KR20170132314A - 신규한 암 치료제 - Google Patents

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KR20170132314A
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Abstract

본 발명은 CNS 암 치료를 위한 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 치료를 위한 조사 및/또는 화학요법제와의 병용 치료에 관한 것이다.

Description

신규한 암 치료제
도입부
본 명세서에서 설명된 본 발명은 CNS 암 치료에서 CXCR4 길항제 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 조사 및/또는 화학요법제와 병용하여, CNS 암을 포함한, 암의 치료에 사용하기 위한 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 용도에 관한 것이다.
CXCR4은 자연적인 내생 리간드가 사이토카인 SDF-1 (기질 유래 인자-1; 또한 CXCL12로 언급됨)인, G-단백질 결합된(coupled) 수용체이다. CXCR4은 T-세포에 T-세포주-트로픽(tropic) (X4) HIV-1가 도입되기 위한, CD4와의 공-수용체로서 처음으로 발견되었다. CXCR4 조작 (과립구 콜로니 촉진 요인 (granulocyte colony stimulating factor; G-CSF)과 결합하여)은 조혈(haematopoietic) (Broxmeyer 등, 2005) 및 내피의 전구세포(progenitor cell) (Pitchford 등, 2009) 줄기 세포 이동(mobilization)의 결과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. CXCR4-SDF-1 상호작용은 또한 인간 신체 내에서 돌아다니는(trafficking) 암 줄기 세포의 마스터 조절제이고(Croker and Allan, 2008) SDF-1을 많이 발현하는 조직 내의 다양한 종류의 암세포의 진행 및 전이에 중요한 역할을 한다(Zlotnik, 2008).
여러 종류의 암(비-소세포 폐, 유방 및 교모세포종을 포함하는)은 암 줄기 세포의 유지에 있어서 (Wang 등, 2006; Croker 및 Allan, 2008) 및 치료 후의 종양의 재발에 있어서 유력하게 연루된 CXCR4 및 SDF-1을 발현한다. 또한, CXCR4은 실험실 종양내에서 새로운 혈관의 형성에 역할을 한다는 것이 확인되었다(Kioi 등, 2010).
특히 관심을 끄는 것은 많은 암 내의 CXCR4 발현이 줄기 세포-유사 특성, 즉 이들이 종양형성적인 특성을 나타내는 세포의 작은 집단에 관련되어 있다는 것에 대한 발견이다. 이러한 줄기 세포-유사 세포는 특이적인 조직 배양 조건(무혈청 플러스 EGF 및 FGF) 하에서 풍부해지고, 전이성 확산을 매개하는데 깊이 연관되어 있다(예를 들면 Hermann 등, 2007 참조). CNS 암(일차성 뇌 종양을 포함하는) 내에서 이러한 세포들은 뇌를 통한 암의 확산에 강하게 연루되어 있다(Zagzag 등, 2008).
인간에서, CNS 암은 일차성 뇌종양(primary brain tumour)의 가장 일반적인 형태인, 신경교종(glioma)를 포함한다. 신경교종은 뇌의 신경아교세포(glial cell)를 지지하는 데에서 유래하고, 전형적으로 심각한 예후가 연관된다. 유래하는 세포에 기초해, 신경교종은 다음을 포함한다: 성상세포종(astrocytoma), 뇌질피족 세포종(ependymomas), 핍지신경교종(oligodendrocytoma), 및 기타 다른 것들. 다형성 교모세포종(glioblastoma multiformans; GBM) 및 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma; AA)을 포함하는, 높은-등급의 성상세포종은 성인에게 가장 흔한 내인성(intrinsic) 뇌종양이다.
신경교종은 이들이 주로 성상세포 또는 핍지교세포(oligodendroglial) 형태를 나타내는지에 의해서 조직학으로 정의된다. 신경교종은 세포질, 핵 비정형성(nuclear atypia), 괴사, 유사분열 모습(mitotic figure), 및 미세-혈관의 증식-생물학적으로 공격적인 행동과 연관된 모든 특징에 의해서 등급이 나뉜다. 이러한 이러한 진단 시스템은 신경교종에 대한 수 십년간의 임상 경험에서 발전되어 왔고 이제는 신경-종양학의 초석이 되었다. 성상세포의 신경교종의 세계보건기구 분류 스킴은 4가지 등급으로 나뉜다. 덜 악성인 종양은 등급 I (모양세포성 성상세포종) 및 등급 II(성상세포의 신경교종)에 속하는 반면, 더 악성인 종양은 등급 III (역형성성상세포종) 및 등급 IV (GBM)으로 지정된다. 핍지신경교종 및 혼합된 신경교종 (핍지신경교종 및 성상세포종 성분이 모두 있는 신경교종)은 낮은-등급(등급 II) 및 더 악성인 변종 (등급 III)에서 발생한다.
이러한 종양은 전형적으로 수술, 집중 조사 및 DNA 알킬화제 테모졸로미드의 병용으로 첫 번째 진단시에 치료된다. 그러나, 일부 환자에서, 종양이 재-성장하여, 종양이 테모졸로미드에 내성이거나 내성을 가지게 되었음을 시사한다. 테모졸로미드 내성은 흔히 DNA 회복 효소 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸전달효소(MGMT)의 발현의 결과이다. CNS의 전이성 암(즉, 유방 및 폐와 같은 말초 암으로부터 확산된 결과로 발생한 것들)은, 집중된 조사보다 전체 뇌가 때때로 사용됨에도 불구하고, 유사한 방식으로 치료된다. 수술에 의한 CNS 암의 치료는 항상 가능하거나 바람직한 것은 아니다, 예를 들면 종양은 접근할 수 없거나(예를 들면 뇌의 깊숙이 있는), 또는 환자가 신경외과 수술의 트라우마를, 아마도 이들이 연세가 있고/있거나 노쇠하기 때문에, 이를 이겨낼 수 없을 수 있다. 조사(방사선 치료) 및 세포독성제의 치료(화학요법)은 바람직하지 않은 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 뇌암을 포함한 CNS 암에 대한 치료에 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 뇌를 충분히 침투하여 뇌 내에서 치료학적 유효 농도에 이를 수 있게 하는 화학요법제는 거의 없고, 이는 전신 투여된(systemically administered) 화학요법제의 CNS 암의 치료를 어렵게 만든다. 뇌에 들어가는 한 제제는 뇌암의 임상 시험에서 광범위하게 사용되어 온 DNA 알킬화제인, 로무스틴이다. 다른 제제로는 테모졸로미드, 카무스틴, 이리노테칸 및 카보플라틴을 포함한다.
연구들은 CXCR4 길항제 AMD3100과, 조사 또는 화학요법제의 병용을 이용한 쥐의 CNS 암의 치료를 보고했다 (예를 들면 Redjal 등, 2006; 및 Chen 등, 2013). 그러나, AMD3100 및 방사선 치료 및/또는 화학요법제의 병용으로 치료된 환자는 AMD3100 또는 방사선 치료 및/또는 화학요법제 단독으로 치료된 환자에 비해서 큰 독성 부작용을 경험할 것으로 예측된다. 골수는 혈관 세포의 공급을 유지하기 위해 필요한 조혈(haematopoietic) 줄기 세포(HSCs)를 위한 방어적이고 자양분이 많은 환경을 제공하는 것으로 알려져 있다. CXCR4 길항제, 예를 들면 AMD3100의 치료는 골수로부터 HSCs를 이동시킨다. GCSF와 투여되었을 때, 충분한 HSCs가 이동되어 HSC 장기 이식을 허여한다(즉, 공격적인 화학요법을 경험한 환자에 투여되기에 앞서 HSCs가 수확되고 저장된다). 이 과정은 이것이 골수의 연이은 복구와 함께 공격적인 화학요법을 허여하기 때문에, 다발성 골수증과 같은 골수암의 치료에 특히 유용하다(Di Persio 등, 2009; Micallef 등, 2009). 골수의 세포보호 성질은 HSCs (Kopp 등, 2005) 및 일부 암 줄기 세포, 예를 들면 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia)의 것(Colmone 등, 2008; Yang 등, 2013)과 함께 보여진다.
화학요법 및/또는 방사선 치료로 치료된 환자들은 주로 골수 HSCs의 파괴로부터 기인하는 부작용을 경험한다. 골수의 방어적인 환경으로부터의 HSCs의 방출은 잠재적으로 빈혈 및 호중구감소증을 유발하는, 이러한 부작용을 더 악화시킬 것으로 예측된다. 따라서 CNS 암을 포함하는, 암의 치료, 부작용의 감소된 위험을 갖는 치료를 위한 CXCR4 길항제 및 화학요법제의 병용에서 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다.
CXCR4 길항제는 문헌에 알려져 있다. 예를 들면, WO2012/049277는 실시예 30이고, 다음의 구조를 갖는, CXCR4 길항제 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 구조 및 제조를 제시한다:
Figure pct00001
.
발명의 요약
본 발명의 제1 양태에서, 본 출원인은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 놀랍게도 오쏘토픽(두개내의(intracranial)) 종양으로도 알려진 뇌암을 포함하는 CNS 암의 치료에 효과적이라는 것을 발견했다.
본 발명의 제2 양태에서, 본 출원인은 CXCR4 길항제 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 조사 및/또는 화학요법제의 병용이 CNS 암을 포함하는 암의 치료에서 놀랍게도 효과적이라는(즉, 상승효과가 있는) 것을 발견했다.
본 발명의 제2 양태와 관련하여, 본 출원인은 추가적으로 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 조사 및/또는 화학요법제의 병용 치료가 환자에서 놀랍게도 감소된 부작용의 위험을 가짐을 발견하였다. 다시 말하면, 본 발명은 놀랍게도 개선된 안전성을 갖는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 조사 및/또는 화학요법제를 포함하는 암에 대한 병용치료를 가능하게 만든다.
도 1은 비히클, AMD3100 (5mg/kg) 및 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 (30mg/kg)의 주입 후의 쥐 내의 조혈(haematopoietic) 줄기 세포 (HSCs) 및 전구세포 (CFU-GEMM)의 이동 정도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드(점선)의 치료가 대조군(실선)에 비해 누드 마우스 피하의 이종 이식 내의 인간 교모세포종 세포주 (T98G)의 성장을 억제한다는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 화학요법제 테모졸로미드의 치료가 누드 마우스 피하의 이종 이식 내의 인간 교모세포종 세포주 (T98G)의 성장을 억제한다는 것을 나타내는 그래프이다. 2가지 치료의 병용이 놀랍게도 증가된(즉, 상승적인) 항-종양 효능을 초래한다.
도 4는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 화학요법제 베바시주맵의 치료가 누드 마우스 내로 두개내로 주입된 인간 교모세포종 세포주 (U87MG)로부터 형성된 종양의 성장을 억제한다는 것을 보여주는 그래프이다. 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 증가된 생존 기간에 의해서 증명된 것과 같이, 상기 2가지 치료의 병용은 놀랍게도 증가된(즉, 상승적인) 항-종양 효능을 초래한다(병용 p=0.002, HR 3.4 대 비히클).
도 5는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 화학요법제 테모졸로미드의 치료가 누드 마우스 내로 두개내로 주입된 인간 교모세포종 세포주 (U87MG)로부터 형성된 종양의 성장을 억제한다는 것을 보여주는 그래프이다. 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 증가된 생존 기간에 의해서 증명된 것과 같이, 2가지 치료의 병용은 놀랍게도 증가된(즉, 상승적인) 항-종양 효능을 초래한다(병용 p=0.02, HR 2.8 대 테모졸로미드 단독).
도 6은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 방사선 치료의 치료가 누드 마우스 내로 두개내로 주입된 인간 교모세포종 세포주 (U87MG)로부터 형성된 종양의 성장을 억제한다는 것을 보여주는 그래프이다. 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 증가된 생존 기간에 의해서 증명된 것과 같이, 2가지 치료의 병용은 놀랍게도 증가된(즉, 상승적인) 항-종양 효능을 초래한다(병용 p=0.0002, HR 4.0 대 방사선 치료 단독).
도 7은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 방사선 치료의 치료가 누드 마우스 내로 두개내로 주입된 인간 교모세포종 세포주 (U87MG)로부터 형성된 종양의 성장을 억제한다는 것을 보여주는 그래프이다. 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 증가된 생존 기간에 의해서 증명된 것과 같이, 2 치료의 병용은 놀랍게도 증가된(즉, 상승적인) 항-종양 효능을 초래한다(병용 p=0.0002, HR 4.0 대 방사선 치료 단독).
도 8a 및 8b은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 치료가 누드 마우스 내로 두개내로 주입된 인간 교모세포종 세포주 (U87MG)로부터 형성된 종양의 성장을 억제한다는 것과, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 종양의 성장을 지연시키거나 억제하는 데에 있어서 베바시주맵 또는 수니티닙과 시너지적으로 행동한다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 9a 및 9b는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 두개내의 종양의 성장을 지연시키고 누드 마우스 내로 두개내로 주입된 인간 교모세포종 세포주 (U87MG)로부터 형성된 종양의 성장을 지연시키거나 억제시키는 데에 있어서 조사 치료(도 9a) 및 테모졸로미드 치료(도 9b)와 시너지적으로 행동하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 10은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 놀랍게도 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 생존에서 병용된 테모졸로미드 및 조사 치료의 유효성을 증가시킨다는 것을 보여주는 그래프이다.
본 발명의 제1 양태에 따른 일 구현예에서, 본 출원인은 CNS 암의 치료를 위한, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가능하게 한다. 일 구현예에서, 상기 CNS 암은 뇌암이다. 일 구현예에서 상기 CNS 암은 신경교종이다. 일 구현예에서 상기 CNS 암은 신경아세포종(neuroblastoma), 교모세포종(glioblastoma), 다른 성상세포종(other astrocytomas), 핍지교세포종양(oligodendroglial tumour), 뇌수막종(meningioma), 상의세포종(ependymoma), 핍지신경교종(oligodendroglioma), 수아세포종(medulloblastoma), 및 말초 암(peripheral cancer)으로부터 CNS까지의 전이로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 CNS 암은 교모세포종 및 성상세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양태에 따른 일 구현예에서, 본 출원인은 CNS 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 가능하게 한다. 일 구현예에서, 상기 CNS 암은 뇌암이다. 일 구현예에서 상기 CNS 암은 신경교종이다. 일 구현예에서 상기 CNS 암은 신경아세포종, 교모세포종, 다른 성상세포종, 핍지교세포종양, 뇌수막종, 상의세포종, 핍지신경교종, 수아세포종, 및 말초 암으로부터 CNS까지의 전이로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 CNS 암은 교모세포종 및 성상세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양태에 따른 일 구현예에서, 본 출원인은 CNS 암을 겪는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 치료적 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 가능하게 한다. 일 구현예에서, 상기 CNS 암은 뇌암이다. 일 구현예에서 상기 CNS 암은 신경교종이다. 일 구현예에서 상기 CNS 암은 신경아세포종, 교모세포종, 다른 성상세포종, 핍지교세포종양, 뇌수막종, 상의세포종, 핍지신경교종, 수아세포종, 및 말초 암으로부터 CNS까지의 전이로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 CNS 암은 교모세포종 및 성상세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에 따른 일 구현예에서, 본 출원인은 암 치료를 위한 조사와 병용된 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드를 가능하게 한다.
본 발명의 제2 양태에 따른 일 구현예에서, 본 출원인은 암의 치료를 위한, 뇌 침투성 화학요법제를 포함하는, 하나 이상의 화학요법제와 병용된 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드를 가능하게 한다.
본 발명의 제2 양태에 따른 일 구현예에서, 본 출원인은 암의 치료를 위한 조사 및 하나 이상의 화학요법제와 병용된 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드를 가능하게 한다.
이론에 구애되지 않고, 본 발명의 제2 양태에 따른 병용 투여 후에 부작용의 감소된 위험은 골수의 방어적인 환경으로부터 조혈 줄기세포 (HSCs)를 이동시키는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 낮은 경향성에 기인한 것으로 이해된다. 이러한 감소된 이동은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 조사 및/또는 화학요법제의 병용 치료 동안에, HSCs가 골수의 방어적인 환경에 남겨지는 경향을 갖고 그러므로 조사 및/또는 화학요법제에 의해 적게 파괴되는 것 같다는 이점을 갖는다. 이는 HSCs의 파괴 및 빈혈 및 백혈구 감소증과 같은 혈액 세포의 감소 연이은 감소로 인한, 부작용의 감소된 가능성을 초래한다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서, 상기 암은 다음의 암 및 이의 전이를 포함한다: 폐 (비-소세포 및 소세포를 포함하는), 췌장, 자궁경부, 갑상선, 신장, 난소, 전립선, 피부 (흑생종을 포함하는), 위장관 (GI tract) 암 (식도, 간, 결장의 및 위 암을 포함하는), 경구 편평상피암; 백혈병, 예를 들면 B-CLL, AML, CML, ALL을 포함하는 혈액암; 림프종, 예를 들면 안구내의, 비-호지킨 및 호지킨 림프종의 암, 및 다발성 골수종; 뇌암을 포함한 신경계의 암, 신경아세포종, 교모세포종, 다른 성상세포종, 핍지교세포종양, 뇌수막종, 상의세포종, 핍지신경교종, 수아세포종, 및 말초 암으로부터 CNS까지의 전이.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 암은 신경아세포종, 교모세포종, 다른 성상세포종, 핍지교세포종양, 뇌수막종, 상의세포종, 핍지신경교종, 수아세포종, 및 말초 암으로부터 CNS까지의 전이로 구성된 군으로부터 선택된 CNS 암이다. 일 구현예에서, 상기 CNS 암은 교모세포종 및 성상세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 화학요법제는 DNA 변형물질(DNA modifying agent)이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 화학요법제는 해롭거나 또는 그렇지 않으면 테모졸로미드와 같은 조혈 줄기 세포에 대해 독성이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 CNS 암 치료를 위한 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 베바시주맵, 수니티닙, 테모졸로미드, 빈크리스틴, 로무스틴, 프로카바진, 카르무스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 에토포시드, 블레오마이신, 빈블라스틴, 악틴마이신 D, 사이클로포스파미드, 및 아이포스파미드로 구성된 군으로부터 선택된 화학요법제와 병용된다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 베바시주맵이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 수니티닙이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 테모졸로미드이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 로무스틴이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 프로카바진이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 카르무스틴이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 이리노테칸이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 시스플라틴이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 카보플라틴이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 메토트렉세이트이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 에토포시드이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 블레오마이신이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 블레오마이신이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 악틴마이신 D이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 사이클로포스파미드이다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학요법제는 아이포스파미드이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 환자에게 전신성 투여 후에, 상기 화학요법제는 뇌를 침투하여 뇌 내에서 치료적 농도에 이를 수 있는 것이다. 본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 뇌 침투성 화학요법제는 수니티닙, 로무스틴, 테모졸로미드, 카무스틴, 이리노테칸 및 카보플라틴으로부터 선택된 어느 하나이다. 일 구현예에서 상기 뇌 침투성 화학요법제는 로무스틴 또는 카르무스틴이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 상기 조사 및/또는 화학요법제의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 상기 조사 및/또는 화학요법제의 투여와 동시에 투여된다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 상기 조사 및/또는 화학요법제의 투여 후에 투여된다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 치료될 상기 암은 테모졸미드(temozolmide)에 내성을 갖는 종양을 포함한다. 본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 치료될 상기 암은 조사에 내성을 갖는 종양을 포함한다. 본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 치료될 상기 암은 테모졸미드(temozolmide) 및 조사에 내성을 갖는 종양을 포함한다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 카복사미드는 정맥주사의 제형(intraveneous formulation)이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 상기 화합물, 용도 또는 방법의 일 구현예에서 상기 화학요법제는 정맥주사의 제형이다.
추가적인 구현예에서 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 침투할 수 있는 화학요법제와 병용된다.
일 구현예에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 2Gy 분량(fraction)으로 외부 빔 방사선치료(external beam radiotherapy) 60Gy와 병용되어 사용된다.
일 구현예에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 2Gy 분량(fraction)으로 외부 빔 방사선 치료(external beam radiotherapy) 60Gy 및 테모졸로미드와 병용되어 사용된다.
청구된 조합은 테모졸미드 및/또는 조사의 치료에 내성을 갖게 되거나 그렇지 않으면 비반응성인 암의 치료에서 특히 효과적일 것이라고 예측된다.
전문용어
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 통상적인 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 설명된 것과 유사한 또는 동일한 임의의 방법 또는 물질이 본 발명의 실시 또는 시험 내에서 사용될 수 있다고 하더라도, 바람직한 방법 및 물질이 현재 설명된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된, 단수 형태 "a", "an" 및 "그(the)"는 문맥에서 명확하게 다른 것을 지시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 그러므로, 예를 들면, "상기 방법(the method)"에 대한 언급 대상은 본 개시 등을 읽을 때 당해 기술 분야의 기술자에게 분명하게 될 것인 본 명세서에서 설명된 유형의 하나 이상의 방법, 및/또는 단계들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "암의 치료" 및 "CNS 암의 치료"는 절대적인 용어로 의도된 것이 아니다. 일부 양태에서, 본 발명의 상기 조성물 및 방법은 종양의 크기 또는 암 세포의 수를 감소시키거나, 암의 차도가 있게 하거나, 크기에 있어서 또는 암세포의 세포 숫자에 있어서 종양 성장을 억제하거나 예방하기를 추구한다. 일부 환경에서, 청구된 발명에 따른 화합물의 또는 병용의 치료는 개선된 예후를 이끈다. 예방의 조치(즉, 프로필락시스(prophylaxix))로서의 치료가 또한 포함된다. 예를 들면, 암의 발병 또는 재-발병의 위험에 있는 환자는 본 명세서에서 설명된 것과 같이 치료될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "암"은 시험관 내(예를 들면 변형된 세포) 또는 생체 내에서, 과증식성의(hyperproliferative) 세포 성장으로 특징지어지는 넓은 부류의 질환(disorder)을 가리킨다. 본 발명의 조성물 및 방법에 희해서 치료되거나 예방될 수 있는 질환은 예를 들면, 양성 또는 악성 종양을 포함하는 다양한 신생물, 다양한 과형성(hyperplasias), 또는 이와 유사한 것을 포함한다. 본 발명의 제1 및 제2 양태의 화합물 및 방법은 이러한 질환 내의 바람직하지 않은 과증식성의 세포 성장의 억제 및/또는 전환을 달성할 수 있다. 용어 "암"은 어떠한 고형 종양 또는 액상 암을 포함하고 전이성 또는 비-전이성일 수 있다. 청구된 화합물의 또는 병용의 치료를 허용하는 암 및 이들의 전이의 예시는 중추신경계(CNS)의 암을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "CNS 암"은 신경교종, 신경아세포종, 교모세포종, 다른 성상세포종, 핍지교세포종양, 뇌수막종, 상의세포종 및 수아세포종과 같은 뇌암을 포함한다. 신경교종은 뇌 또는 척수의 교세포 또는 이들의 전구체로부터 발생하는 종양이다. 신경교종은 이들이 우선적으로 성상세포의 또는 핍지교세포의 형태를 나타내는지에 기초하여 조직학적으로 정의되고, 세포질, 핵 비정형성, 괴사, 유사분열의 특징 및 미세혈관의 증식-생물학적으로 공격적인 행동에 관련된 모든 특징에 의해서 등급이 매겨진다. 성상세포종은 높은-등급 및 낮은-등급-2개의 주요한 유형이 있다. 높은-등급 종양은 빠르게 성장하고, 잘-혈관을 발달시키고, 쉽게 뇌를 통해 확산된다. 낮은-등급 성상세포종은 주로 국한되고 장기간에 걸쳐 느리게 성장한다. 높은-등급 종양은 훨씬 더 공격적이고, 더 집중적인 치료를 필요로 하고, 낮은 등급 종양보다 짧은 생존 시간 기간에 연관된다. 아이들 내의 주요한 성상세포종양은 낮은-등급인 반면, 성인 내 대다수는 높은-등급니다. 이러한 종양은 뇌 및 척수 내 어디든 발생할 수 있다. 더 일반적인 낮은-등급 성상세포종의 일부+는 다음과 같다: 소아뇌종양(Juvenile Pilocytic Astrocytoma; JPA), 원섬유성 성상세포종 다형의 잔트로마스트로시토마 (Fibrillary Astrocytoma Pleomorphic Xantroastrocytoma; PXA) 및 배아형성장애 신경상피성 종양(Desembryoplastic Neuroepithelial Tumour; DNET). 가장 일반적인 2개의 높은-등급 성상세포종은 역형성 성상세포종 (Anaplastic Astrocytoma; AA) 및 다형성교모세포종(Glioblastoma Multiforme; GBM)이다.
청구된 병용의 치료에 허용가능한 암 및 이의 전이의 추가적인 예시는 폐 (비-소세포 및 소세포를 포함하는), 췌장, 자궁경부, 갑상선, 신장, 난소, 전립선, 피부 (흑생종을 포함하는), 위장관 (GI tract) 암 (식도, 간, 결장의 및 위 암을 포함하는), 경구 편평상피암; 백혈병, 예를 들면 B-CLL, AML, CML, ALL을 포함하는 혈액암; 림프종, 예를 들면 안구내의, 비-호지킨 및 호지킨 림프종의 암, 및 다발성 골수종을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "암을 겪는 환자"는 암 또는 세포 증식성 질환을 진단받은 개인 또는 개체를 가리킨다. 본 명세서에서 사용된 용어 "CNS 암을 겪는 환자"는 뇌암 및 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 포함하는 CNS 암 또는 CNS의 세포 증식성 질환을 진단받은 개인 또는 개체를 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 "화학요법제"는 암세포에 대항하는 활성을 갖는 어떠한 항-암 약물 또는 약제이다. 화학요법제는 단일클론 항체 및 소분자 약물을 포함한다. 일부 소 분자 화학요법 약물은 독성이고, 다시 말해서 이들은 급속하게 분열하는 세포를 죽이는 작용을 한다. 화학요법제의 예시는 베바시주맵, 수니티닙, 테모졸로미드, 빈크리스틴, 로무스틴, 프로카바진, 카르무스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 에토포시드, 블레오마이신, 빈블라스틴, 악틴마이신 D, 사이클로포스파미드, 및 아이포스파미드를 포함한다. 화학요법 약물은 한 번에 한 약물이(단일 제제 화학요법), 또는 병용되어(병용 화학요법) 투여될 수 있다. 화학요법 약물은 조사와 병용되어 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화학요법제는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드와 다른 것이다. 일 구현예에서, 상기 화학요법제는 베바시주맵과 같은 항체이다. 일 구현예에서 상기 화학요법제는 수니티닙이다.
어떠한 적절한 양 및 종류의 조사 및/또는 화학요법제가 본 발명에서 사용을 위해 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드와 병용될 수 있다. 조사의 적절한 요법(regime) 및 화학요법제의 예시는 현재 가이드라인: 2011 Canada, Easaw 등, Current Oncology Vol 18 No 3에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "뇌 침투성 화학요법제"는 전신성으로 투여되었을 때, 뇌 내로 침투할 수 있고 뇌 내에서 유효 치료적 농도에 이를 수 있는 화학요법제를 의미한다. 뇌 침투성 화학요법제의 예시는 수니티닙, 로무스틴, 테모졸로미드, 이리노테칸, 및 카보플라틴을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효"는 개체에서 치료적 반응을 제공하는 것을 의미한다. 예를 들면, 치료적 유효를 제공하는 것은 종양 진행 또는 종양 성장을 억제하는 것을 포함한다. 통상의 기술자는 인간 내 종양의 진행은 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다는 것을 이해한다. 예를 들면, 피부에 근접한 종양의 크기는 캘리퍼스로 종양의 너비 및 깊이를 규명하고 그리고 나서 종양의 부피를 계산함으로써 측정될 수 있다. 폐 및 CNS 암과 같은 덜 접근성인 종양은 자기공명영상(MRI) 스캐닝으로부터 얻은 이미지의 관찰을 통해 측정될 수 있다. 뇌종양과 같은 CNS 종양은 MRI 스캐닝의 조합에 의해서 및 신경 성능을 모니터함으로써 측정될 수 있다. 뇌종양의 성장은 전형적으로 신경 성능의 감소와 연관이 있다. 치료적 유효를 제공하는 것은 또한 치료 부재 하에서 예견된 것을 넘어 환자 또는 개체의 생존을 연장하는 것을 포함한다. 일 구현예에서 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 환자 또는 개체의, 화합물의 또는 병용의 치료는 치료 부재 하에서 예견된 것을 넘어 생존을 1달 또는, 바람직하게는 3달 이상, 더 바람직하게는 6달 이상, 훨씬 더 바람직하게는 1년 이상, 바람직하게는 2년 이상, 또는 3년 이상, 훨씬 더 바람직하게는 5년 이상, 10년 이상을 포함하여, 연장시킨다. 치료적 유효를 제공하는 것은 또한 암 세포를 제거하는 것을 포함한다. 치료적 유효는 또한 종양 덩어리 감소를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조사"는 치료적 유효를 제공하는 어떠한 적절한 유형 및 정량의 조사를 포함한다. 조사의 적절한 요법 및 화학요법제의 예시는 현재 가이드라인: 2011 Canada, Easaw 등, Current Oncology Vol 18 No 3에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염"은 염기 첨가(base addition), 산 첨가 및 암묘늄 염을 포함한다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 염기성이므로, 무기 산의, 예를 들면 염산, 브롬산과 같은 하이드로할릭 산(hydrohalic acid), 황산, 질산 또는 인산 및 이와 유사한 것의, 및 유기 산의, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤조산, 벤젠설폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 및 이와 유사한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 염기성 질소를 갖는 이러한 화합물은 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포르메이트, p-톨루엔설포네이트, 숙시네이트, 헤미-숙시네이트, 나프랄렌-비스 설포네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 시나포에이트(xinafoate), 및 이와 유사한 것과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 카운터-이온과 함께 4차 암모늄 염을 형성할 수 있다. 염에 대한 리뷰를 위해서는 Stahl 및 Wermuth에 의한 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참고한다.
화합물 "6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드"는 용매화물로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물, 및 에탄올과 같은, 화학양론적인 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자를 포함하는 분자 착체(complex)를 설명하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
화합물 "6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드"는 비정질 형태 및/또는 여러 다형체 형태로 존재할 수 있고, 상이한 결정상(crystal habits)으로 수득될 수 있다. 본 명세서에서 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드에 대한 어떠한 언급은 비정질 또는 다형체 형태에 개의치 않고 모든 형태의 화합물을 포함한다.
약학적 제조 및 제형
본 발명에서 사용을 위한 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드(즉, 단독으로 또는 조사 및/또는 화학요법제와 병용되는)는 염의 형태, 특히 이의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 다형체 형태로 제조될 수 있다.
6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 다양한 투여 형태(dosage form)로 투여될 수 있다. 따라서, 경구투여, 예를 들면 정제, 캡슐, 트로키(troche), 로젠지(logenze), 수용액상 또는 기름이 있는 현탁액, 분산성 분말 또는 과립일 수 있다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 설하 제형(sublingual formulation), 예를 들면, 부칼 제형(buccal formulation)으로 투여될 수 있다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 또한 피하의, 정맥주사의, 근육 내에서의, 흉골내의, 경피내의, 흡입에 의한, 비강내로의, 또는 수액에 의한 기술이든, 비경구적으로 투여될 수 있다. 따라서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 경구로, 또는 흡입에 의해서, 또는 비강내로, 그러나, 바람직한 투여 경로는 경구 또는 정맥주사로, 투여될 수 있다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 경구투여되는 때, 바람직한 비히클은 정제 또는 캡슐이다. 후자에서, 단단한 젤라틴 캡슐 형태 내의, 도는 당해 업계에 알려진 많은 지효성 방출 제형 중 하나 내의 화합물의 투여가 종종 바람직할 것이다. 투여 경로가 정맥주사인 때, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 수용액으로 투여된다.
6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 주로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 가지며 투여를 위해 제형화된다. 예를 들면, 고형 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들면 락토오즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로오즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜; 결합제; 예를 들면 전분들(starches), 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀루로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제(disaggregating agents), 예를 들면 전분, 알긴산, 알지네이트 또는 소듐 스타치 글리콜레이트; 발포성 혼합물(effervescing mixtures); 염료; 감미료; 습윤제, 예를 들면 레시틴, 폴리사르베이트, 라우릴설페이트; 및, 약학 제형에서 사용되는 일반적이고 비독성이고 약학적으로 비활성인 물질을 포함할 수 있다. 이러한 약학 제조는 알려진 방식으로, 예를 들면 혼합, 과립화, 정제화, 당의 또는 필름 코팅 과정에 의해서 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산은 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 상기 시럽은 담체로서, 예를 들면 사카로즈 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 갖는 사카로즈를 포함할 수 있다. 현탁액 및 에멀젼은 담체로서, 예를 들면 천연 검, 아가, 소듐 알지네이트, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 정맥 주사를 위한 상기 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 멸균증류수, 올리브 오일, 에틸 올레이트, 글라이콜, 예를 들면, 프로필렌 글라이콜, 및 요망된 경우, 적절한 양의 리도카인 염산염을 포함할 수 있다.
주입 또는 수액을 위한 용액은 담체로서, 예를 들면 멸균증류수를 포함할 수 있거나 또는 바람직하게는 이들은 멸균된, 수용액의, 등장액 용액일 수 있다.
임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 기간, 투여경로, 배설률, 병용 약물 및 치료가 진행중인 특정 질환의 중증도를 포함하는, 다양한 요인에 의존할 것이라는 것이 이해되어야 할 것이다. 최적의 투여 수준 및 투여 빈도는 당해 업계에서 요구되는 바와 같이, 임상시험에 의해서 결정될 것이다. 그러나, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 전형적인 투여량은 체중 kg 당 약 0.001 내지 50 mg의 범위일 것으로 예상된다.
합성
6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 당업계의 기술자에게 알려진 기술, 예를 들면 스킴 1에 제시된 방법을 포함하여, 이를 이용하여 제조될 수 있다.
스킴 1: 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드에 대한 합성 경로
Figure pct00002
ⅰ) (COCl)2, DMF, DCM, ⅱ) DIPEA, 4-아미노피리딘, DCM, ⅲ) 호모피페라진, DMA, 180℃, 마이크로웨이브, ⅳ) NaBH(OAc)3, 1-(프로판-2-일)피페리딘-4-온, DCM
다음의 약어들이 사용되었다.
Figure pct00003
실험 방법
모든 시약은 상업적 등급(commercial grade)이고, 다른 설명이 없는 한 추가적인 정제 없이 받은 대로 사용되었다. 다른 설명이 없는 한 시약 등급 용매(reagent grade solvent)가 사용되었다. 마이크로웨이브 가열에 의해 촉진된 반응은 Biotage Initiator 시스템에서 수행되었다. 준비 저압 크로마토그래피(preparative low pressure chromatography)는 RediSep 또는 GraceResolv 실리카 및 C18 역상 칼럼이 갖춰진 CombiFlash Companion 또는 Combiflash RF 시스템을 이용하여 수행되었다. 준비된 역상 HPLC는 ACE-5AQ, 100 x 21.20mm, 5mm 또는 Phenomenex Synergi Hydro-RP 80A AXIA, 100 x 21.20mm, 4mm 칼럼이 갖춰진 UV 감지기를 갖는 Gilson 시스템으로 수행되었다. 가장 순수한 부분이 수집되고, 농축되고 진공 하에서 건조되었다. 화합물은 주로 순도 분석 이전에 40℃ 내지 60℃ 사이의 진공 오븐에서 건조되었다. 분석적 HPLC(analytical HPLC)는 Agilent 1100 시스템으로 수행되었다. 분석적 LCMS는 Waters ZQ 질량 분석기를 갖는 Agilent 1100 HPLC 시스템으로 수행되었다. NMR은 Dual Cryoprobe를 갖는 Bruker avance 500 MHz Cryo Ultrashield로 수행되었다. IR 분석은 Pike MIRacle single reflection ATR을 이용한 Perkin Elmer FT-IR Spectrum BX를 이용하여 수행되었다. 녹는점의 결정은 Reichert Thermovar hotstage microscope로 수행되었다. 반응은 다른 언급이 없는 한 상온에서 수행되었다. 화합물들은 자동적으로 IUPAC 규칙을 이용하여 이름 붙였다.
중간체 1
6-클로로- N -(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드
DCM (100 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (7.09 mL, 83.8 mmol)내 용해된 6-클로로피리딘-2-카복실산 (5.50 g, 34.9 mmol) 및 DMF (0.5 mL)을 가했다. 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 이어서 용매를 진공 내에서 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시킨 DCM (100 mL) 내에 용해시켰다. DIPEA (14.6 mL, 83.8 mmol) 및 4-아미노피리딘 (3.94 g, 41.9 mmol)을 가하고 반응물을 실온으로 승온시키고 추가로 0.5시간 동안 교반했다. 용매를 진공 내에서 제거하고 잔류물을 DCM (100 mL) 및 water (75 mL) 사이에서 분배시켰다. 수용액 층은 DCM (2 x 75 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고 Na2CO3 (1M, 75 mL), 브라인(brine)(75 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 진공 내에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 오프 화이트(off-white) 고체인 표제 화합물을 얻었다((6.66 g, 81.7%). LCMS (ES+): 234.2 [MH]+.
중간체 2
6-(1,4-디아제판-1-일)- N -(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드
중간체 1 (1.5 g, 6.42 mmol)을 DMA (12.5 mL) 내에 용해시켰다. 호모피페라진 (3.22 g, 32.1 mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 180℃에서 Biotage 마이크로웨이브를 이용하여 가열했다. 이 과정은 동일한 스케일로 3번 추가로 반복하고, 4개의 배치를 결합하고 용매를 진공 내에서 제거했다. 잔류물을 DCM (300 mL) 내에 용해시켰고 포화(sat) 수용액 Na2CO3 용액 (150 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하고 건조하고(MgSO4) 용매를 진공 내에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 밝은 노란 고체인 표제 화합물을 얻었다(6.88 g, 90.1%). LCMS (ES+): 298.2 [MH]+.
6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}- N -(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드
중간체 2 (4.88 g, 16.4 mmol)를 DCM (200 mL) 내에 용해시켰다. 1-(프로판-2-일)피페리딘-4-온 (4.88 mL, 32.8 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (17.4 g, 82.1 mmol)를 가하고 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 DCM (200 mL)로 희석시키고 포화 수용액 Na2CO3 용액(100 mL)으로 퀀칭(quench)했다. 수용액 층을 DCM (100 mL)으로 추출했다. 유기층을 합치고 브라인(50 mL)으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 내에서 용매를 제거했다. 잔류물을 MeCN으로부터 결정화하고 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 잔류물을 DCM (300 mL) 및 포화(sat) 수용액(aq) Na2CO3 용액 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 DCM (50 mL)으로 추출하고 유기층을 합하고 브라인(50 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 내에서 용매를 제거했다. 잔류물을 MeCN으로부터 결정화하여 연 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(4.66 g, 67.3%).
Figure pct00004
다음의 실시예들은 본 발명의 구현예를 추가적으로 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
도 1에 나타난 실험에서, 5마리 쥐들의 그룹에 AMD3100 (5mg/kg) 비히클이 주사되거나, 또는 피하로 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 (30mg/kg)이 주사되고, 조혈 전구체 세포의 이동이 1시간 후에 평가되었다. 상기 결과는 말초 혈액 ml 당 콜로니 형성 단위로 다능성 GEMM 세포에 대해 표시된다.
도 1은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 쥐의 골수로부터의 HSC의 현저한 이동을 초래하지 않는다는 것을 나타낸다. 이는 CXCR4 길항제 (예를 들면 AMD3100/Plerixafor/Mozobil)이 HSC를 이동시키는 경향이 알려져 있다는 관점에서 놀랍다. 도 1은 AMD3100에 의한 HSC의 이동이 비히클에 의한 것보다 현저하게 크다는 것을 보여준다 (P<0.05). 골수의 방어적 환경으로부퍼 HSC의 감소된 이동은, 빈혈 및 백혈구 감소증을 포함한 부작용과 같이, 조사 및/도는 화학요법제에 의한 HSC의 파괴로 원인된 부작용을 감소시킬 것으로 기대된다.
실시예 2
이 실시예에서는, 누드마우스 피하의 이종 이식에서 인간 교모세포종 세포주 (T98G)의 성장을 억제하는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 효능이 증명되었다(도 2). 도 2는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드에 의한 누드마우스 내 T98G 이종 이식 성장의 억제를 나타낸다(50 mg/kg, 위관영양법(oral gavage)으로 1일에 한번씩, 매주 5일 동안, 점선). 실선은 대조군(즉, 비처리된)을 나타낸다. 도 2의 상기 결과는 진행은 종양 부피의 20%의 증가로 정의되는, 8-10 쥐의 그룹 내의 종양의 진행의 %로 나타난다. 종양 부피는 캘리퍼스로 종양의 너비 및 깊이를 측정함으로써 정의되고 그리고 나서 부피가 계산된다. x 축은 일 수(number of days)를 나타낸다. 15일 후 모든 대조군 쥐들은 진행된 반면, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 처리된 쥐들 중 어떤 것도 그렇게 되지 않았다. 누드 마우스 내 교모세포종 세포주 (T98G)의 성장의 억제는 교모세포종 및 성상세포종을 겪는 환자를 포함하여, 인간 암 환자 내의 유리한 치료적 결과의 전조가 될 것으로 기대된다.
실시예 3
이 실시예에서는, 누드마우스 피하의 이종 이식에서 인간 교모세포종 세포주 (T98G)의 성장을 억제하는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 효능이 증명되었다(도 3). 피하의 종양이 최소 120mm3로 성장한 후, 쥐들은 그룹으로 랜덤화되었고 테모졸미드 (16mg/kg 5일 동안 매일) 및 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드(50 mg/kg, 위관영양법으로 하루에 한번씩, 매주 5일 동안, 점선)가 처리되었다.
상기 결과는 진행이 종양 부피의 20%의 증가로 정의되는, 8-10 쥐의 그룹 내의 종양의 진행의 %로 나타난다. x 축은 일 수를 나타낸다; ( ――――― )는 비처리된 쥐를 나타낸다; ( - - - - - - - - )은 테모졸로미드 단독을 나타낸다; (
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
)은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 단독을 나타낸다; 그리고 ( ―
Figure pct00013
―
Figure pct00014
― )은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 테모졸로미드의 병용을 나타낸다.
도 3은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 및 뇌 침투성 화학요법제 테모졸로미드가 누드 마우스 피하 이종 이식 내 인간 CNS 암 세포주 (T98G)의 성장을 억제한다는 것을 나타낸다. 2가지 치료의 병용은 놀랍게도 증가된(즉, 상승적인) 항암 효능을 초래한다. 상기 병용은, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 때문에, 방어적인 골수 환경으로부터 HSC를 해방시켜 유리하게 부작용의 감소된 위험을 갖는다
실시예 4-10
도입
단독으로, 또는 베바시주맵, 테모졸로미드, 방사선 치료 또는 수니티닙과 병용되어, 누드 마우스 내의 오르쏘토픽(두개내의) 종양의 성장을 억제하는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 효능이 도 4-7, 8a, 8b, 9a, 9b 및 10에 증명되어 있다. 각 그래프에서 x 축은 일 수를 나타낸다. 도 4-7의 그래프에서, y 축은 생존%를 나타낸다(즉, 아직 안락사되지 않은 쥐의 %). 도 8a, 8b, 9a 및 9b에서, y 축은 종양 진행의 %를 나타내며, 진행은 종양이 루미네선스에 의해 감지될 크기로 성장한 시점으로 정의된다). 도 4, 5, 및 6에서 나타난 실험은 동일한 대조군(즉, 오직 비히클)을 갖고, 그러므로 동일한 대조군 결과를 갖는다. 명확성의 향상을 위해, 대조군 결과를 나타내는 선은 도 5 및 6에서 제거되었고 도 4에서만 유지되었다.
물질 및 방법
다른 지시가 없는 한, 다음 물질 및 방법이 실시예 4-10에서 사용되었다.
누드 마우스를 정위(stereotaxic) 장치에 고정하였고 마취시켰다. 수술영역(operative field)은 베타딘으로 준비하였다. 노출된 브레그마의 앞쪽 1.0mm 및 옆쪽 2mm에 작은 구멍을 만들었다. 26 게이지 바늘을 갖는 무균 5μL Hamilton 실린지를 두개골 표면으로부터 3.0mm 깊이에 삽입했고, 3μL의 부피로 3×103 U87MG 세포를 주입하기 위해 0.5mm만큼 빼냈다. 주입 속도는 1μL/분으로 설정하였다. 종양 세포의 이식 후, 역류를 방지하기 위해 바늘을 5분간 두었다. 그리고 나서 4분 동안 바늘을 뇌로부터 완전히 빼고 피부를 봉합했다. 치료 개시 직전에(주입 후 5일), 동물들을 각 10마리의 쥐의 치료 그룹을 랜덤하게 만들었다. 적은 숫자의 종양 세포를 수술 베드에 남기고, 재-성장하고 재발을 일으키는 수술 후, 화학-방사선치료의 치료를 시뮬레이션 하기 위해 소량의 세포를 선택하였다(3x103). 루시페라아제의 활성이 두개내에서 감지되지 않을 때, 치료를 세포 주입 후 5일에 시작했고 35일간 계속했다. 진행기간(즉, 루미네선스의 감지)을 평가했고 쥐를 최대 180일까지 지켜봤다. 쥐들은 이들이 신경적 신호를 나타내거나(예를 들면 변화된 걸음걸이, 수전증/발작, 기면) 또는 수술전 무게보다 20%의 무게 감소 또는 증가를 보일 때, 안락사시켰다. y 축 변수 '생존'은 아직 안락사되지 않은 쥐의 퍼센트이다. y 축 변수 '감지의 가능성'은 종양을 갖는 쥐가 루미네선스가 감지되는 단계로 진행될 가능성이다.
다음의 투여 용량이 사용되었다: 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드를 경구적으로 매일 한번에 50 mg/kg으로 복용시켰다. 베바시주맵을 정맥 내로 매 4일 4mg/kg으로 복용시켰다. 테모졸로미드를 경구적으로 매일 32mg/kg로 복용시켰다. 수니티닙을 경구적으로 매일 40mg/kg로 복용시켰다. 방사선 치료는 매일 3x2Gy로 이뤄졌다.
결과 및 결론
U87MG와 같은 인간 교모세포종 세포주로부터 형성된 두개내의 종양을 갖는 누드 마우스의 생존의 증가는, 교모세포종 및 성상세포종과 같은 CNS 암을 겪는 환자를 포함하여, 인간 암 환자에게 유리한 치료적인 결과의 전조가 될 것으로 기대된다.
누드 마우스 내의 루미네선스에 의해 감지될 수 있는 U87MG와 같은 인간 교모세포종 세포주로부터 형성된 두개내의 종양에 이르게 하는 시간의 증가는, 교모세포종 및 성상세포종과 같은 CNS 암을 겪는 환자를 포함하여, 인간 암 환자에게 유리한 치료적인 결과의 전조가 될 것으로 기대된다.
도면으로 다시 돌아와서, 도 4는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 생존을 증가시키는 데에 있어서 베바시주맵과 시너지적으로 행동한다는 것을 보여준다(병용 p=0.002, HR 3.4 대 비히클).
도 5는 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 생존을 증가시키는 데에 있어서 테모졸로미드와 시너지적으로 행동한다는 것을 보여준다(병용 p=0.02, HR 2.8 대 테모졸로미드 단독).
도 6은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 생존을 증가시키는 데에 있어서 방사선 치료와 시너지적으로 행동한다는 것을 보여준다(병용 p=0.0002, HR 4.0 대 방사선 치료 단독).
도 7은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 생존을 증가시키는 데에 있어서 수니티닙과 시너지적으로 행동한다는 것을 보여준다(병용 p=0.2, HR 1.6 대 비히클).
도 8a 및 8b에 나타난 것과 같이, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가, 종양의 진행에 이르게 하는 시간을 증가시키는 데에 있어서 베바시주맵 또는 수니티닙과 시너지적으로 행동하고, 따라서 종양 성장의 억제 및 증가된 생존 가능성을 증명한다 (도 8a; 병용 p= 0.0001, HR 9.7 대 비히클) 및 수니티닙 (도 B; 병용 p= 0.0001, HR 5.3 대 비히클). 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 루미네선스를 통해 감지될 수 있는 크기로의 종양의 성장을 지연시킨다(비히클에 대해 H.R. 3.5). 베바시주맵 또는 수니티닙과 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 병용은, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 베바시주맵 및 수니티닙 단독에 비해, 현저하게 증가된 성장 지연을 나타낸다. 도 8a 및 도 8b 내의 Y 축은 서로 같다, 즉: 감지 가능성(%).
도 9a 및 도 9b에서 나타난 것과 같이, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 두개내의 종양의 치료에 있어서 조사 및/도는 테모졸로미드와 시너지적으로 행동한다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 단독의 복용은 종양 성장을 지연시키고(HR 3.7, p <0.001), 놀랍게도 조사 치료의 효능(도 9a; 조사 p=.0001, HR 4.6 대 병용) 및 테모졸로미드 치료의 효능(도 9b; 테모졸로미드 p=0.01, HR 2.9 대 병용)을 증가시킨다. 도 9a 및 도 9b 내의 Y 축은 서로 같다, 즉: 감지 가능성(%).
도 10에 나타난 것과 같이, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 치료는, 오르쏘토픽(두개내의) 종양을 갖는 쥐의 생존에 있어서 조사 치료 및 테모졸로미드 치료와 시너지적으로 행동한다(병용 p=0.025, HR 2.3). 이러한 실험에서, 5×103 U87MG 세포는 상기에서 설명된 기술을 이용하여 주입된다. U87MG 세포의 주입 이후에, 28일 동안 치료된 쥐 내에서 종양이 감지되었다.

Claims (23)

  1. CNS 암 치료를 위한 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. CNS 암 치료를 위한 약제의 제조에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  3. CNS 암을 겪는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 치료적 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CNS 암은 뇌암인, 화합물, 용도, 또는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CNS 암은 신경교종(glioma)인, 화합물, 용도, 또는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CNS 암은 신경아세포종(neuroblastoma), 교모세포종(glioblastoma), 다른 성상세포종(other astrocytomas), 핍지교세포종양(oligodendroglial tumour), 뇌수막종(meningioma), 상의세포종(ependymoma), 핍지신경교종(oligodendroglioma), 수아세포종(medulloblastoma), 및 말초 암(peripheral cancer)으로부터 CNS까지의 전이로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 용도, 또는 방법.
  7. 조사 및/또는 화학요법제와 병용하여 암 치료에 사용하기 위한 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 암 치료에서 조사 및/또는 화학요법제와 병용하여 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  9. 암을 겪는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 유효량의 조사 및/또는 화학요법제와 병용하여 치료적 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 다음의 암 및 이의 전이를 포함하는, 화합물, 용도 또는 방법: 폐 (비-소세포 및 소세포를 포함하는), 췌장, 자궁경부, 갑상선, 신장, 난소, 전립선, 피부 (흑생종을 포함하는), 위장관 (GI tract) 암 (식도, 간, 결장의 및 위 암을 포함하는), 경구 편평상피암; 백혈병, 예를 들면 B-CLL, AML, CML, ALL을 포함하는 혈액암; 림프종, 예를 들면 안구내의, 비-호지킨 및 호지킨 림프종의 암, 및 다발성 골수종; 뇌암을 포함한 신경계의 암, 신경아세포종, 교모세포종, 다른 성상세포종, 핍지교세포종양, 뇌수막종, 상의세포종, 핍지신경교종, 수아세포종, 및 말초 암으로부터 CNS까지의 전이.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 신경아세포종, 교모세포종, 다른 성상세포종, 핍지교세포종양, 뇌수막종, 상의세포종, 핍지신경교종, 수아세포종, 및 말초 암으로부터 CNS까지의 전이로 구성된 군으로부터 선택된 CNS 암인, 화합물, 용도 또는 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제는 DNA 변형물질 (DNA modifying agent)인, 화합물, 용도 또는 방법.
  13. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제는 베바시주맵, 수니티닙, 테모졸로미드, 빈크리스틴, 로무스틴, 프로카바진, 카르무스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 에토포시드, 블레오마이신, 빈블라스틴, 악틴마이신 D, 사이클로포스파미드, 및 아이포스파미드로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 용도 또는 방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에 대한 전신 투여(systemic administration) 후에, 상기 화학요법제는 뇌를 침투하여 뇌 내에서 치료적 농도에 이를 수 있는 것인, 화합물, 용도 또는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 뇌 침투성 화학요법제는 수니티닙, 로무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴, 이리노테칸, 및 카보플라틴으로부터 선택된 어느 것인, 화합물, 용도 또는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 뇌 침투성 화학요법제는 로무스틴 또는 카르무스틴인, 화합물, 용도 또는 방법.
  17. 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 상기 조사 및/또는 화학요법제의 투여 전에 투여되는, 화합물, 용도 또는 방법.
  18. 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 상기 조사 및/또는 화학요법제의 투여와 동시에 투여되는, 화합물, 용도 또는 방법.
  19. 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 상기 조사 및/또는 화학요법제의 투여 후에 투여되는, 화합물, 용도 또는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료될 상기 암은 테모졸미드(temozolmide) 및/또는 조사에 내성을 갖는 종양을 포함하는, 화합물, 용도 또는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 정맥주사의 제형(intraveneous formulation)인, 화합물, 용도 또는 방법.
  22. 제7항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제는 정맥주사의 제형인, 화합물, 용도 또는 방법.
  23. 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제는 베바시주맙 또는 수니티닙인, 화합물, 용도 또는 방법.
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