sangre, incluidas leucemias, tales como B-CLL, AML, CML, ALL, linfomas, tales como linfomas intraocular, no Hodgkin y Hodgkin y mieloma múltiple.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el cáncer del SNC se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, otros astrocitomas, tumor oligodendroglial, meningioma, ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma y metástasis en el SNC de cánceres periféricos. En una realización, el cáncer del SNC se selecciona de glioblastoma y astrocitoma.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el agente quimioterapéutico es un agente modificador del ADN.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el agente quimioterapéutico es dañino o tóxico de otro modo para las células madre hematopoyéticas, tales como temozolomida.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se combina con un agente quimioterapéutico que se selecciona del grupo que consiste en bevacizumab, sunitinib, temozolomida, vincristina, lomustina, procarbazina, carmustina, irinotecán, cisplatino, carboplatino, metotrexato, etopósido, bleomicina, vinblastina, actinomicina D, ciclofosfamida e ifosfamida. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es bevacizumab. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es sunitinib. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es temozolomida. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es vincristina.

En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es lomustina. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es procarbazina. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es carmustina. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es irinotecán. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es cisplatino. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es carboplatino. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es metotrexato. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es etopósido. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es bleomicina. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es vinblastina. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es actinomicina D. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es ciclofosfamida. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico es ifosfamida.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, después de la administración sistémica a un paciente, el agente quimioterapéutico es capaz de penetrar en el cerebro y alcanzar una concentración terapéutica en el mismo. En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el agente quimioterapéutico que penetra en el cerebro se selecciona de uno cualquiera de sunitinib, lomustina, temozolomida, carmustina, irinotecán y carboplatino. En una realización, el agente quimioterapéutico que penetra en el cerebro es lomustina o carmustina.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(pir'idina-4-il)piridin-2-carboxam ida se administra antes de la administración del agente de irradiación y/o quimioterapia.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se administra simultáneamente con la administración del agente de irradiación y/o quimioterapéutico.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se administra después de la administración del agente de irradiación y/o quimioterapéutico.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el cáncer del SNC a tratar comprende un tumor resistente a temozolmida. En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el cáncer del SNC a tratar comprende un tumor resistente a la irradiación. En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el cáncer del SNC a tratar comprende un tumor resistente a temozolmida y la irradiación.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se encuentra en una formulación intravenosa.

En una realización del compuesto, uso o método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el agente quimioterapéutico está en una formulación intravenosa.

En una realización adicional, 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se utiliza en combinación con un agente quimioterapéutico capaz de penetrar en la barrera hematoencefálica.

En una realización, 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxam ida se utiliza en combinación con radioterapia de haz externo 60 Gy en fracciones de 2 Gy.

En una realización, 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se utiliza en combinación con radioterapia de haz externo 60 Gy en fracciones de 2 Gy y temozolomida.

Se espera que la combinación reivindicada sea especialmente eficaz en el tratamiento de cánceres que se han vuelto resistentes o que de otro modo no responden al tratamiento con temozolmida y/o irradiación.

Terminología

A menos que se defina de otro modo, todas las expresiones y los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria pueden utilizarse en la práctica o ensayo de la invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos.

Tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singulares "un", "una" y "el", “la” incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, las referencias al "método" incluyen uno o más métodos y/o etapas del tipo descrito en esta memoria que resultarán evidentes para los expertos en la técnica al leer esta descripción, y así sucesivamente.

Tal como se utiliza en esta memoria, las expresiones "tratamiento del cáncer" y "tratamiento de un cáncer del SNC" no pretenden ser un término absoluto. En algunos aspectos, las composiciones y los métodos de la invención buscan reducir el tamaño de un tumor o el número de células cancerosas, provocar que un cáncer entre en remisión, inhibir o prevenir el crecimiento del tumor en tamaño o número de células cancerosas. En algunas circunstancias, el tratamiento con un compuesto o una combinación de acuerdo con la invención reivindicada conduce a un pronóstico mejorado. También se incluye el tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis). Por ejemplo, un paciente con riesgo de aparición o reaparición de cáncer puede tratarse tal como se describe en esta memoria.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "cáncer" se refiere a la amplia clase de trastornos caracterizados por el crecimiento celular hiperproliferativo, ya sea in vitro (p. ej., células transformadas) o in vivo. Afecciones que pueden tratarse o prevenirse mediante las composiciones y los métodos de la invención incluyen, p. ej., una diversidad de neoplasias, que incluyen tumores benignos o malignos, una diversidad de hiperplasias o similares. Compuestos y métodos del primer y segundo aspectos de la invención pueden lograr la inhibición y/o reversión del crecimiento celular hiperproliferativo no deseado implicado en afecciones de este tipo. El término "cáncer" incluye cualquier tumor sólido o cánceres líquidos, y puede ser metastásico o no metastásico. Ejemplos de cánceres y sus metástasis susceptibles de tratamiento con el compuesto o las combinaciones reivindicados incluyen cánceres del sistema nervioso central (SNC).

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "cáncer del SNC" incluye cánceres del cerebro, tales como glioma, glioblastoma, otros astrocitomas, tumores oligodendrogliales, meningiomas, ependimomas y meduloblastomas. Un glioma es un tumor que surge de las células gliales o sus precursores del cerebro o la médula espinal. Los gliomas se definen histológicamente en función de si exhiben una morfología primariamente astrocítica u oligodendroglial y se clasifican por celularidad, atipia nuclear, necrosis, figuras mitóticas y proliferación microvascular - todas características asociadas con un comportamiento biológicamente agresivo. Los astrocitomas son de dos tipos principales - grado alto y grado bajo. Los tumores de grado alto crecen rápidamente, están bien vascularizados y pueden diseminarse fácilmente por el cerebro. Los astrocitomas de grado bajo habitualmente se localizan y crecen lentamente durante un largo período de tiempo. Los tumores de grado alto son mucho más agresivos, requieren una terapia muy intensiva y se asocian con períodos de supervivencia más cortos que los tumores de grado bajo. La mayoría de los tumores astrocíticos en niños son de grado bajo, mientras que la mayoría en adultos son de grado alto. Estos tumores pueden aparecer en cualquier parte del cerebro y la médula espinal. Algunos de los astrocitomas de grado bajo más comunes son: Astrocitoma Pilocítico Juvenil (JPA), Astrocitoma Fibrilar, Xantroastrocitoma Pleomórfico (PXA) y Tumor Neuroepitelial Desembrioplásico (DNET). Los dos astrocitomas de grado alto más comunes son el Astrocitoma Anaplásico (AA) y el Glioblastoma Multiforme (GBM).

Ejemplos adicionales de cánceres y sus metástasis susceptibles de tratamiento con la combinación reivindicada incluyen cánceres de pulmón (incluyendo de células pequeñas y no pequeñas), páncreas, cuello uterino, tiroides, riñón, ovario, próstata, piel (incluido melanoma), cánceres del tracto Gl (incluidos los cánceres de esófago, hepático, colorrectal y gástrico), carcinoma escamoso oral, cánceres de la sangre que incluyen leucemias, tales como B-CLL, AML, CML, ALL, linfomas, tales como linfomas intraoculares, no Hodgkin y Hodgkin, y mieloma múltiple.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "paciente que padece cáncer" se refiere a un individuo o sujeto que ha sido diagnosticado con cáncer o un trastorno de proliferación celular.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "paciente que padece cáncer del SNC" se refiere a un individuo o sujeto que ha sido diagnosticado con cáncer del SNC o un trastorno proliferativo celular del SNC, incluyendo cánceres del cerebro y tumores ortotópicos (intracraneales).

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "agente quimioterapéutico" es cualquier fármaco o medicamento contra el cáncer que tenga actividad contra las células cancerosas. Agentes quimioterapéuticos incluyen anticuerpos monoclonales y fármacos de molécula pequeña. Algunos fármacos quimioterapéuticos de molécula pequeña son citotóxicos, es decir, actúan matando células que se dividen rápidamente. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen bevacizumab, sunitinib, temozolomida, vincristina, lomustina, procarbazina, carmustina, irinotecán, cisplatino, carboplatino, metotrexato, etopósido, bleomicina, vinblastina, actinomicina D, ciclofosfamida e ifosfamida. Los fármacos quimioterapéuticos se pueden administrar de uno en uno (quimioterapia de agente único) o en combinación (quimioterapia de combinación). Los fármacos quimioterapéuticos se pueden administrar en combinación con irradiación. En una realización, el agente quimioterapéutico es distinto de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida. En una realización, el agente quimioterapéutico es un anticuerpo tal como bevacizumab. En una realización, el agente quimioterapéutico es sunitinib.

Se puede combinar cualquier cantidad y tipo de irradiación y/o agente quimioterapéutico adecuados con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida para uso en la presente invención.

Regímenes de irradiación adecuados y ejemplos de agentes quimioterapéuticos se pueden encontrar en las directrices actuales: 2011 Canadá, Easaw et al., Current Oncology Vol 18 N° 3.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "agente quimioterapéutico que penetra en el cerebro" significa un agente quimioterapéutico que cuando se administra sistémicamente es capaz de penetrar en el cerebro y alcanzar concentraciones terapéuticas efectivas en el mismo. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos que penetran en el cerebro incluyen sunitinib, lomustina, temozolomida, carmustina, irinotecán y carboplatino.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "efecto terapéutico" significa proporcionar una respuesta terapéutica en un sujeto. Por ejemplo, proporcionar un efecto terapéutico incluye inhibir la progresión o el crecimiento del tumor. La persona experta comprenderá que la progresión del tumor en pacientes humanos puede determinarse mediante una diversidad de métodos. Por ejemplo, el tamaño de un tumor cercano a la piel se puede medir estableciendo la anchura y la profundidad del tumor con calibradores y calculando luego el volumen del tumor. Tumores menos accesibles, tales como los cánceres de pulmón y del SNC, pueden medirse mediante la observación de las imágenes obtenidas de la exploración por obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI). Tumores del SNC, tales como los tumores cerebrales, se pueden medir mediante una combinación de exploración por MRI y mediante el seguimiento del rendimiento neurológico. El crecimiento de un tumor cerebral se asocia típicamente con una disminución del rendimiento neurológico. Proporcionar un efecto terapéutico también incluye prolongar la supervivencia de un paciente o sujeto más allá de lo esperado en ausencia de tratamiento. En una realización, el tratamiento de un paciente o sujeto con un compuesto o una combinación de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la invención prolonga la supervivencia más allá de lo esperado en ausencia de tratamiento en 1 o meses, preferiblemente 3 o más meses, más preferiblemente 6 o más meses, aún más preferiblemente 1 o más años, preferiblemente 2 o más, o 3 o más, incluso más preferiblemente en 5 o más años, incluyendo 10 o más años. Proporcionar un efecto terapéutico también incluye eliminar las células cancerosas. Proporcionar un efecto terapéutico también incluye la reducción de la masa tumoral.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "irradiación" incluye cualquier tipo y cantidad de irradiación adecuados que proporcione un efecto terapéutico. Regímenes de irradiación adecuados y ejemplos de agentes quimioterapéuticos se pueden encontrar en las directrices actuales: 2011 Canadá, Easaw et al., Current Oncology Vol 18 N° 3.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sal" incluye sales por adición de bases, por adición de ácidos y sales de amonio. 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida es de carácter básico y puede formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, p. ej., con ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, p. ej., con ácido acético, trifluoroacético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico y mandélico, y similares. Aquellos compuestos que tienen un nitrógeno básico también pueden formar sales de amonio cuaternario con un contraión farmacéuticamente aceptable, tal como cloruro, bromuro, acetato, formiato, ptoluenosulfonato, succinato, hemisuccinato, naftalenobisulfonato, metanosulfonato, trifluoroacetato, xinafoato y similares. Para obtener una revisión sobre las sales, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

El compuesto "6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida" puede existir en forma de solvato. El término "solvato" se utiliza en esta memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.

El compuesto "6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida" puede existir en una forma amorfa y/o en varias formas polimórficas y puede obtenerse en diferentes hábitos cristalinos. Cualquier referencia en esta memoria a 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida incluye todas las formas de ese compuesto, independientemente de la forma amorfa o polimórfica.

Preparaciones y Formulaciones Farmacéuticas

6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida para uso en la presente invención (es decir, sola o en combinación con irradiación y/o un agente quimioterapéutico) se puede preparar en forma de una sal, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, un hidrato, un solvato y una forma polimórfica de los mismos.

6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida puede administrarse en una diversidad de formas de dosificación. Por lo tanto, se puede administrar por vía oral, por ejemplo como un comprimido, una cápsula, una pastilla, una pastilla, una suspensión acuosa u oleosa, un polvo o gránulo dispersable.

6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida puede administrarse en una formulación sublingual, por ejemplo una formulación bucal. 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida también puede administrarse por vía parenteral, ya sea por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica, por inhalación, intranasal o por técnicas de infusión. Por lo tanto, 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se administra por vía oral o por inhalación o por vía intranasal, pero preferiblemente la vía de administración es oral o intravenosa. En el caso de que 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se administre por vía oral, el vehículo preferido es un comprimido o una cápsula. En este último caso, a menudo se preferirá la administración de los compuestos en forma de cápsula de gelatina dura, o en una de las muchas formulaciones de liberación sostenida conocidas en la técnica. En el caso de que la vía de administración sea intravenosa, 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se administra en forma de una solución acuosa.

6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se formula típicamente para la administración con un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; p. ej., almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, p. ej., almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Preparados farmacéuticos de este tipo pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezcladura, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.

Dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como soportes, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerol y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y emulsiones pueden contener como soporte, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o poli(alcohol vinílico). La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un soporte farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína.

Soluciones para inyección o infusión pueden contener como soporte, por ejemplo, agua estéril, o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas acuosas estériles.

Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. Niveles óptimos de dosis y la frecuencia de dosificación se determinarán mediante ensayo clínico tal como se requiere en la técnica. Sin embargo, se espera que una dosis típica de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida estará en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal.

Síntesis

6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se puede preparar utilizando técnicas conocidas por la persona experta, incluyendo, por ejemplo, el método recogido en el Esquema 1.

6-4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida

i) (COCI)2, DMF, DCM, ii) DIPEA, 4-aminopiridina, DCM, iii) Homopiperazina, DMA, 180°C,

microondas, iv) NaBH(OAc)3, 1 -(propan-2-il) piperidin-4-ona, DCM

Esquema 1. Ruta sintética para 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida

Se han utilizado las siguientes abreviaturas:

Ac acuoso

d día(s)

DCM diclorometano

DIPEA diisopropiletilamina

DMA dimetilacetamida

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

ES+ ionización por electroproyección

h hora(s)

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

IR espectroscopia infrarroja

LCMS cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas

MeCN acetonitrilo

[MH]+ ion molecular protonado

min minuto(s)

MS espectrometría de masas

RMN espectrometría magnética nuclear

RP fase inversa

Rt tiempo de retención

sat saturado

TFA ácido trifluoroacético

UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento

Métodos experimentales

Todos los reactivos eran de calidad comercial y se utilizaron tal como se recibieron sin purificación adicional, a menos que se especifique lo contrario. Se utilizaron disolventes de calidad reactiva, a menos que se especifique lo contrario. Las reacciones facilitadas por el calentamiento por microondas se realizaron en un sistema Biotage Initiator. La cromatografía preparativa de baja presión se realizó utilizando un sistema de RF CombiFlash Companion o Combiflash equipado con columnas de sílice RediSep o GraceResolv y C18 de fase inversa. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó en un sistema Gilson con un detector UV equipado con columnas ACE-5AQ, 100 x 21,20 mm, 5 mm o Phenomenex Synergi Hydro-RP 80A AXIA, 100 x 21,20 mm, 4 mm. Las fracciones más puras se recogieron, se concentraron y se secaron en vacío. Los compuestos se secaron típicamente en un horno de vacío entre 40°C y 60°C antes del análisis de pureza. La HPLC analítica se realizó en un sistema Agilent 1100. La LCMS analítica se realizó en un sistema HPLC Agilent 1100 con un espectrómetro de masas Waters ZQ. La RMN se realizó en un Bruker Avance 500 MHz Cryo Ultrashield con Dual CryoProbe. El análisis de IR se realizó en un Perkin Elmer FT-IR Spectrum BX utilizando un ATR de reflexión simple Pike MIRacle. La determinación del punto de fusión se realizó en un microscopio de platina caliente Reichert Thermovar. Las reacciones se realizaron a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos se nombraron automáticamente utilizando las reglas de la lUPAC.

COMPUESTO INTERMEDIO 1

6-cloro-A-(piridin-4-il)piridin-2-carboxamida

Ácido 6-cloropiridin-2-carboxílico (5,50 g, 34,9 mmol) y DMF (0,5 mL) se disolvieron en DCM (100 mL) y se añadió cloruro de oxalilo (7,09 mL, 83,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h y luego los disolventes se separaron en vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron DIPEA (14,6 mL, 83,8 mmol) y 4-aminopiridina (3,94 g, 41,9 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 0,5 h más. Los disolventes se separaron en vacío y el residuo se repartió entre DCM (100 mL) y agua (75 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 75 mL), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con Na2CO3 (1 M, 75 mL), salmuera (75 mL), se secaron (MgSO4) y los disolventes se separaron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (6,66 g, 81,7%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS (ES+): 234,2 [MH]+.

COMPUESTO INTERMEDIO 2

6-(1,4-diazepan-1 -il)-W-(piridin-4-il)piridin-2-carboxamida

Compuesto intermedio 1 (1,5 g, 6,42 mmol) se disolvió en DMA (12,5 mL). Se añadió homopiperazina (3,22 g, 32,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó utilizando un microondas Biotage a 180 °C durante 0,5 h. Este proceso se repitió tres veces más en la misma escala y los cuatro lotes se combinaron y el disolvente se separó en vacío. El residuo se disolvió en DCM (300 mL) y se lavó con una solución ac. sat de Na2CO3 (150 mL), salmuera (100 mL), se secó (MgSO4) y los disolventes se separaron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (6,88 g, 90,1%) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (ES+): 298,2 [MH]+.

6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-W-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida

Compuesto intermedio 2 (4,88 g, 16,4 mmol) se disolvió en DCM (200 mL). Se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (4,88 mL, 32,8 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (17,4 g, 82,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL) y se inactivó con una solución ac. sat de Na2CO3 (100 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (MgSO4) y los disolventes se separaron en vacío. El residuo se purificó mediante cristalización en MeCN, seguido de cromatografía en columna de fase inversa. El residuo se repartió entre DCM (300 mL) y solución ac. sat de Na2CO3 (100 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (MgSO4) y los disolventes se separaron en vacío. El residuo se cristalizó en MeCN para dar el compuesto del título (4,66 g, 67,3%) en forma de un sólido amarillo claro.

HPLC: Rt 3,47 min, 100% de pureza

LCMS (ES+): 423,2 [MH]+

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5h10,31 (1H, s, NH), 8,52-8,50 (2H, m, ArH), 7,84-7,82 (2H, m, ArH), 7,70 (1H, dd, J 8,5 y 7,3 Hz, ArH), 7,30 (1H, d, J 7,2 Hz, ArH), 6,93 (1H, d, J 8,7 Hz, ArH), 3,80 (2H, m, NCH2), 3,76 (2H, m, NCH2), 2,82-2,79 (2H, m, NCH2), 2,77-2,73 (2H, m, NCH2), 2,62 (1H, spt, J 6,6 Hz, CHMe), 2,58-2,56 (2H, m, NCH2), 2.39 2.33 (1 H, m, NCHCH2), 2.05-1 .88 (2H, m, NCH2), 1,85-1,78 (2H, m, CH2), 1,65-1,60 (2H, m, NCHCH2), 1,36 (2H, qd, J 11,7 y 3,4 Hz, NCHCH2), 0,91 (6H, d, J 6,6 Hz, CH(CHa)2)

IR (sólido) vmáx/cm-13328, 2936, 2358, 2162, 1982, 1682, 1597, 1582, 1510, 1485, 1459, 1418, 1404, 1383, 1364, 1336, 1282, 1246, 1211, 1179, 1161, 1125, 1070, 1030, 994, 972, 926, 898, 878, 824, 814, 758, 681 y 617.

Punto de fusión: 157-159 °C

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las realizaciones de la presente invención.

Ejemplo 1

En el experimento representado por la Figura 1, a grupos de 5 ratones se les inyectaron vehículo, AMD3100 (5 mg/kg) o se les inyectó por vía subcutánea 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida (30 mg/kg) y se evaluó la movilización de células progenitoras hematopoyéticas 1 hora más tarde. Los datos se expresan para las células GEMM multipotenciales como unidades formadoras de colonia por ml de sangre periférica.

La Figura 1 revela que 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida no produce una movilización significativa de las HSCs de la médula ósea del ratón. Esto es sorprendente a la vista de la conocida tendencia de los antagonistas de CXCR4 (tales como AMD3100/Plerixafor/Mozobil) a movilizar HSCs. La Figura 1 muestra que la movilización de HSCs por AMD3100 es significativamente mayor que la provocada por el vehículo (P < 0,05). Se espera que la movilización reducida de las HSCs del entorno protector de la médula ósea reduzca el riesgo de efectos secundarios provocados por la destrucción de las HSCs por irradiación y/o un agente quimioterapéutico, incluyendo dichos efectos secundarios anemia y neutropenia.

Ejemplo 2

En este Ejemplo, se demostró la eficacia de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida en inhibir el crecimiento de una línea celular de glioblastoma humano (T98G) en xenoinjertos subcutáneos de ratones inmunológicamente deficientes (Figura 2). La Figura 2 muestra la inhibición del crecimiento del xenoinjerto de T98G en ratones inmunológicamente deficientes por parte de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida (50 mg/kg, una vez al día por sonda oral, durante 5 días a la semana, línea de puntos). La línea continua representa el control (es decir, sin tratar). Los datos en la Figura 2 se presentan como % de los tumores que progresan en grupos de 8-10 ratones, en que la progresión se define como un incremento del 20% en el volumen del tumor. El volumen del tumor se determinó midiendo la anchura y la profundidad del tumor con calibradores y luego calculando el volumen. El eje x muestra el número de días. Después de 15 días, todos los ratones de control habían progresado, mientras que ninguno de los ratones tratados con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida lo había hecho. Se espera que la inhibición del crecimiento de la línea celular de glioblastoma humano (T98G) en ratones inmunológicamente deficientes prediga un resultado terapéutico beneficioso en pacientes con cáncer humanos, incluidos los pacientes que padecen glioblastoma y astrocitoma.

Ejemplo 3

En este Ejemplo, se demostró la eficacia de 6-{4-[1-(propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-1,4-d¡azepan-1-¡l}-N-(p¡rid¡na-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxamida ¡nh¡be el crec¡m¡ento de una línea celular de gl¡oblastoma humano (T98G) en xeno¡njertos subcutáneos de ratones inmunológicamente deficientes (Figura 3). Después de que los tumores subcutáneos hubieran crecido hasta al menos 120 mm3 los ratones se asignaron al azar en grupos y se trataron con temozolomida (16 mg/kg po al día durante 5 días) y 6-{4-[1-(propan-2-¡l)piper¡d¡n-4-¡l]-1,4-d¡azepan-1-¡l}-N-(p¡r¡d¡na-4-¡l)pir¡d¡n-2-carboxam¡da (50 mg/kg, una vez al día por sonda oral, durante 5 días a la semana, línea de puntos).

Los datos se presentan en la Figura 3 como % de los tumores que progresan en grupos de 8-10 ratones, en donde la progresión se define como un aumento del 20% en el volumen del tumor. El eje x muestra el número de días; (.........) representa ratones no tratados; (............ ) representa temozolomida sola; (■ ■ ■ ■) representa 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida solo; y (- ■ - ■ -) representa la combinación de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y temozolomida. La Figura 3 muestra que el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida y el agente quimioterapéutico que penetra en el cerebro temozolomida inhiben el crecimiento de una línea celular de cáncer del SNC humano (T98G) en xenoinjertos subcutáneos de ratones inmunológicamente deficientes. La combinación de los dos tratamientos dio como resultado una eficacia antitumoral sorprendentemente aumentada (es decir, sinérgica). La combinación tiene un riesgo de efectos secundarios ventajosamente reducido debido a la tendencia sorprendentemente baja de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-¡l)pir¡d¡n-2-carboxam¡da para liberar HSCs del entorno protector de la médula ósea.

Ejemplos 4-10

Introducción

La eficacia de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida en la inhibición del crecimiento de tumores ortotópicos (intracraneales) en ratones inmunológicamente deficientes solos o en combinación con bevacizumab, temozolomida, radioterapia o Sunitinib, se demuestra en las Figuras 4-7, 8A, 8B, 9A, 9B y 10. En cada uno de los gráficos el eje x muestra el número de días. En los gráficos de las Figuras 4-7 y 10, el eje y muestra el % de supervivencia (es decir, el % de ratones aún no sacrificados). En los gráficos de las Figuras 8A, 8B, 9A y 9B, el eje y muestra el % de tumores en progresión, en donde la progresión se define como el punto en el tiempo en el que un tumor ha crecido hasta un tamaño que es detectable por luminiscencia). Los experimentos representados por las Figuras 4, 5 y 6 tenían el mismo control (es decir, solo vehículo) y, por lo tanto, los mismos datos de control. Para una mayor claridad, la línea que representa los datos de control se ha eliminado de las Figuras 5 y 6, pero se mantienen en la Figura 4.

Materiales y métodos

A menos que se indique lo contrario, se utilizaron los siguientes materiales y métodos para los Ejemplos 4-10.

Se inmovilizaron ratones inmunológicamente deficientes en un aparato estereotáxico y se anestesiaron. El campo operativo se preparó con betadine. Se hizo un pequeño orificio a 1,0 mm anterior y 2 mm lateral al bregma expuesto. Se insertó una jeringa Hamilton estéril de 5 pL con una aguja de calibre 26 a una profundidad de 3,0 mm desde la superficie del cráneo y se retiró 0,5 mm para inyectar 3x103 células U87MG en un volumen de 3 pL. La tasa de inyección se estableció en 1 pL/min. Después de la implantación de las células tumorales, la aguja se dejó en su lugar durante 5 min para evitar el reflujo. A continuación, la aguja se retiró completamente del cerebro en el transcurso de 4 min (1,0 mm/min) y se suturó la piel. Justo antes del inicio del tratamiento (5 días después de la inyección), los animales se asignaron al azar a grupos de tratamiento de 10 ratones cada uno. Se eligió una pequeña cantidad de células (3x103) para simular un tratamiento quimio-radioterapéutico realizado tras la cirugía en el que un número reducido de células tumorales permanecen en el lecho operatorio, vuelven a crecer y dan lugar a una recidiva. Los tratamientos se iniciaron 5 días después de la inyección celular cuando no se detectaba actividad luciferasa intracraneal y continuaron durante 35 días. Se evaluó el tiempo hasta la progresión (es decir, detección de luminiscencia) y se realizó un seguimiento de los ratones durante hasta 180 días. Los ratones fueron sacrificados cuando mostraban signos neurológicos (p. ej., alteración de la marcha, temblores/convulsiones, letargo) o pérdida de peso del 20% o más del peso pre-quirúrgico. El parámetro del eje y 'supervivencia' es el porcentaje de ratones que aún no han sido sacrificados. El parámetro del eje y 'probabilidad de detección' es el porcentaje de ratones que tienen un tumor que ha progresado hasta la etapa en la que se detecta luminiscencia.

Se utilizaron las siguientes dosis de administración: 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-¡l)pir¡d¡n-2-carboxam¡da a 50 mg/kg po una vez al día. El bevacizumab se dosificó a 4 mg/kg iv cada 4 días. La temozolomida se dosificó a 32 mg/kg por vía oral al día. Sunitinib se dosificó a 40 mg/kg po al día. La radioterapia consistió en 3x2 Gy diarios.

Resultados y Conclusiones

Se espera que un aumento en la supervivencia de ratones inmunológicamente deficientes que tienen tumores intracraneales formados a partir de líneas celulares de glioblastoma humano como U87MG sea predictivo de un resultado terapéutico beneficioso en pacientes con cáncer humano, incluidos pacientes que padecen cánceres del SNC como glioblastoma y astrocitoma.

Se espera que un aumento en el tiempo necesario para que los tumores intracraneales formados a partir de líneas celulares de glioblastoma humano como U87MG sean detectables por luminiscencia en ratones inmunológicamente deficientes prediga un resultado terapéutico beneficioso en pacientes con cáncer humano, incluidos los pacientes que padecen cánceres del SNC tales como el glioblastoma y astrocitoma.

Pasando ahora a los dibujos, la Figura 4 muestra que 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida actúa de forma sinérgica con Bevacizumab para aumentar la supervivencia de ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,002, HR 3,4 frente a vehículo).

La Figura 5 muestra que 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida actúa de forma sinérgica con Temozolomida para aumentar la supervivencia de ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,02, HR 2,8 frente a Temozolomida sola).

La Figura 6 muestra que 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida actúa de forma sinérgica con la radioterapia para aumentar la supervivencia de ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,0002, HR 4,0 frente a radioterapia sola).

La Figura 7 muestra que 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida potenció sinérgicamente los efectos de Sunitinib en el aumento de la supervivencia de ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,2, HR 1,6 frente a vehículo).

Como se muestra en las Figuras 8A y 8B, 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida actúa de forma sinérgica con Bevacizumab o Sunitinib, aumentando el tiempo necesario para la progresión de los tumores, por lo tanto lo que demuestra la inhibición del crecimiento del tumor y una mayor probabilidad de supervivencia (Figura 8A; combinación p = 0,0001, HR 9,7 frente a vehículo) y Sunitinib (Figura B; combinación p = 0,0001, HR 5,3 frente a vehículo). 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida retrasó el crecimiento del tumor a un tamaño detectable mediante luminiscencia (H.R. 3,5 al vehículo). La combinación de 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida con Bevacizumab o Sunitinib muestra un retraso del crecimiento significativamente mayor en comparación con 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida, Bevacizumab y Sunitinib solos. El eje Y en las Figuras 8A y 8^bes el mismo, a saber: probabilidad de detección (%).

Como se muestra en la Figura 9A y 9B, 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida actúa de forma sinérgica con la irradiación y/o temozolomida en el tratamiento de tumores intracraneales. La dosificación con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida sola retrasó el crecimiento del tumor (HR 3,7, p < 0,001) y sorprendentemente aumenta la eficacia del tratamiento de irradiación (Figura 9A; irradiación p = 0,0001, HR 4,6 frente a la combinación) y el tratamiento con temozolomida (Figura 9B; temozolomida p = 0,01, HR 2,9 frente a combinación). El eje Y en las Figuras 9A y 9B es el mismo, a saber: probabilidad de detección (%).

Como se muestra en la Figura 10, el tratamiento con 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida actúa de forma sinérgica con el tratamiento de irradiación y el tratamiento con temozolomida sobre la supervivencia de ratones con tumores ortotópicos (intracraneales) (combinación p = 0,025, HR 2,3). Para este experimento, se inyectaron 5x103 células U87MG utilizando la técnica arriba descrita. Después de la inyección de las células U87MG, se detectaron tumores en los ratones, que fueron tratados durante 28 días.

Claims

REIVINDICACIONES

1. 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de cánceres del SNC.

2. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer del SNC es cáncer del cerebro.

3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el cáncer del SNC es un glioma.

4. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer del SNC se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, otros astrocitomas, tumor oligodendroglial, meningioma, ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma y metástasis en el SNC de cánceres periféricos.

5. 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con irradiación y/o un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de cánceres del SNC.

6. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el cáncer del SNC se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, otros astrocitomas, tumor oligodendroglial, meningioma, ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma y metástasis en el SNC de cánceres periféricos.

7. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en donde el agente quimioterapéutico es un agente modificador del ADN.

8. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en bevacizumab, sunitinib, temozolomida, vincristina, lomustina, procarbazina, carmustina, irinotecán, cisplatino, carboplatino, metotrexato, etopósido, bleomicina, vinblastina, actinomicina D, ciclofosfamida e ifosfamida.

9. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde después de la administración sistémica a un paciente, el agente quimioterapéutico es capaz de penetrar en el cerebro y alcanzar una concentración terapéutica en el mismo, opcionalmente, en donde el agente quimioterapéutico que penetra en el cerebro se selecciona de uno cualquiera de sunitinib, lomustina, temozolomida, carmustina, irinotecán y carboplatino, y preferiblemente en donde el agente quimioterapéutico que penetra en el cerebro es lomustina o carmustina.

10. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde

(a) la 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se administra antes de la administración del agente de irradiación y/o quimioterapia;

(b) la 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se administra simultáneamente con la administración del agente de irradiación y/o quimioterapéutico; o

(c) la 6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1 -il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se administra después de la administración del agente de irradiación y/o quimioterapéutico.

11. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde el agente quimioterapéutico se encuentra en una formulación intravenosa.

12. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en donde el agente quimioterapéutico es bevacizumab o sunitinib.

13. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el cáncer a tratar comprende un tumor resistente a temozolmida y/o la irradiación.

14. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la 6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il)piridin-2-carboxamida se encuentra en una formulación intravenosa.