JP5587206B2 - JAK2阻害剤として有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン - Google Patents

JAK2阻害剤として有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
この出願は、2007年12月19日に出願された、米国仮特許出願第61/014,824号の利益を主張する。上記出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。
発明の分野
本発明は、Janusキナーゼ(JAK)、特にJAK2の選択的な阻害剤として有用な化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容され得る組成物、および種々の障害の処置において上述の組成物を使用する方法を提供する。
Janusキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2からなるチロシンキナーゼファミリーである。JAKは、サイトカインシグナル伝達系において重要な役割をはたす。キナーゼのJAKファミリーの下流に位置する基質としては、シグナル伝達物質、転写アクチベーター(STAT)タンパク質が挙げられる。JAK2は、骨髄増殖性障害(MPD)の処置に対して大きな潜在能力を有する、十分に有効な標的であり、MPDとしては、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患(systematic mast cell disease)が挙げられる。JAK2とMPDとが関連しているという最も強力な証拠は、PV患者においてV617F変異率が高いことである。PV患者の処置は、現時点では最適なものではない。PV患者を治療する現時点で標準的な方法は、瀉血療法と、ヒドロキシ尿素を用いた非特異的な造血抑制とを組み合わせる方法である。例えば、アナグレリドおよびインターフェロン−αのような、PVを処置するのに使用する他の薬剤は、複数の副作用(例えば、白血病の進行リスク、頭痛、胃腸の不快な症状)を注意深くモニタリングし、誘発することも必要である。
JAK3は、多くの異常な免疫応答(例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患(例えば、移植拒絶)、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症)、および固体悪性疾患、血液悪性疾患(例えば、白血病、リンパ腫)に介在していると考えられている。
したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する必要性が高い。特に、骨髄増殖性障害および他の関連する増殖性障害を処置するための、JAK2の選択的な阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましい。特に、JAK3に対して選択性を有することによって、JAK3によって特異的に媒介されてしまう望ましくない免疫抑制に対して十分な安全性を与える。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
Figure 0005587206

の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、式中、
は、NH またはHのいずれかであり;
は、HまたはFであり;
は、H、ハロゲン、CN、R 、OR 、SR 、N(R 、C(O)R 、C(O)N(R 、NR C(O)R 、C(O)OR 、OC(O)R 、C(O)COR 、NC(=N−CN)NR 、NR C(O)OR 、SO NR 、NR SO 、NR C(O)N(R 、OC(O)N(R 、NR SO N(R 、SOR またはSO であり;
は、それぞれ独立して、H、C 1〜6 脂肪族または3〜6員の脂環式環から選択され、R は、場合により、1〜6個のJ R1 で置換されており;
R1 は、それぞれ独立して、ハロゲン、OCH CH 、OCH 、OH、NO 、NH 、SCH CH 、SCH 、NHCH CH 、NHCH 、N(CH CH 、N(CH 、CN、非置換のC 1〜4 脂肪族から選択されるか、または2個のJ R1 と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはC=O基を形成し;
は、−(U) −Yであり;
Uは、C 1〜6 脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してG と置き換わっており、Uは、場合により、1〜4個のJ で置換されており;
は、−NH−、−NR −、−O−、−S−、−CO −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR −、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR CO−、−NHC(O)O−、−NR C(O)O−、−SO NH−、−SO NR −、−NHSO −、−NR SO −、−NHC(O)NH−、−NR C(O)NH−、−NHC(O)NR −、−NR C(O)NR 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR −、−NHSO NH−、−NR SO NH−、−NHSO NR −、−NR SO NR −、−SO−、−SO −、−CO(NR9)CO−、−C=NOR であり;
は、C 1〜6 脂肪族またはC 3〜10 の脂環式環であるか;または2個のR 基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜7員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R”、−OR”、−SR”、−NO 、−CF 、−CN、−CO R”、−COR”、OCOR”、CONHR”、NHCOOR”またはNHCOR”で置換されており;
R”は、Hであるか、または非置換のC 1〜6 脂肪族であり;
mは、0または1であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO であるか、またはC 1〜6 脂肪族、C 3〜10 の脂環式環、C 5〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリール、または3〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、上記基は、1〜8個のJ で場合により置換されており;
は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L )−R’、−(L )−N(R’) 、−(L )−SR’、−(L )−OR’、−(L )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L )−(C 6〜10 アリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L )−NO 、−(L )−CN、−(L )−OH、−(L )−CF 、−CO R’、−CO H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 、−NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ 基または異なる置換基上にある2個のJ 基と、それぞれのJ 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L )−R’、−(L )−N(R’) 、−(L )−SR’、−(L )−OR’、−(L )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L )−(C 6〜10 アリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L )−NO 、−(L )−CN、−(L )−OH、−(L )−CF 、−CO R’、−CO H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ 基または異なる置換基上にある2個のJ 基と、それぞれのJ 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Lは、それぞれ独立して、C 1〜6 脂肪族であり、3個までのメチレン単位が、−NH−、−NR −、−O−、−S−、−CO −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR −、−NC(=N−CN)N、−NHCO−、−NR CO−、−NHC(O)O−、−NR C(O)O−、−SO NH−、−SO NR −、−NHSO −、−NR SO −、−NHC(O)NH−、−NR C(O)NH−、−NHC(O)NR −、−NR C(O)NR 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR −、−NHSO NH−、−NR SO NH−、−NHSO NR −、−NR SO NR −、−SO−または−SO −と置き換わっており;
nは、それぞれ独立して、0または1であり;
R’は、それぞれ独立して、HまたはC 1〜6 脂肪族であるか;または、2個のR’基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜6員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R 、−OR 、−SR 、−NO 、−CF 、−CN、−CO 、−COR 、OCOR 、NHCOR で置換されており、R は、HまたはC 1〜6 脂肪族であり;
は、C 1〜6 脂肪族、C 3〜10 の脂環式環、C 6〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルから選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のR 基または異なる置換基上にある2個のR 基と、それぞれのR 基が結合する原子とで、3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
は、NまたはCHまたはCFであり;
は、NまたはCR 10 であり;
10 は、−(T) −R 11 であり、R 10 は、場合により、1〜8個のJ R10 で置換されているか;
またはR およびR 10 と、R およびR 10 のそれぞれが結合する原子とで、3〜8員の炭素環または5〜8員の複素環を形成するか、または5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ で置換されており;
Tは、C 1〜6 脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してG と置き換わっており、Tは、場合により、1〜4個のJ で置換されており;
は、−NH−、−NR −、−O−、−S−、−CO −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR −、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR CO−、−NHC(O)O−、−NR C(O)O−、−SO NH−、−SO NR −、−NHSO −、−NR SO −、−NHC(O)NH−、−NR C(O)NH−、−NHC(O)NR −、−NR C(O)NR 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR −、−NHSO NH−、−NR SO NH−、−NHSO NR −、−NR SO NR −、−SO−または−SO −であり;
bは、0または1であり;
11 は、H、ハロゲン、CN、NO であるか、またはC 1〜6 脂肪族、C 3〜10 の脂環式環、C 6〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、上記基は、1〜8個のJ R11 で場合により置換されており;
は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L )−R’、−(L )−N(R’) 、−(L )−SR’、−(L )−OR’、−(L )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L )−(C 6〜10 アリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L )−NO 、−(L )−CN、−(L )−OH、−(L )−CF 、−CO R’、−CO H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ 基または異なる置換基上にある2個のJ 基と、それぞれのJ 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
R10 は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L )−R’、−(L )−N(R’) 、−(L )−SR’、−(L )−OR’、−(L )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L )−(C 6〜10 アリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L )−NO 、−(L )−CN、−(L )−OH、−(L )−CF 、−CO R’、−CO H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ R11 基または異なる置換基上にある2個のJ R11 基と、それぞれのJ R11 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
R11 は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L )−R’、−(L )−N(R’) 、−(L )−SR’、−(L )−OR’、−(L )−(C 3〜10 の脂環式環)、−(L )−(C 6〜10 アリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L )−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、−(L )−NO 、−(L )−CN、−(L )−OH、−(L )−CF 、−CO R’、−CO H、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’) 、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ R11 基または異なる置換基上にある2個のJ R11 基と、それぞれのJ R11 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) −、−N(R )−、C=OまたはCF であり;
は、H、CF 、C 1〜4 脂肪族、シクロプロピル、OCH 、C(O)NH 、C(O)CH であるか;
またはR およびR 10 と、R およびR 10 のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、5〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ で置換されており;
は、−(V) −Zであり;
Vは、C 1〜2 脂肪族であり、1個までのメチレン単位が、場合により、独立してG と置き換わっており、Vは、場合により、1〜3個のJ で置換されており;
は、−NH−、−NR 13 −、−O−、−S−、−CO −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR 13 −、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR 13 CO−、−NHC(O)O−、−NR 13 C(O)O−、−SO NH−、−SO NR 13 −、−NHSO −、−NR 13 SO −、−NHC(O)NH−、−NR 13 C(O)NH−、−NHC(O)NR 13 −、−NR 13 C(O)NR 13 、−OC(O)NH−、−OC(O)NR 13 −、−NHSO NH−、−NR 13 SO NH−、−NHSO NR 13 −、−NR 13 SO NR 13 −、−SO−または−SO −であり;
13 は、C 1〜4 脂肪族であり、上記脂肪族は、場合により、ハロゲン、−OH、−SH、−NO 、−CF 、−CN、−CO H、−COH、OCOH、CONH 、NHCOHまたはNHCOOHで置換されており;
qは、0または1であり;
Zは、H、ハロゲン、CN、NO であるか、またはC 1〜6 脂肪族、C 3〜6 の脂環式環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または3〜6員のヘテロシクリルから選択される基であり、上記基は、1〜4個のJ で場合により置換されており;
は、それぞれ独立して、非置換のC 1〜4 脂肪族、ハロゲン、−OR 27 、−SR 27 、−NO 、N(R 27 、−CF 、−CN、−CO 27 、−COR 27 、OCOR 27 、CON(R 27 、NR 27 COR 27 またはNR 27 COOR 27 から選択され;
27 は、Hであるか、または非置換のC 1〜4 脂肪族であるか、または2個のR 27 と、これらが結合する原子とで、4個までのフッ素原子で置換された3〜6員の脂環式環を形成し;
は、それぞれ独立して、非置換のC 1〜4 脂肪族、ハロゲン、−OR 27 、−SR 27 、−NO 、N(R 27 、−CF 、−CN、−CO 27 、−COR 27 、OCOR 27 、CON(R 27 、NR 27 COR 27 またはNR 27 COOR 27 から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ 基または異なる置換基上にある2個のJ 基と、それぞれのJ 基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか;
またはR およびR と、R およびR のそれぞれが結合する原子とで、3〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ で置換されているか;
または、R およびR と、R およびR が結合する原子とで、3〜5員の炭素環または複素環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ で置換されているか、またはR およびR と、R およびR が結合する原子とで、カルボニル基を形成するか;
または、R およびR と、R およびR のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ で置換されているか;
または、R およびR と、R およびR のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、上記環は、場合により、1〜4個のJ で置換されており;
は、Hであるか、または1〜3個のJ R7 で場合により置換されたC 1〜2 アルキルであり;
R7 は、それぞれ独立して、F、CH 、OH、OCH 、C(O)OH、C(O)OCH 、CONH 、CONHCH 、CON(CH またはCNから選択され;
環Aは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式または9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;
は、ハロゲン、CN、NO 、R、OR、SR、N(R) 、C(O)R、C(O)N(R) 、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)COR、NC(=N−CN)NR、NRC(O)OR、SO NR、NRSO R、NRC(O)N(R) 、OC(O)N(R) 、NRSO N(R) 、SORまたはSO Rであり;
Rは、それぞれ独立して、HまたはC 1〜4 脂肪族から選択され、Rは、場合により、F、OCH CH 、OCH 、OH、NO 、NH 、SCH CH 、SCH 、NHCH CH 、NHCH 、N(CH CH 、N(CH 、CN、または非置換のC 1〜4 脂肪族から選択される1〜4個の基で置換されており;
dは、0、1、2、3または4である、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(項目2)
がHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
が、H、ハロゲン、R 、OR またはSR 、CNまたはN(R である、項目1または2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
が、HまたはC 1〜3 脂肪族であり、これらが、1〜6個のFで場合により置換されている、項目3に記載の化合物。
(項目5)
が、H、F、Cl、CNであるか、またはCH 、CH CH 、CH CH CH 、CH(CH 、シクロプロピル、OCH 、OCH CH 、SCH またはSCH CH から選択される基であり、該基が、1〜6個のFで場合により置換されている、項目3に記載の化合物。
(項目6)
およびR が両方ともHである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Qが−N(R )−である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
環Aがフェニルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
上記化合物が、式II
Figure 0005587206

を有する、項目8に記載の化合物。
(項目10)
がNまたはCR 10 であり、R 10 が、H、ハロゲンであるか、または1〜4個のOH、SH、ハロゲン、CF 、NO 、C(O)OH、C(O)H、CONH 、NHC(O)OHまたはCNで場合により置換されたC 1〜4 脂肪族基である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
が、N、CH、CFであるか、または1〜3個のハロゲンで場合により置換されたC(C 1〜2 脂肪族)である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
が、N、CHまたはCFである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
が、H、−CH 、−CH CH 、イソプロピルまたはシクロプロピルである、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
がHである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
上記化合物が、式III
Figure 0005587206

を有する、項目14に記載の化合物。
(項目16)
dが0である、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
dが、1、2または3であり、R が、ハロゲン、CN、NH 、NO 、CF 、C 1〜4 脂肪族、シクロプロピル、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、−C(O)NH 、−C(O)NH(C 1〜4 脂肪族)、−C(O)C 1〜4 脂肪族、−C(O)H、−NHC(O)C 1〜4 脂肪族、−NHC(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(C 1〜4 脂肪族)、−NHC(O)OH、−NHC(O)O(C 1〜4 脂肪族)であり、R が、1〜3個のF、−OC 1〜2 脂肪族、−OCF またはC 1〜2 脂肪族で場合により置換されている、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
dが、1または2であり、R が、ハロゲン、CN、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、R が、1〜3個のFで場合により置換されている、項目17に記載の化合物。
(項目19)
が、H、C 1〜4 脂肪族、(C 1〜4 脂肪族)C(O)NR 、(C 1〜4 脂肪族)C(O)NH 、(C 1〜4 脂肪族)C(O)NHR、(C 1〜4 脂肪族)OR、(C 1〜4 脂肪族)OH、(C 1〜4 脂肪族)CO Rまたは(C 1〜4 脂肪族)NR から選択され、R は、それぞれ、1〜3個のフッ素で場合により置換され得る、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
がHである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
およびR と、R およびR が結合する原子とで、3〜5員の炭素環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJ で置換されているか、または、R およびR と、R およびR が結合する原子とで、カルボニル基を形成する、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
およびR と、R およびR が結合する原子とで、非置換の3〜5員の炭素環またはカルボニル基を形成する、項目21に記載の化合物。
(項目23)
が、H、CN、OH、NH 、C 1〜4 脂肪族、C 3〜6 シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、O(C 1〜6 脂肪族)、S(C 1〜6 脂肪族)、NH(C 1〜6 脂肪族)、NHC(O)(C 1〜6 脂肪族)、NHSO (C 1〜6 脂肪族)、O(5〜10員のヘテロシクリル)、S(5〜10員のヘテロシクリル)、NH(5〜10員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、該基が、場合により、1〜4個のJ で置換されている、項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
およびR と、R およびR が結合する原子と、任意の介在原子とで、3〜8員の炭素環、5〜8員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJ で置換されている、項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
がCHであり、X がNである、項目1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
上記化合物が、式IV
Figure 0005587206

を有し、環Bが、5〜8員の炭素環、5〜8員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環である、項目24に記載の化合物。
(項目27)
環Bが、1〜3個のJ で場合により置換された5員または6員の炭素環または複素環である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
およびR と、R およびR のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、5〜8員の複素環または5〜6員のヘテロアリールを形成し、該環が、場合により、1〜4個のJ で置換されている、項目1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
上記化合物が、式V
Figure 0005587206

を有し、環Cが、5〜8員の複素環または5員のヘテロアリール環である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
環Cが、非置換の5員または6員の複素環である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
およびR と、R およびR のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、3〜8員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJ で置換されている、項目1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
上記化合物が、式VI
Figure 0005587206

を有し、環Dが、3〜8員のヘテロシクリルまたは5員のヘテロアリール環である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
がNである、項目25〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
がNH である、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
環Dが、非置換の5員または6員の複素環である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
表Iから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目37)
項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
(項目38)
抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎疾患を処置するための薬剤、貧血を処置するための薬剤、心血管疾患を処置するための薬剤、抗生物質、抗ウイルス薬、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、項目37に記載の組成物。
(項目39)
生物学的なサンプルにおいて、JAK2キナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的なサンプルと、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物、または項目37または38に記載の組成物とを接触させる工程を含む、方法。
(項目40)
患者においてJAK2キナーゼの活性を阻害する方法であって、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物、または項目37もしくは38に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
(項目41)
骨髄増殖性障害を処置するか、または骨髄増殖性障害の重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
(項目42)
真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患または異型CMLまたは若年性骨髄単球性白血病から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
(項目43)
項目38に記載のさらなる治療薬を上記患者に投与する工程をさらに含み、上記さらなる治療薬が、単一の投薬形態として上記組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、該組成物とは別個に投与され、該さらなる治療薬が、処置される上記疾患に適したものである、項目42に記載の方法。
(項目44)
さらなる処置を上記患者に施す工程をさらに含み、該さらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、本発明の化合物または組成物の投与と連続して、または本発明の化合物または組成物を投与した後に施すことができる、項目43または44のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
上記さらなる処置が、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板の輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析から選択される、項目44に記載の方法。
本発明の化合物、その医薬的に許容され得る組成物が、プロテインキナーゼ(特に、JAK2)の選択的な阻害剤として有効であることがわかった。このような化合物は、一般式I
Figure 0005587206
を有するか、またはその医薬的に許容され得る塩であり、式中、環A、R、R、R、R、R、R、R、Q、X、Xは、本明細書に定義されるとおりである。
上述の化合物、および上述の化合物の医薬的に許容され得る組成物は、種々の骨髄増殖性障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である。骨髄増殖性障害としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患が挙げられる。
さらに、本発明で提供する化合物および組成物は、生物学的現象および病理学的な現象におけるJAKキナーゼの研究、このようなキナーゼが介在する細胞内シグナル伝達経路の研究、新規キナーゼ阻害剤の競争的な評価でも有用である。
(定義および一般的な方法論)
本明細書で使用する場合、他の意味であると示されていない限り、以下の定義を適用する。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、および the Handbook of Chemistry and Physics、第75版にしたがって特定する。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編集者:Smith、M.B.およびMarch、J.、John Wiley & Sons、New York:2001に記載されており、これらの内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
本明細書で記載するように、本発明の化合物は、場合により、例えば上に一般的に記載されるか、または本発明の特定の分類、副次的な分類、種類によって例示されるように、1個以上の置換基で置換されていてもよい。句「場合により置換され」は、句「置換されているか、または非置換の」と同じ意味で使用することが理解されるであろう。一般的に、用語「置換された」は、その前に用語「場合により」がついていても、ついていなくても、所与の構造中の1個以上の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルと置き換わっていることを指す。他の意味であると示されていない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有していてもよい。所与の構造の2個以上の位置で、特定の基から選択される2個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、それぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で記載する場合、用語「場合により置換され」がリストの前についている場合、この用語は、そのリストにある全ての置換可能な基を指す。ある置換基のラジカルまたは置換基構造が特定されていないか、または「場合により置換され」と定義されていない場合、その置換基のラジカルまたは置換基構造は、非置換である。例えば、Xがハロゲン;場合により置換されたC1〜3アルキルまたはフェニルである場合、Xは、場合により置換されたアルキルであるか、または場合により置換されたフェニルであってもよい。同様に、用語「場合により置換され」が、リストの後についている場合、この用語は、他の意味であると示されていない限り、前についているリストにおける全ての置換可能な基を指す。例えば、Xが、ハロゲン、C1〜3アルキルであるか、またはXが場合によりJで置換されたフェニルである場合、C1〜3アルキルとフェニルの両方とも、場合により、Jで置換されていてもよい。当業者には明らかなことであるが、H、ハロゲン、NO、CN、NH、OHまたはOCFのような基は、置換可能な基ではないため、これらには含まれない。
本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生成する組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書で使用する場合、製造、検出、好ましくは、その回収、精製、および本明細書で開示した1つ以上の目的のための使用を可能にする条件にさらされたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学反応条件が存在しない条件下で、40℃以下の温度で少なくとも1週間に渡って維持されたときに実質的に変化しない化合物である。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、直鎖(すなわち、分枝していない)か、または分枝しており、置換されているか、または置換されておらず、完全に飽和であるか、または1個以上の不飽和部を有する炭化水素鎖を意味する。他の意味であると明記されていない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基としては、限定されないが、直鎖または分枝の、置換されているか、または非置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基のさらなる例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびsec−ブチルが挙げられる。
用語「脂環式環」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)は、完全に飽和であるか、または1個以上の不飽和部を有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対し、結合点が1個である炭化水素を指す。他の意味であると明記されていない限り、用語「脂環式環」はC〜Cの単環系炭化水素またはC〜C12の二環系炭化水素を指し、この二環系の任意の個々の環は、3〜7個の原子を有する。適切な脂環式環基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニルが挙げられる。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、本明細書で使用する場合、1個以上の環原子が、独立して選択されたヘテロ原子であり、完全に飽和であるか、または1個以上の不飽和部を有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対し、結合点が1個である、単環系、二環系、三環系を指す。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基または「ヘテロ環式」基は、3〜14個の環原子を有し、1個以上の環原子が、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、上述の系のそれぞれの環が、3〜7個の環原子を含有する。
複素環の例としては、限定されないが、以下の単環系(2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル)、以下の二環系(3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、3−(1−アルキル)−ベンズイミダゾール−2−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン)が挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうち、1つ以上を意味する(窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、またはヘテロ環の置換可能な窒素を含む、例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルの場合)、NH(ピロリジニルの場合)またはNR(N置換ピロリジニルの場合))。
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が、1個以上の不飽和単位を有することを意味する。
用語「アリール」は、単独で使用する場合、または、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のような大きな部分の一部分として使用する場合、合計で6〜14個の環原子を有し、この系の少なくとも1個の環が芳香族であり、この系のそれぞれの環が、3〜7個の環原子を有し、分子の残りの部分に対し、結合点が1個である、単環系、二環系、三環系の炭素環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」とほぼ同じ意味で使用されてもよい。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用する場合、または、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のような大きな部分の一部分として使用する場合、合計で5〜14個の環原子を有し、上述の系の少なくとも1個の環は芳香族であり、上述の系の少なくとも1個の環は、1個以上のヘテロ原子を含有し、上述の系のそれぞれの環が、3〜7個の環原子を含有し、分子の残りの部分に対する結合点が1個である、単環系、二環系、および三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と同じ意味で使用してもよい。
ヘテロアリール環のさらなる例としては、以下の単環系(2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル)、2−チエニル、3−チエニル、ピラゾリル(例えば、2−ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル)、以下の二環系(ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2−インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル)、およびイソキノリニル(例えば、1−イソキノリニル、3−イソキノリニルまたは4−イソキノリニル))が挙げられる。
いくつかの実施形態では、アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)基またはヘテロアリール(ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む)基は、1個以上の置換基を含有していてもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上にある適切な置換基は、以下のR、R、Rの定義で列挙したものから選択される。他の適切な置換基としては、ハロゲン;−R°;−OR°;−SR°;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;R°で場合により置換されたフェニル(Ph);R°で場合により置換された、−O(Ph);R°で場合により置換された、−(CH1〜2(Ph);R°で場合により置換された、−CH=CH(Ph);−NO;−CN;−N(R°);−NR°C(O)R°;−NR°C(S)R°;−NR°C(O)N(R°);−NR°C(S)N(R°);−NR°COR°;−NR°NR°C(O)R°;−NR°NR°C(O)N(R°);−NR°NR°COR°;−C(O)C(O)R°;−C(O)CHC(O)R°;−COR°;−C(O)R°;−C(S)R°;−C(O)N(R°);−C(S)N(R°);−OC(O)N(R°);−OC(O)R°;−C(O)N(OR°)R°;−C(NOR°)R°;−S(O)R°;−S(O)R°;−SON(R°);−S(O)R°;−NR°SON(R°);−NR°SOR°;−N(OR°)R°;−C(=NH)−N(R°);または−(CH0−2NHC(O)R°が挙げられ、これらのそれぞれ独立したR°は、水素、場合により置換されたC1〜6脂肪族、非置換の5〜6員のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−O(Ph)または−CH(Ph)から選択されるか、または同じ置換基上にある2個の独立したR°または異なる置換基上にある2個の独立したR°と、それぞれのR°基が結合する原子とで、5〜8員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または3〜8員環のシクロアルキル環を形成し、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する。脂肪族基R°上にある任意の置換基は、NH、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO、CN、COH、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族、CHO、N(CO)(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)から選択され、上述のR°のC1〜4脂肪族基のそれぞれは、非置換である。
いくつかの実施形態では、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、または芳香族ではない複素環は、1個以上の置換基を含有していてもよい。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、または芳香族ではない複素環の飽和炭素上にある適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙したものから選択され、さらに、=O、=S、=NNHR、=NN(R、=NNHC(O)R、=NNHCO(アルキル)、=NNHSO(アルキル)または=NRが挙げられ、Rは、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたC1〜6脂肪族から選択される。Rの脂肪族基上にある任意の置換基は、NH、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO、CN、COH、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、上述のRのC1〜4脂肪族基は、非置換である。
いくつかの実施形態では、芳香族ではない複素環の窒素上にある任意の置換基としては、−R、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−SO、−SON(R、−C(=S)N(R、−C(=NH)−N(Rまたは−NRSOが挙げられ、Rは、水素、場合により置換されたC1〜6脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−O(Ph)、場合により置換された−CH(Ph)、場合により置換された−(CH1〜2(Ph);場合により置換された−CH=CH(Ph);または、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の5〜6員のヘテロアリール環または複素環であるか、または、同じ置換基上にある2個の独立したRまたは異なる置換基上にある2個の独立したRと、それぞれのR基が結合する原子とで、5〜8員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または3〜8員環のシクロアルキル環を形成し、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する。Rの脂肪族基またはフェニル環にある任意の置換基は、NH、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO、CN、COH、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、上述のRのC1〜4脂肪族基は、非置換である。
上述のように、いくつかの実施形態では、2個の独立したR°(またはR、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数)と、それぞれの変数が結合する原子とで、5〜8員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または3〜8員環のシクロアルキル環を形成してもよい。2個の独立したR°(またはR、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数)と、それぞれの変数が結合する原子とが存在する場合に形成される例示的な環としては、限定されないが、(a)同じ原子に結合している2個の独立したR°(またはR、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数)と、その原子とで、環(例えば、N(R°))を形成し、両方のR°と、窒素原子とで、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基またはモルホリン−4−イル基を形成し、(b)異なる原子に結合している2個の独立したR°(またはR、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数)と、これらの2個の原子とで環(例えば、フェニル基が2個のOR°で置換されている環)
Figure 0005587206
を形成し、これらの2個のR°と、これらが結合する酸素原子とで、縮合6員環の酸素含有環
Figure 0005587206
を形成する。2個の独立したR°(またはR、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数)と、それぞれの変数が結合する原子とが存在する場合に、種々の他の環を形成し、上に詳細に記載した例が、限定する意図をもたないことが理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖は、場合により、別の原子または別の基が間に入っていてもよい。これは、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位が、場合により、上述の他の原子または他の基と置き換わっていることを意味する。上述の原子または基の例としては、−NR−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SONR−、−NRSO−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSONR−、−SO−または−SO−が挙げられるが、これらに限定されず、Rは、本明細書にて意義されている。他の意味であると明記されていない限り、上述の任意の置き換えによって、化学的に安定な化合物が形成する。鎖の内部と鎖の一端と(すなわち、結合点および/または末端)に、任意の基が入り込んでいてもよい。化学的に安定な化合物を生じる限り、鎖の中にある2個の任意の置き換え部分が、互いに隣接していてもよい。他の意味であると明記されていない限り、末端で置き換えが起こっているか、または末端に基が入りこんでいる場合、置き換わった原子は、末端にあるHに結合している。例えば、−CHCHCHの間に、場合により−O−が入り込んでいる場合、得られた化合物は、−OCHCH、−CHOCHまたは−CHCHOHであってもよい。
本明細書で記載する場合、複数の環系(以下に示すような)にある1個の環の中心に向かって、置換基から引かれている結合は、この複数の環系にある任意の環の任意の置換位置で置換基が置換していることをあらわす。例えば、構造aは、構造bに示される任意の位置で置換可能なことをあらわす。
Figure 0005587206
さらに、任意の環系に縮合した複数の環系(点線であらわされている)に、上述のルールを適用する。例えば、構造cにおいて、Xは、環Aおよび環Bの両方に対する任意の置換基である。
Figure 0005587206
しかし、複数の環系にある2個の環が、それぞれの環の中心に向かって引かれた異なる置換基を有する場合、他の意味であると明記されていない限り、それぞれの置換基は、結合している環に対する置換基のみをあらわす。例えば、構造dにおいて、Yは、場合により、環Aのみに対する置換基であり、Xは、場合により、環Bのみに対する置換基である。
Figure 0005587206
他の意味であると述べられていない限り、本明細書に図示した構造は、あらゆる異性体(例えば、この構造のエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何異性体(または配座異性体))形態、例えば、各不斉中心のR配置およびS配置、二重結合の(Z)異性体および(E)異性体、(Z)配座異性体および(E)配座異性体)を含むという意味である。したがって、本発明の化合物の1個の立体化学異性体、およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体(または配座異性体)の混合物も、本発明の範囲に含まれる。
他の意味であると述べられていない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性体形態も、本発明の範囲に含まれる。さらに、他の意味であると述べられていない限り、本明細書に図示した構造は、1個以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在するという点のみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、水素が重水素または三重水素と置き換わった本発明の構造を有する化合物、または炭素が、13Cまたは14Cを豊富に含む炭素と置き換わった本発明の構造を有する化合物も、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイの分析ツールまたはプローブとして、有用である。
(本発明の化合物に関する記載)
本発明は、式Iの化合物
Figure 0005587206
〔式中、
は、NHまたはHのいずれかであり;
は、HまたはFであり;
は、H、ハロゲン、CN、R、OR、SR、N(R、C(O)R、C(O)N(R、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)COR、NC(=N−CN)NR、NRC(O)OR、SONR、NRSO、NRC(O)N(R、OC(O)N(R、NRSON(R、SORまたはSOであり;
は、それぞれ独立して、H、C1〜6脂肪族または3〜6員環の脂環式から選択され、Rは、場合により、1〜4個のJR1で置換されており;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、OCHCH、OCH、OH、NO、NH、SCHCH、SCH、NHCHCH、NHCH、N(CHCH、N(CH、CN、非置換のC1〜4脂肪族から選択されるか、または2個のJR1と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはC=O基を形成し;
は、−(U)−Yであり;
Uは、C1〜6脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してGと置き換わっており、Uは、場合により、1〜6個のJで置換されており;
は、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SONH−、−SONR−、−NHSO−、−NRSO−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSONH−、−NRSONH−、−NHSONR−、−NRSONR−、−SO−、−SO−、−CO(NR)CO−、C=NORであり;
は、C1〜6脂肪族またはC3〜10の脂環式環であるか;または2個のR基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜7員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上述の脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R”、−OR”、−SR”、−NO、−CF、−CN、−COR”、−COR”、OCOR”、CONHR”、NHCOOR”またはNHCOR”で置換されており;
R”は、Hであるか、または非置換のC1〜6脂肪族であり;
mは、0または1であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、NOであるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C5〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、または3〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜8個のJで場合により置換されており;
は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、−NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ基または異なる置換基上にある2個のJ基と、それぞれのJ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ基または異なる置換基上にある2個のJ基と、それぞれのJ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Lは、それぞれ独立して、C1〜6脂肪族であり、3個までのメチレン単位が、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−NC(=N−CN)N、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SONH−、−SONR−、−NHSO−、−NRSO−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSONH−、−NRSONH−、−NHSONR−、−NRSONR−、−SO−または−SO−と置き換わっており;
nは、それぞれ独立して、0または1であり;
R’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜6脂肪族であるか;または、2個のR’基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜6員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上述の脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R、−OR、−SR、−NO、−CF、−CN、−CO、−COR、OCOR、NHCORで置換されており、Rは、HまたはC1〜6脂肪族であり;
は、C1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルから選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のR基または異なる置換基上にある2個のR基と、それぞれのR基が結合する原子とで、3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
は、NまたはCHまたはCFであり;
は、NまたはCR10であり;
10は、−(T)−R11であり、R10は、場合により、1〜8個のJR10で置換されているか;
またはRおよびR10と、RおよびR10のそれぞれが結合する原子とで、3〜8員の炭素環または5〜8員の複素環を形成するか、または5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJで置換されており;
Tは、C1〜6脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してGと置き換わっており、Tは、場合により、1〜4個のJで置換されており;
は、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SONH−、−SONR−、−NHSO−、−NRSO−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSONH−、−NRSONH−、−NHSONR−、−NRSONR−、−SO−または−SO−であり;
bは、0または1であり;
11は、H、ハロゲン、CN、NOであるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜8個のJR11で場合により置換されており;
は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ基または異なる置換基上にある2個のJ基と、それぞれのJ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJR11基または異なる置換基上にある2個のJR11基と、それぞれのJR11基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
R11は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJR11基または異なる置換基上にある2個のJR11基と、それぞれのJR11基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(R)−、−C(O)−または−C(F)−であり;
は、H、CF、C1〜4脂肪族、シクロプロピル、OCH、C(O)NH、C(O)CHであるか;
またはRおよびR10と、RおよびR10のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、5〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJで置換されており;
は、−(V)−Zであり;
Vは、C1〜2脂肪族であり、1個までのメチレン単位が、場合により、独立してGと置き換わっており、Vは、場合により、1〜3個のJで置換されており;
は、−NH−、−NR13−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR13−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR13CO−、−NHC(O)O−、−NR13C(O)O−、−SONH−、−SONR13−、−NHSO−、−NR13SO−、−NHC(O)NH−、−NR13C(O)NH−、−NHC(O)NR13−、−NR13C(O)NR13、−OC(O)NH−、−OC(O)NR13−、−NHSONH−、−NR13SONH−、−NHSONR13−、−NR13SONR13−、−SO−または−SO−であり;
13は、C1〜4脂肪族であり、上述の脂肪族は、場合により、ハロゲン、−OH、−SH、−NO、−CF、−CN、−COH、−COH、OCOH、CONH、NHCOHまたはNHCOOHで置換されており;
qは、0または1であり;
Zは、H、ハロゲン、CN、NOであるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜6の脂環式環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または3〜6員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜4個のJで場合により置換されており;
は、それぞれ独立して、非置換のC1〜4脂肪族、ハロゲン、−OR27、−SR27、−NO、N(R27、−CF、−CN、−CO27、−COR27、OCOR27、CON(R27、NR27COR27またはNR27COOR27から選択され;
27は、Hであるか、または非置換のC1〜4脂肪族であるか;
または2個のR27と、これらが結合する原子とで、4個までのFで場合により置換されたヘテロシクリルを形成し;
は、それぞれ独立して、非置換のC1〜4脂肪族、ハロゲン、−OR27、−SR27、−NO、N(R27、−CF、−CN、−CO27、−COR27、OCOR27、CON(R27、NR27COR27またはNR27COOR27から選択されるか、または、同じ置換基上にある2個のJ基または異なる置換基上にある2個のJ基と、それぞれのJ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか;
またはRおよびRと、RおよびRのそれぞれが結合する原子とで、3〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJで置換されているか;
または、RおよびRと、RおよびRが結合する原子とで、3〜5員の炭素環または複素環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJで置換されているか、またはRおよびRと、RおよびRが結合する原子とで、カルボニル基を形成するか;
または、RおよびRと、RおよびRのそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJで置換されているか;
または、RおよびRと、RおよびRのそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、1〜4個のJで置換されており;
は、Hであるか、または1〜3個のJR7で場合により置換されたC1〜2アルキルであり;
R7は、それぞれ独立して、F、CH、OH、OCH、C(O)OH、C(O)OCH、CONH、CONHCH、CON(CHまたはCNから選択され;
環Aは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールまたは9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;
は、ハロゲン、CN、NO、R、OR、SR、N(R)、C(O)R、C(O)N(R)、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)COR、NC(=N−CN)NR、NRC(O)OR、SONR、NRSOR、NRC(O)N(R)、OC(O)N(R)、NRSON(R)、SORまたはSORであり;
Rは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4脂肪族から選択され、Rは、場合により、F、OCHCH、OCH、OH、NO、NH、SCHCH、SCH、NHCHCH、NHCH、N(CHCH、N(CH、CN、または非置換のC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の基で置換されており;
dは、0、1、2、3または4である〕
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
一実施形態では、Rは、Hである。
一実施形態では、Rは、H、ハロゲン、R、OR、SR、CNまたはN(Rであり、Rは、1〜4個のJR1で場合により置換されている。さらなる実施形態では、Rは、HまたはC1〜3脂肪族である。
別の実施形態では、Rは、H、F、Cl、CN、CH、−CHCH、−CHCHCH、CH(CH、シクロプロピル、OCH、OCHCH、SCHまたはSCHCHから選択され、これらの基は、1〜6個のFで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、RもRもHである。
別の実施形態では、Rは、H、CN、NH、C1〜4脂肪族、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、O(C1〜6脂肪族)、S(C1〜6脂肪族)、NH(C1〜6脂肪族)、O(5〜10員のヘテロシクリル)、S(5〜10員のヘテロシクリル)、NH(5〜10員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリールまたはフェニル、N−SO(C1〜6脂肪族)またはN(CO)(C1〜6脂肪族)であり、これらの基は、1〜4個のJで場合により置換されている。
一実施形態では、Qは、−N(R)−である。さらなる実施形態では、Rは、H、CH、CHCHまたはシクロプロピルである。
一実施形態では、環Aはフェニルであり、環Aは、d=1〜3個のRで場合により置換されており、Rは、ハロゲン、CN、NH、NO、CF、C1〜4脂肪族、シクロプロピル、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)、OH、O(C1〜4脂肪族)、−C(O)NH、−C(O)NH(C1〜4脂肪族)、−C(O)C1〜4脂肪族、−C(O)H、−NHC(O)C1〜4脂肪族、−NHC(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜4脂肪族)、−NHC(O)OH、−NHC(O)O(C1〜4脂肪族)、−OC1〜2脂肪族、−OCFまたはオキソであり、Rは、1〜3個のF、−OC1〜2脂肪族、−OCFまたはC1〜2脂肪族で場合により置換されている。別の実施形態では、環Aは、d=1〜2個のRで場合により置換されたフェニル環であり、Rは、ハロゲン、CN、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、Rは、1〜3個のFで場合により置換されている。
別の実施形態では、本発明は、式II
Figure 0005587206
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供し、式中、R、R、R、R、R、R、X、Xは、上に定義したとおりである。
式IIの一実施形態では、Rは、H、CH、CHCH、イソプロピルまたはシクロプロピルである。式IIの別の実施形態では、RはHである。
式IIの一実施形態では、Rは、H、C1〜4脂肪族、(C1〜4脂肪族)C(O)NR、(C1〜4脂肪族)C(O)NH、(C1〜4脂肪族)C(O)NHR、(C1〜4脂肪族)OR、(C1〜4脂肪族)OH、(C1〜4脂肪族)CORまたは(C1〜4脂肪族)NRから独立して選択される。別の実施形態では、Rは、C1〜4脂肪族、(C1〜4脂肪族)C(O)NR、(C1〜4脂肪族)C(O)NH、(C1〜4脂肪族)C(O)NHR、(C1〜4脂肪族)OR、(C1〜4脂肪族)OHであり、Rは、1〜3個のフッ素で場合により置換されている。式IIの別のさらなる実施形態では、Rは、Hである。
式IIの別の実施形態では、RおよびRと、RおよびRが結合する原子とで、3〜5員の炭素環を形成し、この環が、場合により、1〜4個のJで置換されているか、または、RとRとでカルボニル基を形成する。さらなる実施形態では、RおよびRと、RおよびRが結合する原子とで、3〜5員の炭素環を形成する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式III
Figure 0005587206
を有する化合物を提供する。
式IIIの一実施形態では、Xは、NまたはCR10であり、R10は、H、ハロゲンまたはC1〜4脂肪族基であり、R10は、1〜3個のOH、SH、ハロゲン、CF、NO、C(O)OH、C(O)H、CONH、NHC(O)OHまたはCNで場合により置換されている。
式IIIのさらなる実施形態では、Xは、CH、NまたはCFである。
式IIの別の実施形態では、RおよびRと、RおよびRが結合する原子と、介在原子とで、3〜8員の炭素環、5〜8員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、この環が、場合により、1〜4個のJで置換されている。
別の実施形態では、本発明は、式IV
Figure 0005587206
を有する化合物を提供し、式中、環Bは、5〜8員の炭素環、5〜8員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、R、R、R、R、およびXは、本明細書に記載したとおりである。式IVのさらなる実施形態では、環Bは、1〜4個のJで場合により置換された5員または6員の炭素環または複素環である。
式IIの別の実施形態では、RおよびRと、RおよびRが結合する原子と、介在原子とで、5〜8員の複素環または5〜6員のヘテロアリールを形成し、この環は、場合により1〜4個のJで置換されている。
別の実施形態では、さらに、本発明は、式V
Figure 0005587206
を有する化合物を提供し、環Cは、1〜3個のJで場合により置換された5〜8員の複素環であり、R、R、R、R、R、およびXは、上述のとおりであるか、または、環Cは、5員のヘテロアリール環である。式Vのさらなる実施形態では、環Cは、非置換の5員または6員の複素環である。
別の実施形態では、RおよびRと、RおよびRが結合する原子と、介在原子とで、5〜8員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、この環は、場合により、1〜4個のJで置換されている。
別の実施形態では、さらに、本発明は、式VI
Figure 0005587206
の化合物を提供し、式中、環Dは、1〜3個のJで場合により置換された3〜8員のヘテロシクリルである。
別の実施形態では、本発明は、式I、II、III、IV、VまたはVIのいずれか1つの式を有する化合物を提供し、Rは、NHである。
別の実施形態では、本発明は、式I、II、III、IV、VまたはVIのいずれか1つの式を有する化合物を提供し、XはCHであり、XはNである。
式VIの別の実施形態では、環Dは、1〜3個のJで場合により置換された、5員または6員の複素環または5員のヘテロアリールである。式VIのさらなる実施形態では、環Dは、非置換の5員または6員の複素環である。
別の実施形態では、本発明は、式I、II、III、IV、VまたはVIの化合物を提供し、この化合物は、JAK3、Aurora−2、Src、CDK2から選択される1つ以上のキナーゼを阻害する化合物よりも低いKでJAK2キナーゼを阻害する(すなわち、より強力である)。別の実施形態では、本発明は、表Iの化合物を提供する。
Figure 0005587206
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(使用、処方物および投与)
(医薬的に許容され得る組成物)
別の実施形態では、本発明は、式I、II、III、IV、VまたはVIを有する化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、組成物は、化学治療薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害(destructive bone disorder)を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎不全の治療薬、貧血を処置するための薬剤、抗ウイルス薬、抗生物質、血液の障害の処置薬、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体と、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物に含まれる化合物の量は、生物学的なサンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ(特に、JAK2)を測定可能なレベルで阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、この組成物を必要とする患者に投与するために処方化される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方化される。
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
したがって、本発明の別の局面では、本明細書に記載される任意の化合物を含み、場合により、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬的に許容され得る組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、場合により、1つ以上のさらなる治療薬をさらに含む。
本発明の特定の化合物が、処置のための遊離形態で存在してもよく、または適切な場合、医薬的に許容され得る誘導体として存在してもよいことも理解されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容され得る誘導体としては、限定されないが、医薬的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要とする患者に投与すると、本発明の他の部分で記載しているような化合物、または、その代謝物または残基を直接的または間接的に提供可能な、任意の他の付加物または誘導体が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「阻害活性のある代謝物質またはその残基」は、代謝物質またはその残基も、JAK2キナーゼの阻害剤であることを意味する。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。
医薬的に許容され得る塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences、1977、66、1−19に医薬的に許容され得る塩を詳細に記載しており、この内容を本明細書に援用する。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、適切な無機酸および有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。医薬的に許容され得る、毒性のない酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸塩)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸)で生成するアミノ基の塩、またはイオン交換のような、当該技術分野で使用される他の方法を用いることによって得られるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などである。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN(C1−4アルキル)塩が挙げられる。さらに、本発明は、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化したものを包含する。このような四級化から、水または油に可溶性または分散性の生成物を得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる医薬的に許容され得る塩としては、適切な場合、対イオン(例えば、ハロゲン化イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン)を用いて得られる毒性のないアンモニウム塩、四級アンモニウム塩およびアミンカチオン塩が挙げられる。
上述のように、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルをさらに含んでいてもよく、本明細書で使用する場合、望ましい特定の投薬形態に適するような、溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、滑沢剤などのうち任意のもの、またはすべてが挙げられる。Remington’s Pharmaceutical Sciences、Sixteenth Edition、E.W.Martin(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1980)には、医薬的に許容され得る組成物を処方化するのに用いる種々のキャリアと、これを調製するための既知の技術が開示されている。任意の従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合しない場合(例えば、生体に望ましくない影響を与えるか、または医薬的に許容され得る組成物の任意の他の成分と、他の有害な様式で相互作用することによって適合しない場合)を除き、従来のキャリア媒体の使用は、本発明の範囲内にあると考える。
医薬的に許容され得るキャリアとして利用可能な物質のいくつかの例としては、配合者の判断によって、限定されないが、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、バッファ基質(例えば、リン酸)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖(例えば、ラクトース、グルコース、ショ糖);デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン);セルロースおよびセルロース誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース);粉末状トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤(例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス);油(例えば、ピーナッツ油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油および大豆油);グリコール(例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール);エステル(例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル);寒天;緩衝化剤(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム);アルギン酸;発熱因子を含まない水;等張性生理食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、および他の毒性のない適合性の滑沢剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム)、および着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤が挙げられ、これらの物質が、組成物中に存在してもよい。
用語「測定可能なレベルで阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物とJAK2キナーゼとを含むサンプルと、本発明の化合物を含まず、JAK2キナーゼを含む等価なサンプルとの間で、キナーゼ活性(特に、JAK2キナーゼ活性)が測定可能なレベルで変化することを意味する。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣投与してもよく、または移植した貯蔵器によって投与してもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下、眼球内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを用い、当該技術分野で既知の技術にしたがって配合されてもよい。滅菌注射用製剤は、毒性のない非経口用途で許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁物であってもよい(例えば、1,3−ブタンジオール溶液)。使用可能な許容され得る賦形剤および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、通常、滅菌固定化油が使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定化油を使用してもよい。脂肪酸(例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体)は、天然の医薬的に許容され得る油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチル化態様のようなものと同様に、注射液を調製するのに有用である。これらの油溶液または油懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または医薬的に許容され得る投薬形態の処方物(エマルジョンおよび懸濁物を含む)で一般的に使用される同様の分散剤を含有していてもよい。医薬的に許容され得る固体、液体または他の投薬形態を製造するのに一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤(例えば、Tweens、Spans)および他の乳化剤またはバイオアベイラビリディ向上剤を、配合目的のために使用してもよい。
本発明の医薬的に許容され得る組成物は、任意の経口投与用途で許容され得る投薬形態(限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液が挙げられる)で経口投与されてもよい。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。典型的には、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)も使用される。カプセル形態で経口投与するために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口用途で水性懸濁物が必要な場合、活性成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
あるいは、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、直腸に投与するための坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、上述の薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、直腸で融解して薬物を放出する、刺激のない適切な賦形剤とを混合することによって調製することができる。このような物質としては、ココアバター、蜜ロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容され得る組成物は、特に、処置標的が、局所適用によって容易に到達できる領域または臓器を含む場合(眼、皮膚または腸管の下部の疾患を含む)、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、これらの領域または臓器のそれぞれに合うように容易に調製される。
腸管の下部への局所適用は、直腸坐剤処方物(上を参照)または適切な浣腸処方物で行うことができる。局所用経皮パッチを使用してもよい。
局所適用の場合、医薬的に許容され得る組成物は、1つ以上のキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む、適切な軟膏になるように配合されてもよい。本発明の化合物を局所投与するためのキャリアとしては、鉱物油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬的に許容され得る組成物は、1つ以上の医薬的に許容され得るキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む、適切なローションまたはクリームになるように配合されてもよい。適切なキャリアとしては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼への使用のために、医薬的に許容され得る組成物は、等張性で、pHを調節した滅菌塩水または他の水溶液の微細な懸濁物、または好ましくは、等張性で、pHを調節した滅菌塩水または他の水溶液の溶液として処方化されていてもよく、これらは、ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を含んでいても、含んでいなくてもよい。あるいは、眼への使用のために、医薬的に許容され得る組成物は、ペトロラタムのような軟膏になるように処方化されていてもよい。本発明の医薬的に許容され得る組成物は、経鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、当業者によく知られた医薬処方技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用する、塩水の溶液として調製されてもよい。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、経口投与用に処方化される。
経口投与の液体投薬形態としては、限定されないが、医薬的に許容され得るエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体投薬形態は、活性成分に加えて、当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、着香料および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方してもよい。滅菌注射用調製物は、例えば、1,3−ブタンジオール溶液などの、毒性のない非経口として許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンであってもよい。利用可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、従来より、溶媒または懸濁化剤として利用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定化油を使用してもよい。それに加え、脂肪酸(例えば、オレイン酸)は、注射用剤の調製に使用される。
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルタを介した濾過によって、あるいは滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に使用前に溶解または分散させることが可能な滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。
本発明の化合物の効果を長く持続させるために、皮下注射または筋肉内注射した後の化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶性物質またはアモルファス物質の液体懸濁物を使用することによって達成することができる。上述の化合物の吸収速度は、その溶解速度によって変わり、言い換えると結晶サイズおよび結晶形態によって変わる。あるいは、油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって、非経口投与された化合物形態の吸収を遅らせる。注射用デポ剤は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマクロカプセル化マトリクスを形成することによって作成される。化合物のポリマーに対する比および利用される特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。注射用デポ剤処方物は、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンで化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それゆえ直腸腔または膣腔で溶融して活性化合物を放出するのに適した、刺激のない賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製可能な坐剤である。
経口投与用固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤を含む。上述のような固体投薬形態では、活性化合物は、少なくとも1つの不活性な医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および/または(a)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、(b)バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、(h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびに(i)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤を含んでいてもよい。
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルで充填剤として利用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらの形態は、場合により、乳白剤を含有していてもよく、活性成分のみを、または腸管のある部分で優先的に、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルで充填剤として利用してもよい。
活性化合物は、上述の1つ以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製できる。上述の固体投薬形態において、活性化合物を、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。そのような投薬形態は、通常の慣行でそうであるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤または他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含む。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投薬形態は、緩衝剤も含む。それらは必要に応じて乳白剤を含有し、または腸管のある部分で優先的に、必要に応じて遅延方式で活性成分を放出する組成物でもありうる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所投与用または経皮投与用の投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を、場合により、滅菌条件下で医薬的に許容され得るキャリアおよび必要な保存料またはバッファと混合する。眼科処方物、点耳剤、点眼剤も、本発明の範囲内であると考える。さらに、本発明は、体内への化合物の送達を制御する利点を付与した経皮パッチの使用を考慮している。そのような投薬形態は、適切な溶媒に化合物を溶解または分注させることによって作成してもよい。皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤を使用してもよい。速度は、速度を制御する膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。
本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、好ましくは単位投薬形態で処方される。「単位投薬形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置対象の患者に適した薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日総投薬量は、主治医によって、妥当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;利用される特定の化合物の活性;利用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身的な健康、性別および食餌;投与の時間、投与経路、および利用した特定の化合物の排泄率;処置期間;利用した特定の化合物と組み合せて、または同時に使用された薬物、および医学界で周知の同様の因子を含む、各種の因子によって変わるであろう。
単回投薬形態での組成物を製造するために、キャリア材料と組み合わせることが可能な本発明の化合物の量は、処置対象の宿主および特定の投与態様によって変わる。好ましくは、本発明の組成物は、阻害剤を、投薬量が0.01〜100mg/kg体重/日になるような量で、上述の組成物を摂取する患者に対して投与することができるように配合すべきである。
処置または予防する特定の条件または疾患に依存し、その状況を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬が、本発明の組成物に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬は、「処置される疾患または状態に適した」ものであることが知られている。
例えば、他の化学治療薬または抗増殖薬を、本発明の化合物を組み合わせ、骨髄増殖性疾患および癌を処置してもよい。例として記載した化合物を使用し、骨髄増殖性障害および癌を処置した。既知の化学治療薬および抗増殖薬の例としては、限定されないが、メシル酸イマチニブ(「グリーベック」)、タキソール、アザシチジン、シタラビン(「ara−C」)、ヒドロキシ尿素(「イソヒドロキシカルバミド」または「Droxia」とも呼ばれている)、ボルテゾミド(「Velcade」)、サリドマイド、レナリドマイド、エタネルセプト、血球減少、インターフェロン、デサチニブ、イマニチブ、ニロチニブ、リン酸フルダラビン、メルファラン、2−クロロデオキシアデノシン、フルオロウラシル、ブスルファン、トポテカン、エトポシド、シクロホスファミド、アドリアマイシン、アントラサイクリン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、プレドニゾンが挙げられる。
さらに、本発明の阻害剤の他の例を、以下のものと組み合わせてもよいが、以下のものに限定されない。抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、TNFブロッカー、IL−1 RA、アザチオプリン、スルファラジン(sulfalazine);免疫調整薬および免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、スルファサラジン;神経栄養因子、例えば、アセチルコリンステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール;肝疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、抗ウイルス薬;血液の障害の処置薬、例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子;心血管疾患を処置するための薬剤、例えば、抗血小板凝集薬(例えば、アナグレライド)、抗血栓症薬(例えば、アスピリンまたはヘパリン);抗生物質、例えば、オフロキサシンまたはリファンピン;ホルモン、例えば、顆粒球コロニー刺激因子;骨の疾患の処置薬、例えば、パミドロネートまたはゾレドロン酸;貧血を処置するための薬剤、例えば、エリスロポエチン;免疫不全疾患の処置薬、例えば、γ−グロブリン。
本発明の組成物中に存在する、さらなる治療薬の量は、活性薬剤としてその治療薬のみを含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本発明で開示した組成物に含まれるさらなる治療薬の量は、治療活性薬としてその治療薬のみを含む組成物中に通常存在する量の約50%〜100%である。
(化合物および組成物の使用)
一実施形態では、本発明は、患者においてJAK2キナーゼの活性を選択的に阻害する方法であって、本発明の化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、患者において、JAK2が介在する状態または疾患を処置するか、またはその重篤度を軽減する方法を含む。用語「JAK2が介在する」は、本明細書で使用する場合、特に、JAK2が所定の役割をはたすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。別の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性障害の処置方法、または重篤度を軽減する方法であって、本発明の化合物または組成物またはこれらの医薬的に許容され得る塩を患者に投与することを含む。
処置または予防する特定の条件または疾患に依存し、その状況を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬が、本発明の組成物に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬は、「処置される疾患または状態に適した」ものであることが知られている。
さらなる実施形態では、この方法は、化学治療薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、腎不全の処置薬、糖尿病を処置するための薬剤、抗生物質、貧血を処置するための薬剤、免疫不全疾患の処置薬から選択されるさらなる治療薬を患者に投与することをさらに含み、上述のさらなる治療薬は、単一の投薬形態として上述の組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、上述の組成物とは別個に投与され、上述のさらなる治療薬は処置される疾患に適したものである、方法である。
例えば、他の癌または抗増殖薬を、本発明の化合物と組み合わせ、癌および増殖性疾患を処置してもよい。
さらなる実施形態では、本発明の化合物または組成物を用いた処置を、他の治療または処置と組み合わせてもよい。他の治療または処置としては、限定されないが、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板での輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物または組成物を用い、骨髄増殖性障害を処置してもよい。一実施形態では、骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または慢性特発性骨髄線維症である。別の実施形態では、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患、異型CMLまたは若年性骨髄単球性白血病である。
別の実施形態では、本発明は、上述の生物学的なサンプルにおいてJAK2キナーゼ活性を選択的に阻害する方法であって、生物学的なサンプルと、本発明の化合物または組成物とを接触させる工程を含む、方法を提供する。
用語「生物学的なサンプル」は、本明細書で使用する場合、生体外のサンプルを意味し、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物;組織サンプルまたは臓器サンプルまたはその抽出物、哺乳動物から採取した生検物質またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、あるいは他の体液または抽出物が挙げられる。
生物学的なサンプル中のキナーゼ(特に、JAK2キナーゼ)の活性阻害は、当業者に既知である各種の目的に有用である。そのような目的の例は、これに限定されるわけではないが、輸血、臓器移植、生体試料貯蔵、および生物学的アッセイを含む。
本発明の特定の実施形態では、上述の化合物または医薬的に許容され得る組成物の「有効量」は、1つ以上の上述の障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有効な量である。上述の化合物および組成物は、本発明の方法にしたがって、上述の疾患または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路で投与されてもよい。実際の必要量は、被検体の種族、年齢、全体的な状態、感染の重篤度、特定の薬剤、この薬剤の投与形態などに依存して、被検体ごとに異なるであろう。
本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物を用いた処置を、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板での輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析を含むが、これらに限定されないさらなる処置を適用することに関するさらなる工程と組み合わせてもよい。上述のさらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、投与と同時、または投与した後に投与することができる。
この方法の代わりとなる実施形態では、本発明の方法は、さらなる治療薬またはさらなる処置を患者に別個に投与するさらなる工程を含む。上述のさらなる治療薬またはさらなる処置を、本発明の組成物を投与する前、投与と連続して、または投与した後に患者に別個に投与する。
本発明の化合物または医薬組成物を、移植用医療デバイス(例えば、プロテーゼ、人工バルブ、血管移植片、ステントおよびカテーテル)をコーティングするために使用してもよい。血管用ステントは、例えば、再狭窄(損傷を受けた後の壁が再び狭くなること)を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植用デバイスを用いた患者は、血餅ができるリスクがあるか、または血小板が活性化してしまうリスクがある。これらの望ましくない影響は、本発明の化合物を含む医薬的に許容され得る組成物で、デバイスをあらかじめコーティングしておくことによって防止できるか、または緩和できる。
適切なコーティング、およびコーティングされた移植用デバイスの一般的な調製法は、米国特許第6,099,562号;第5,886,026号;第5,304,121号に記載されている。このコーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料(例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物)である。このコーティングを、場合により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせによる適切なトップコートによってさらに覆い、組成物に離型性を付与してもよい。本発明の化合物でコーティングされた移植用デバイスは、本発明の別の実施形態である。さらに、この化合物を、移植用医療デバイス(例えば、ビーズ)にコーティングしてもよく、または、ポリマーまたは他の分子とともに配合し、「薬物デポ剤」を与えることによって、薬物の水溶液を投与するよりも長い期間にわたって薬物を放出するようにしてもよい。
(化合物の合成および特性決定のための方法論)
本発明の化合物を、一般的に、類似の化合物に関する当業者に既知の方法によって、または以下の実施例に記載した方法によって調製してもよい。例えば、WO 2006/052913 A1に記載されている例を参照(この内容を、本明細書に援用する)。
実施例に記載したすべての参考文献を本明細書に援用する。本明細書で使用する場合、あらゆる省略語、記号、慣例は、同時期の科学文献で用いられているものと同じである。例えば、Janet S.Dodd編、The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors、2nd Ed.、Washington、D.C.: American Chemical Society、1997を参照(内容全体を本明細書に援用する)。
(一般的な分析法)
本明細書で使用する場合、用語「RT(分)」は、分単位でのHPLCの保持時間を指し、RTは、化合物と関連がある。他の意味であると示されていない限り、記載した保持時間を得るために使用した方法は、以下のとおりである。
カラム:Ace 5 C8、15cm×内径4.6mm
勾配:0〜100% アセトニトリル/メタノール 1:1(20mM トリスホスフェート、pH7.0)。流速:1.5ml/分。UV−vis検出。
(一般的な合成スキームI(R=NH、R≠H))
Figure 0005587206
(一般的な合成スキームIIA(R=H、R≠H))
Figure 0005587206
(一般的な合成スキームIIB(R=H、R≠H))
Figure 0005587206
(一般的な合成スキームIII(R=H、R=H))
Figure 0005587206
(一般的な合成スキームIV(R=H、R=H、XおよびX=C))
Figure 0005587206
上述のスキームI〜IVに概略を記載した一般的なアプローチにしたがって、本発明の化合物を合成してもよい。適切な2−置換された4,6−ジクロロピリミジン、または2個のクロロ基のうち、1個が別の脱離基(LG、例えば、スルホニル、ハロゲン)と置き換わったピリミジンから出発し、マロノニトリルまたはピナコールボレートエステル13’(それぞれ、スキームIまたはスキームII〜III)を用い、パラジウムによるクロスカップリング反応を行うことができる。同様に、適切に置換されたクロロピリジン(スキームIV)から出発し、X、XまたはXのうち、任意の2個がCである化合物を得ることができる。あるいは、対応するハロゲン化アリールから誘導したボロン酸、ヘテロアリールスタンナンまたはアリールジンケートを上述のクロスカップリング反応で用いることができる。置換マロノニトリル2’をヒドラジンを用いて縮合した後、エナミノン12’と縮合させて化合物4’(R=NHであるすべての化合物群の前駆体)を得る。あるいは、化合物7’、7’’、7’’’または7””(それぞれ、スキームIIA、IIB、III、IVに記載したように得られる)を、R=Hであるすべての化合物群の前駆体として使用することができる。前駆体4’と、7’、7”または7”’とを、Qに結合している基でさらに置換し、一般式11’の求核試薬(スキームI〜III)を用い、一般式5’、8’、8’’、8’’’の化合物を得ることができる。ある場合には、さらなる工程によって、代わりにR基を導入し、一般式6’または9’の化合物を得ることができる。
スキームIおよびIIAでは、用語「脱離基」または「LG」は、IUPAC Compendium of Chemical Terminology、Blackwell Scientific Publications、1987(ISBN−13:978−0632017652)に定義されているとおりであり(この内容を本明細書に援用する)、または、当業者が一般的に知っているとおりの定義である。
(実施例1:本発明の2,4−ジアミノ 6−(2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−ピリミジンの調製)
方法A:
スキームV
Figure 0005587206
(2−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)マロノニトリル(2aa)の合成)
Figure 0005587206
マロノニトリル(277mg、4.2mmol)のTHF溶液を0℃まで冷却し、これに水素化ナトリウム(189mg、4.7mmol)を加えた。ガスの発生がおさまったら、この反応混合物に4,6−ジクロロ−2−モルホリノピリミジン(1aa)(500mg、2.1mmol)を加え、次いでPd(PPhを加えた。得られた懸濁物を80℃で一晩還流させた。この混合物を2M NaOH水溶液(10mL)で処理し、15分間攪拌した。有機層を捨て、水層を2M HCl水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、2−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)マロノニトリル(2aa)(617mg)を得た。
(4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(3aa))
Figure 0005587206
2aa(300mg、1.14mmol)のiso−プロパノール(8mL)溶液にヒドラジン(0.02mL)を加え、得られた混合物にマイクロ波を140℃で10分間照射した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(3aa)を固体状態で単離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC/MS:3.5分、296.4(M+1)、294.3(M−1)。
(3−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(4aa)の合成)
Figure 0005587206
3aa(349mg、1.2mmol)、3−ジメチルアクリルアルデヒド(0.24mL、2.4mmol)および酢酸(144mg、2.4mmol)のエタノール(4mL)溶液に、160℃で15分間マイクロ波を照射した。固体が生成し、これを濾過によって単離し、表題化合物4aaを褐色固体として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC/MS:2.9分、332.4(M+1)。
(6aaの一般的な合成)
Figure 0005587206
4aa(40mg、0.12mmol)をNMP(1mL)およびアミンNHR(11a)(0.36mmol)に溶かし、この溶液に230℃で75分間マイクロ波を照射した。次いで、得られた混合物をDMSO 1mLで希釈し、調整剤として1%ギ酸アンモニウムを用いたHPLCで精製した。凍結乾燥後、すべてのアミンを単離した。
方法B
スキームVI
Figure 0005587206
(2−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリル2bの調製)
Figure 0005587206
2−メチルチオ−4,6−ジクロロピリミジン(1b)(10g、51.27mmol)を、マロノニトリル(3.72g、56.14mmol)およびtrans−ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.0g、2.85mmol)とともに、乾燥THF 150mLに懸濁させた。この反応混合物をすばやく攪拌しながら、窒素ガスを5分間流した後、水素化ナトリウム(60%油懸濁物、6.15g、154mmol)を注意深く何回かにわけて加えた。注:この反応は発熱反応であり、NaHを加えるとTHFが還流し始める。加えている間、窒素を流し続けた。水素化ナトリウムを加え終わったら、窒素を流すのをやめ、あらかじめ約70℃に加熱しておいた油浴に反応混合物を入れた。窒素雰囲気下、この反応混合物を2時間加熱するか、または反応が完結するまで加熱した(色は、黄色からオレンジ色がかった褐色に変化する)。この反応物を冷却し、1N HCl水溶液30mLを注意深く加えて反応を停止させ、ガスの発生がおさまったら、溶媒の大部分を減圧下で除去した。濃縮した混合物を攪拌しながら0.25N HCl水溶液で希釈し、この橙色がかった褐色沈殿を吸引濾過で集め、水で洗浄し、真空乾燥した。丸底フラスコにアセトニトリル(250mL)を入れ、このフラスコに粗ケーキを移し、1時間激しく攪拌した。この沈殿を吸引濾過で単離し、アセトニトリルで洗浄し、DCMで注意深く洗浄した。次いで、このケーキをアセトニトリルに再び懸濁させ、約60℃まで加熱し、攪拌しながら冷却し、吸引濾過で再び単離し、真空乾燥した。淡黄色固体8.81gを得た(収率77%)。LC/MS(M+1)225、227;H NMR(300MHz DMSO−d6):δ6.23(s、1H)、2.4(s、3H)。
(4−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン3bの調製)
Figure 0005587206
2−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリル(2b)(500mg、2.23mmol)を、ヒドラジン(68.4μL、69.8mg;2.18mmol)とともにジエチレングリコールジメチルエーテル15mLに溶解し、反応混合物をマイクロ波用容器に入れ、密閉した。この反応物を150℃で10分間加熱し(300ワット)、冷却した。減圧下で溶媒を除去し、この粗物質をアセトンに懸濁させ、還流する寸前まで加熱し、攪拌した。次いで、室温まで冷却しながら攪拌を続けた。この沈殿を吸引濾過によって単離し、さらなるアセトンで洗浄し、風乾した。この生成物(3b)をマスタード色の粉末として得て(240mg、収率42%)、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LC/MS(M+1)257、259。
(3−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン4bの調製)
Figure 0005587206
マイクロ波用容器中で、4−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(3b)(500mg、1.98mmol)を、ジエチレングリコールジメチルエーテル15mLに溶解するか、または懸濁させ、1,3−テトラメトキシプロパン(325μL、320mg、2.0mmol)を加えた後、11M HCl数滴を加えた。この容器を密閉し、マイクロ波の出力を300ワットに設定し、マイクロ波で160℃で10分間加熱した。この反応物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をメタノールとアセトニトリルの1:1混合物で微粉化し、吸引濾過し、沈殿を単離した。真空下で濾液が油状物になるまで濾液の体積を減らし、粉末になるまでアセトニトリルで微粉化した。この粉末を吸引濾過で単離し、風乾した。LC/MS(M+1):293。生成物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
((S)−3−(6−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン5bbの調製)
Figure 0005587206
3−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(4b)(500mg、1.70mmol)を、(S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチルアミン(988mg、5.0mmol、遊離塩基として加えた)とともにNMP 5mLに溶解した。反応混合物をマイクロ波で220℃で15分間加熱する処理を3回行った。LC/MSで反応の進行を監視した。反応が完結したら、この物質を激しく攪拌しつつ、粘性油状物質が分離してくるまで1N HClを加えることによって反応を停止させた。この粗混合物を遠心分離処理し、この粘性油状物を分離した。この油状の塊を丸底フラスコに移し、メタノールを加えた。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体をアセトニトリルに懸濁させ、50℃まで加熱し、激しく攪拌した。次いで、冷却し、得られた沈殿を吸引濾過した。減圧下で濾液が油状物になるまで濾液の体積を減らし、最小限の量のメタノールに再び溶解させ、C18シリカを用い、アセトニトリル/水/TFAを溶出液として用いるHPLCで精製した。所望のフラクションを凍結乾燥した後、ベージュ色の固体を得た(136mg、収率19.4%)。LC/MS(M+1):414。
((S)−3−(6−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン14bの調製)
Figure 0005587206
DMF5mL中、(S)−3−(6−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(136mg、0.329mmol)を、75%メタ過安息香酸(166mg、0.723mmol)とともに室温で45分間攪拌した。LC/MSによって反応が完結したと判断できたら、以下のように処理した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を飽和NaCO溶液とEtOAcとに分配した。有機相を塩基で再び抽出し、次いで、水で抽出し、最後に塩水で抽出し、NaSOで乾燥した。真空下で溶媒を除去した。粗スルホン(127mg、86.4%)を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。LC/MS(M+1):446。
(6bの一般的な合成)
Figure 0005587206
メチルスルホン14b(0.06mmol)および所望のアミン(15b、過剰量)のNMP(1mL)溶液にマイクロ波を220℃で30分間照射した。次いで、得られた混合物をDMSO 1mLで希釈し、0.1%ギ酸アンモニウムを調整剤として使用し、HPLCで精製した。凍結乾燥した後、すべてのアミンを単離した。
方法C:
スキームVII
Figure 0005587206
((S)−2−(6−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリル(16c)の合成)
Figure 0005587206
2−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリル(2b、500mg、2.2mmol)をアセトニトリル(10mL)で懸濁した。S−(−)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(370mg、2.66mmol)を加え、反応混合物にマイクロ波を照射し、160℃で加熱した。20分後、反応混合物を室温で冷却した。揮発物質をすべて減圧下で除去し、残渣をCHClに懸濁させた。粗物質をシリカゲルにあらかじめ吸着させておき、combi−flashシステム(0−20% MeOH/CHCl)を用いたクロマトグラフィーで精製し、表題化合物110mg(15%)を得た。LC/MS(M+1):328.4。
((S)−3−(6−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(5bc)の調製)
Figure 0005587206
(1(S)−2−(6−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリル(16c、110mg、0.33mmol)をIPA(6.0mL)に懸濁させた。次いで、ヒドラジン(11.0mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、160℃で加熱した。10分後、反応混合物を室温まで冷却した。LC/MSから、生成物の存在が確認された(LC/MS(M+1):360.5)。同じ容器に、氷酢酸(130mg)を加え、次いでN,N−ジメチルアクロレイン(130mg、1.3mmol)を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、160℃で10分間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却した。減圧下で揮発物質をすべて除去し、粗残渣をcombi−flashシステム(0−100% ヘキサン/EtOAc)を用いて精製した。表題化合物の収量:55mg(45%)。
H NMR(300MHz、CDCl):δ 8.30(dd、2H)、7.32(dd、2H)、6.94(t、2H)、6.63(dd、1H)、6.10(br s、2H)、5.10(br d、1H)、4.93(m、1H)、2.42(s、3H)、1.50(d、3H)。
(実施例2:本発明の4−置換された6−(2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−ピリミジンの調製(ピリミジン環の2位で、R4=H))
方法A。スキームVIII
Figure 0005587206
(4−クロロ−6−チオメチルピリミジン(19’)の調製)
Figure 0005587206
ナトリウムチオメトキシド(28.2g、0.403mol)をTHF350mLに懸濁させ、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌しつつ、4,6−ジクロロピリミジン(50g、0.33mol)を加えた。加え終わったら、反応物を攪拌し、60℃で4時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を0.25N水酸化ナトリウム500mLに溶解し、酢酸エチルで3回抽出した。有機物を合わせ、水、塩水で洗浄し、塩水/1N HCl 1:1で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し(無水NaSO)、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を熱した石油エーテルから再結晶化させ、物質約24gを得た。LC/MS (M+1):161。
(4−(1,1−ジシアノメチル)−6−チオメチルピリミジン(20’)の調製)
Figure 0005587206
窒素雰囲気下、4−クロロ−6−チオメチルピリミジン(19’、15g、99.5mmol)を、100℃で2時間かけて、マロノニトリル(8.0g;121mmol)およびKOH(6.0g;107mmol)とともに、DMSO 60mLおよび水12mLで加熱した。粗反応混合物を冷却し、攪拌しながら、氷酢酸10mLを含む水10容積部に注ぎ、30分間攪拌した。暗黄色の粗沈殿を吸引濾過によって単離し、水で洗浄した。粗物質をアセトニトリルでスラリーにし、沸騰するまで加熱し、冷却し、生成物を吸引濾過によって再び単離した。この物質をさらなるアセトニトリル、エチルエーテルで洗浄し、最後に石油エーテルで洗浄し、風乾した。マスタードイエローの粉末の収量は、7.7gであった(43%)。LC/MS(M+1):191。
(4−(3,5−ジアミノピラゾール−3−イル)−6−チオメチルピリミジン(21’)の調製)
Figure 0005587206
4−(1,1−ジシアノメチル)−6−チオメチルピリミジン(20’、24.4g;128.3mmol)を、ヒドラジン水和物(7.0mL、7.19g;140mmol)とともに、窒素雰囲気下、2−プロパノール250mL中で72時間還流させた。反応物を冷却し、沈殿を吸引濾過によって単離し、冷たい2−プロパノールでさらに洗浄し、最後にMTBEで洗浄し、風乾した。ベージュ色の固体の収量は、25.6gであった(82%)。LC/MS(M+1):223。
(3−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1,3a−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(22’)の調製)
Figure 0005587206
4−(3,5−ジアミノピラゾロ−3−イル)−6−チオメチルピリミジン(21’、21g、94.5mmol)を、N,N−ジメチルアクロレイン(15.3mL、154g、154mmol)および氷酢酸10mLとともに、2−プロパノール250mL中で85℃で8時間加熱した。発生したジメチルアミンを除去しやすくするために、フラスコの上部に窒素ガスをゆっくりと流した。反応物を冷却し、暗色沈殿を吸引濾過によって単離した。この沈殿を2−プロパノールおよびアセトニトリルで洗浄した。粗物質を氷酢酸から再結晶させ、物質を11.2g(1回目)、7.2g(2回目)得た(75%)。LC/MS(M+1):259。
H NMR(300MHz、d−DMSO):δ 8.9(dd,1H)、8.85(s,1H)、8.58(m,1H)、8.32(s,1H)、7.03(m,2H)、7.00(m,1H)、2,57(s,3H)。
(3−(6−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)−1,3a−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(17’)の調製)
Figure 0005587206
3−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1,3a−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(22’、7.2g、27.9mmol)を、DMF70mLに懸濁させるか、または溶解し、0℃で攪拌しつつ、mCPBA(8.0g、34.8mmol)をDMF20mLと混合したものを30分かけて滴下した。加え終わったら、反応物を周囲温度でさらに1時間攪拌した。沈殿を吸引濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄し、風乾した。固体5.1gを単離した(収率66.7%)。LC/MS(M+1):275。
H NMR(300MHz、d−DMSO):δ 9.20(d,1H)、8.95(m,2H)、8.67(m,1H)、7.23(s,2H)、7.13(m,1H)、2.89(s,3H)。
(3−(6−4−フルオロベンジルオキシ)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(18a)の合成)
Figure 0005587206
雰囲気下、4−フルオロベンジルアルコール(37.9mg、0.3mmol)をTHF 1.0mlに溶解した。次いで、水素化ナトリウム(12.0mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、固体の3−(6(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(17’)(29.3mg、0.10mmol)を加え、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物に水を加えて反応を停止させた。生成物を溶液で砕き、濾過によって集めた。粗残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンを用いて分配した。このフラスコを振り、得られた層を分離した(ヘキサンをピペットで抜き取った)。アセトニトリル層を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物8.7mg(26%)を得た。
H NMR(300MHz、CDCl)δ 8.71(s、H)、8.43(m、2H)、8.00(s、H)、7.46(t、2H)、7.07(t、2H)、6.75(t、H)、6.23(s、br、2H)、5.43(s、2H)。LC/MS(M+1):337.5。
方法B.スキームX
Figure 0005587206
(a)Br、HOAc、0℃(b)1,1,3,3−テトラメトキシプロパン、濃HCl、EtOH、70℃(c)BPin、PdCl(PPh、KOAc、ジオキサン、100℃(d)4,6−ジクロロピリミジン、Pd(dba)、PCy、KPO、DMF、100℃(e)(S)−1−(4−フルオロフェニル)ブタン−1−アミン、NMP、240℃
(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−アミンの合成)
Figure 0005587206
0〜5℃で、3−アミノピラゾール(120mmol)のAcOH(22mL)溶液を、BrのAcOH溶液(22mL)に2時間かけてゆっくりと加えた。反応が完結したらすぐに、Br溶液(120mmol)を加えた。この反応混合物にCCl(8mL)を加え、室温で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、さらにCCl(8mL)で洗浄した。このようにして得られた固体を水(40mL)に溶解し、pHを約7.5に調整し(NaHCO水溶液を用いた)、沈殿した固体を濾過し、水(8mL)で洗浄した。濾液を合わせ、pHを約8に調整し(NaCO水溶液)、EtOAc(800mL)で抽出し、塩水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、蒸発させ、所望の化合物を黄色固体として得た。粗化合物をCCl(20mL)とともに撹拌し、濾過し、アセトン(5mL)およびCCl(8mL)で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物を淡黄色固体として得た(17.2g、収率88%)。TLC system:DCM/MeOH(9:1)。R値:0.5。(M+H):162.3。
(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(13f)の合成)
Figure 0005587206
上述のようにして得たアミノ−ブロモ−ピラゾール溶液をEtOH(230mL)に溶解し、室温で、この溶液を濃HCl(13.6mL)で処理し、テトラメトキシプロパン(31mL)で処理した。得られた濁った溶液を2時間で71℃まで加熱し、この間に、反応混合物は懸濁物に変わり、固体が分離し始めた。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過によって集め、EtOH(最小限の容積)で洗浄し、乾燥して所望の化合物を得た。粗化合物(C)をさらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した(26.8g、74.1%)。(M+H):198.0。
(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(13g)の調製)
Figure 0005587206
化合物13f(27.8mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)溶液を撹拌し、これに室温でBPin(126mmol)およびKOAc(101mmol)を加えた。得られた混合物にArを45分間流し、PdCl(PPh(1.5mmol)を加え、混合物に再びArを30分間流した。得られた混合物を15時間で100℃まで加熱した。この反応混合物を濃縮し、粘性の塊を得て、これをfluorosil栓に入れ、ペンタンで洗浄し、次いで60% EtOAc/石油エーテルで洗浄した。関連するフラクションを濃縮して粗化合物13gを淡黄色固体として得た。粗化合物13gをペンタン(25mL)とともに−40℃で30分間撹拌し、濾過し、冷たいペンタン(5mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、十分に純度の高い化合物を得た(3.5g、51.4%)。TLC system:酢酸エチル:石油エーテル(2:3)R値:0.4。(M+H):246.3。
(3−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(7f)の合成)
Figure 0005587206
化合物13g(14.3mmol)のDMF(90mL)溶液を撹拌し、これに室温で4,6−ジクロロピリミジン(14.3mmol)、KPO(42.7mmol)およびPCy(1.4mmol)を加えた。この混合物にArを45分間流し、Pd(dba)(0.70mmol)を加え、混合物に再びArを30分間流し、1時間かけて100℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc(800mL)を加え、混合物をセライト(登録商標)濾過した。濾液を合わせ、水で洗浄し(200mL×3回)、2N HCl水溶液(400mL)、飽和NaHCO水溶液および塩水溶液(200mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(NaSO)、濾過し、濃縮し、粗化合物を褐色残渣として得た。粗化合物7fをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、0−70% EtOAc/石油エーテル)で精製した。生成物を固体として得た(350mg、10.6%)。TLC system:EtOAc:石油エーテル(7:3)。R値:0.56。mp:260〜270℃。
((S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)ブチル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(8f)の調製)
Figure 0005587206
密閉管中、7f(0.1mmol)および(S)−1−(4−フルオロフェニル)ブタン−1−アミン(2.1mmol)のNMP(1mL)溶液を撹拌し、15分かけて240℃まで加熱した(マイクロ波反応器で)。この溶液をDMSO(1mL)で希釈し、粗生成物を分取HPLCで精製した。R:2.9分。(M+H):363.3。
H NMR(300MHz、DMSO−δ):9.40(s、H)、8.93(s、2H)、8.70(s、H)、7.77(s、H)、7.42(m、3H)、7.18(m、2H)、5.27(s、br、H)、1.85(m、2H)、1.35(m、2H)、0.91(m、3H)。
方法C。スキームXI
Figure 0005587206
(a)2−クロロ−4−アミノピリジン、Pd(PPh、KOAc、ジオキサン−水、120℃(b)4−フルオロベンゾイルクロリド、EtN、THF、50℃
(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリジン−4−アミン(7g)の調製)
Figure 0005587206
1,4−ジオキサン 10mlおよび4N KOAc 8ml(5.9g)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(13g、3.68g)および2−クロロ−4−アミノピリジン(3.68g)との懸濁物に窒素を30分間流した。次いで、この懸濁物にPd(PPh(867mg)を加え、反応混合物をマイクロ波で120℃で20分間加熱した。冷却し、沈殿した固体を濾過し、さらに精製することなく使用した(1.0g、収率31%)。
(4−フルオロ−N−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリジン−4−イル)ベンズアミド(9g))
Figure 0005587206
2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリジン−4−アミン(8g)のTHF懸濁物に、EtNおよび4−フルオロベンゾイルクロリドを加えた。LS/MSによって、所望の生成物が主要なピークであることが示されるまで、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。水性溶媒で反応させた後、残渣をDMSO 1mLに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物を固体として得た(10mg)。RT:2.34分。(M+H):334.2。
H NMR(300、DMSO−δ):11.24(s、H)、9.36(dd、H)、9.09(s、H)、8.97(s、H)、8.90−8.89(m、H)、8.62(d、H)、8.14(dd、H)、7.96(d、H)、7.44(t、H)、7.34(dd、H)ppm。
(実施例3:Rが水素ではない、本発明の化合物)
スキームXII
Figure 0005587206
((S)−4−(2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−6−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−2−オール(6d)の調製)
Figure 0005587206
粗物質である(S)−3−(6−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(14a、スキームVIIに示されるように調製)(25mg、0.056mmol)をDMF 1mLに溶解し、2N NaOH溶液1mLを加えた。密閉したフラスコ中、この溶液を80℃で8時間撹拌した。反応物を濃HCl(11M)で酸性にした。次いで、これを冷却し、減圧下でDMFを除去した。この粗物質をC18シリカを用い、アセトニトリル/水/TFAを溶出液として用いたHPLCで精製した。生成物のTFA塩を淡黄色物質として得た(6.4mg、22.8%)。LC/MS(M+1):384。
H NMR(300MHz、CHCN−d):δ 11.25(m,H)、8.66(d,1H)、8.59(d,1H)、7.53(m,2H)、7.11(m,1H)、7.00(m,2H)、5.81(s,1H)、5.23(m,2H)、1.66(d,3H)。
((S)−4−(2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−6−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−2−カルボニトリル(6e)の調製)
Figure 0005587206
(S)−3−(6−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(14a)(25mg、0.056mmol)をDMSO 1mLに溶解し、混合物をシアン化カリウム(14mg、0.22mmol)とともに80℃で3時間撹拌した。この粗生成物をC18シリカを用い、アセトニトリル/水/TFAを溶出液として用いたHPLCで精製した。この生成物のTFA塩を淡黄色粉末として得た(4.5mg、16.4%)。LC/MS(M+1):393。
(実施例4:本発明の2,4−二置換された6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−ピリミジンの調製)
方法A。スキームXII
Figure 0005587206
(4−クロロ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(7a)の調製)
Figure 0005587206
10a(0.5g、2.0mmol)、13a(1.3g、7.9mmol)、Pd(PPhを、ジオキサン(15mL)および飽和NaCO(2mL)と混合し、この混合物にマイクロ波を照射し、120℃で10分間加熱した。この混合物を水で希釈し、濾過し、固体を少量のDCMで洗浄し、7a(250mg、1.0mmol、収率50%)をオフホワイト色固体として得た。
((S)−N4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(8aa)の調製)
Figure 0005587206
(S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチルアミンHCl塩をNaCO水溶液で処理した。DCMで繰り返し抽出した後、濃縮して遊離塩基を得て、本反応で使用するために、この遊離塩基を直接、NMP(6mL)に入れた。この溶液に、7a(240mg)を加え、密閉したバイアル中、得られた溶液にマイクロ波を照射し、220℃で15分間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水と塩水で繰り返し洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、0−20% MeOH/DCMの勾配)で精製し、8aaを淡黄色固体として得た(275mg、0.75mmol、収率75%)。
((S)−N−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパンアミド(9aa)の調製)
Figure 0005587206
8aa(25mg、0.068mmol)、酸である3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピオン酸(32mg、0.20mmol)、HATU(78mg、0.20mmol)およびDIEA(59μL、0.334mmol)をTHF(1mL)およびDMF(0.1mL)と混合し、これにマイクロ波を照射し、120℃で20分間加熱した。この溶液を濃縮した。分取HPLCによって、表題化合物9aa(10mg)を得た。LC−MS:rt 1.9分;(M+1):507.4。
方法B。スキームXIII
Figure 0005587206
(a)2−チオメチル−4,6−ジクロロピリミジン、Pd(dba)、PCy、KPO、DMF、100℃(b)(S)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)エタンアミン、NMP、220℃(c)mCPBA、DMF(d)2−モルホリノ−エタノール、NaH、THF
(化合物7hの調製)
すでに記載した鈴木カップリング法によって、中間体13gおよび4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンから、化合物7hを調製した(1.30g)。
Figure 0005587206
((S)−N−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(メチルチオ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(8h)の調製)
Figure 0005587206
マイクロ波用容器中、3−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(7h、1.30g)および(S)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)エタンアミン(1.47g)のNMP溶液7mlを220℃で20分間加熱した。LC/MSによって、主要なピークが所望の生成物であることが示された。反応混合物を酢酸エチルと飽和NHOAcとに分配した。有機相をMgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc−Hex、1:1)で精製した(1.09g、収率58.6%)。
((S)−N−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(メチルスルホニル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(14h)の合成)
Figure 0005587206
(S)−N−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(メチルチオ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(8h)のDMF溶液30mlに、室温で3−クロロ過酸化安息香酸を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌すると、LC/MSによって、SMが消失しており、生成物に変換していることが示された(95%)。反応混合物に酢酸エチルおよび塩水を加え、有機相を飽和NaHCOおよび塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、所望の粗生成物(1.12g)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
((S)−N−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(2−モルホリノエトキシ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(6h))
Figure 0005587206
2−モルホリノ−エタノール(32mg)のTHF溶液に、Hガスの放出が完全におさまるまで、室温でNaH(10mg、油中60%)を加えた。次いで、これにスルホンK(21.5mg)を加えた。LC/MSによって、主要なピークが所望の生成物であることが示されるまで、反応溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルおよび塩水を加えた。有機溶媒で生成物を抽出し、この有機溶媒を除去した。残渣をDMSO約1mLに溶解し、分取HPLCで精製し、表題化合物を得た(12.3mg、収率52%)。RT:2.68分。(M+H):480.5。
Figure 0005587206
Figure 0005587206
Figure 0005587206
Figure 0005587206
Figure 0005587206
Figure 0005587206
Figure 0005587206
(実施例6:JAK3阻害アッセイ)
化合物が、以下に示すアッセイを用いてJAK3を阻害する性能についてスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl、25mM NaClおよび0.01% BSAを含むキナーゼバッファー中で反応を行った。このアッセイでの基質濃度は、ATP 5μM(200uCi/μmole ATP)およびポリ(Glu)Tyr 1μMであった。25℃で、1nM JAK3で反応を行った。
96ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、JAK3阻害剤の候補物質1.5μlと、2μM ポリ(Glu)Tyrおよび10μM ATPを含むキナーゼバッファー50μlとを加えた。次いで、これを混合し、2nM JAK3酵素を含むキナーゼバッファー50μlを加え、反応を開始させた。室温(25℃)で20分間経過した後、0.4mM ATPを含有する20%トリクロロ酢酸(TCA)50μlで反応を停止させた。TomTek Cell Harvesterを用い、それぞれのウェルの内容物を全部96ウェルガラスファイバーフィルタープレートに移した。洗浄した後、シンチレーション液60μlを加え、33P取り込みをPerkin Elmer TopCountで検出した。
(実施例5:JAK2阻害アッセイ)
このアッセイは、JAK−2酵素を使用する以外は、以下の実施例6で記載するとおりであった。最終的なポリ(Glu)Tyr濃度は15μMであり、最終的なATP濃度は12μMであった。
表3I、3II、3IIIは、特定の例示的な化合物の酵素阻害データ(K)を示す。表3I、3II、3IIIの化合物番号は、表1に示した化合物の番号と対応している。表3I、3II、3IIIでは、「A」は、Kが0.01μM未満であることをあらわし、「B」は、Kが0.01から0.1μM以下であることをあらわし、「C」は、Kが0.1〜0.5μMであることをあらわし、「D」は、Kiが0.5μMより大きく、5.0μMより小さいことをあらわし、「E」は、Kが5.0μMよりも大きいことをあらわす。
Figure 0005587206
Figure 0005587206
Figure 0005587206
本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を与えるように変えてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、一例としてあたえた特定の実施形態によって定義されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。

Claims (45)

  1. 式I:
    Figure 0005587206

    の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、式中、
    は、NHまたはHのいずれかであり;
    は、HまたはFであり;
    は、H、ハロゲン、CN、R、OR、SR、N(R、C(O)R、C(O)N(R、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)COR、NC(=N−CN)NR、NRC(O)OR、SONR、NRSO、NRC(O)N(R、OC(O)N(R、NRSON(R、SORまたはSOであり;
    は、それぞれ独立して、H、C1〜6脂肪族または3〜6員の脂環式環から選択され、Rは、場合により、1〜6個のJR1で置換されており;
    R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、OCHCH、OCH、OH、NO、NH、SCHCH、SCH、NHCHCH、NHCH、N(CHCH、N(CH、CN、非置換のC1〜4脂肪族から選択されるか、または2個のJR1と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはC=O基を形成し;
    は、−(U)−Yであり;
    Uは、C1〜6脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してGと置き換わっており、Uは、場合により、1〜4個のJで置換されており;
    は、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SONH−、−SONR−、−NHSO−、−NRSO−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSONH−、−NRSONH−、−NHSONR−、−NRSONR−、−SO−、−SO−、−CO(NR )CO−、−C=NORであり;
    は、C1〜6脂肪族またはC3〜10の脂環式環であるか;または2個のR基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜7員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、前記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R”、−OR”、−SR”、−NO、−CF、−CN、−COR”、−COR”、OCOR”、CONHR”、NHCOOR”またはNHCOR”で置換されており;
    R”は、Hであるか、または非置換のC1〜6脂肪族であり;
    mは、0または1であり;
    Yは、H、ハロゲン、CN、NOであるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C5〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、または3〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜8個のJで場合により置換されており;
    は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、−NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ基または異なる置換基上にある2個のJ基と、それぞれのJ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
    は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ基または異なる置換基上にある2個のJ基と、それぞれのJ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
    Lは、それぞれ独立して、C1〜6脂肪族であり、3個までのメチレン単位が、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−NC(=N−CN)N、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SONH−、−SONR−、−NHSO−、−NRSO−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSONH−、−NRSONH−、−NHSONR−、−NRSONR−、−SO−または−SO−と置き換わっており;
    nは、それぞれ独立して、0または1であり;
    R’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜6脂肪族であるか;または、2個のR’基と、これらが結合する原子とで、場合により、3〜6員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、前記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、R、−OR、−SR、−NO、−CF、−CN、−CO、−COR、OCOR、NHCORで置換されており、Rは、HまたはC1〜6脂肪族であり;
    は、C1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルから選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のR基または異なる置換基上にある2個のR基と、それぞれのR基が結合する原子とで、3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
    は、NまたはCHまたはCFであり;
    は、NまたはCR10であり;
    10は、−(T)−R11であり、R10は、場合により、1〜8個のJR10で置換されているか;
    またはRおよびR10と、RおよびR10のそれぞれが結合する原子とで、3〜8員の炭素環または5〜8員の複素環を形成するか、または5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJで置換されており;
    Tは、C1〜6脂肪族であり、2個までのメチレン単位が、場合により、独立してGと置き換わっており、Tは、場合により、1〜4個のJで置換されており;
    は、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SONH−、−SONR−、−NHSO−、−NRSO−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSONH−、−NRSONH−、−NHSONR−、−NRSONR−、−SO−または−SO−であり;
    bは、0または1であり;
    11は、H、ハロゲン、CN、NOであるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜10の脂環式環、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜8個のJR11で場合により置換されており;
    は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ基または異なる置換基上にある2個のJ基と、それぞれのJ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
    R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJR11基または異なる置換基上にある2個のJR11基と、それぞれのJR11基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
    R11は、それぞれ独立して、ハロゲン、L、−(L)−R’、−(L)−N(R’)、−(L)−SR’、−(L)−OR’、−(L)−(C3〜10の脂環式環)、−(L)−(C6〜10アリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロアリール)、−(L)−(5〜10員のヘテロシクリル)、オキソ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、−(L)−NO、−(L)−CN、−(L)−OH、−(L)−CF、−COR’、−COH、−COR’、−COH、−OC(O)R’、−C(O)NHR’、C(O)N(R’)、NHC(O)OH、NR’C(O)OH、NHC(O)H、NR’C(O)H、NHC(O)OR’、NR’C(O)OR’、NHC(O)R’またはNR’C(O)R’から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJR11基または異なる置換基上にある2個のJR11基と、それぞれのJR11基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し;
    Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(R)−、C=OまたはCFであり;
    は、H、CF、C1〜4脂肪族、シクロプロピル、OCH、C(O)NH、C(O)CHであるか;
    またはRおよびR10と、RおよびR10のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、5〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJで置換されており;
    は、−(V)−Zであり;
    Vは、C1〜2脂肪族であり、1個までのメチレン単位が、場合により、独立してGと置き換わっており、Vは、場合により、1〜3個のJで置換されており;
    は、−NH−、−NR13−、−O−、−S−、−CO−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR13−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR13CO−、−NHC(O)O−、−NR13C(O)O−、−SONH−、−SONR13−、−NHSO−、−NR13SO−、−NHC(O)NH−、−NR13C(O)NH−、−NHC(O)NR13−、−NR13C(O)NR13、−OC(O)NH−、−OC(O)NR13−、−NHSONH−、−NR13SONH−、−NHSONR13−、−NR13SONR13−、−SO−または−SO−であり;
    13は、C1〜4脂肪族であり、前記脂肪族は、場合により、ハロゲン、−OH、−SH、−NO、−CF、−CN、−COH、−COH、OCOH、CONH、NHCOHまたはNHCOOHで置換されており;
    qは、0または1であり;
    Zは、H、ハロゲン、CN、NOであるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜6の脂環式環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または3〜6員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、1〜4個のJで場合により置換されており;
    は、それぞれ独立して、非置換のC1〜4脂肪族、ハロゲン、−OR27、−SR27、−NO、N(R27、−CF、−CN、−CO27、−COR27、OCOR27、CON(R27、NR27COR27またはNR27COOR27から選択され;
    27は、Hであるか、または非置換のC1〜4脂肪族であるか、または2個のR27と、これらが結合する原子とで、4個までのフッ素原子で置換された3〜6員の脂環式環を形成し;
    は、それぞれ独立して、非置換のC1〜4脂肪族、ハロゲン、−OR27、−SR27、−NO、N(R27、−CF、−CN、−CO27、−COR27、OCOR27、CON(R27、NR27COR27またはNR27COOR27から選択されるか;または、同じ置換基上にある2個のJ基または異なる置換基上にある2個のJ基と、それぞれのJ基が結合する原子とで、5〜7員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか;
    またはRおよびRと、RおよびRのそれぞれが結合する原子とで、3〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJで置換されているか;
    または、RおよびRと、RおよびRが結合する原子とで、3〜5員の炭素環または複素環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJで置換されているか、またはRおよびRと、RおよびRが結合する原子とで、カルボニル基を形成するか;
    または、RおよびRと、RおよびRのそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJで置換されているか;
    または、RおよびRと、RおよびRのそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、1〜4個のJで置換されており;
    は、Hであるか、または1〜3個のJR7で場合により置換されたC1〜2アルキルであり;
    R7は、それぞれ独立して、F、CH、OH、OCH、C(O)OH、C(O)OCH、CONH、CONHCH、CON(CHまたはCNから選択され;
    環Aは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式または9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;
    は、ハロゲン、CN、NO、R、OR、SR、N(R)、C(O)R、C(O)N(R)、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)COR、NC(=N−CN)NR、NRC(O)OR、SONR、NRSOR、NRC(O)N(R)、OC(O)N(R)、NRSON(R)、SORまたはSORであり;
    Rは、それぞれ独立して、HまたはC1〜4脂肪族から選択され、Rは、場合により、F、OCHCH、OCH、OH、NO、NH、SCHCH、SCH、NHCHCH、NHCH、N(CHCH、N(CH、CN、または非置換のC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の基で置換されており;
    dは、0、1、2、3または4である、
    化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. がHである、請求項1に記載の化合物。
  3. が、H、ハロゲン、R、ORまたはSR、CNまたはN(Rである、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
  4. が、HまたはC1〜3脂肪族であり、これらが、1〜6個のFで場合により置換されている、請求項3に記載の化合物。
  5. が、H、F、Cl、CNであるか、またはCH、CHCH、CHCHCH、CH(CH、シクロプロピル、OCH、OCHCH、SCHまたはSCHCHから選択される基であり、該基が、1〜6個のFで場合により置換されている、請求項3に記載の化合物。
  6. およびRが両方ともHである、請求項5に記載の化合物。
  7. Qが−N(R)−である、請求項1に記載の化合物。
  8. 環Aがフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式II
    Figure 0005587206

    を有する、請求項8に記載の化合物。
  10. がNまたはCR10であり、R10が、H、ハロゲンであるか、または1〜4個のOH、SH、ハロゲン、CF、NO、C(O)OH、C(O)H、CONH、NHC(O)OHまたはCNで場合により置換されたC1〜4脂肪族基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. が、N、CH、CFであるか、または1〜3個のハロゲンで場合により置換されたC(C1〜2脂肪族)である、請求項10に記載の化合物。
  12. が、N、CHまたはCFである、請求項11に記載の化合物。
  13. が、H、−CH、−CHCH、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. がHである、請求項13に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、式III
    Figure 0005587206

    を有する、請求項14に記載の化合物。
  16. dが0である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. dが、1、2または3であり、Rが、ハロゲン、CN、NH、NO、CF、C1〜4脂肪族NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)、OH、O(C1〜4脂肪族)、−C(O)NH、−C(O)NH(C1〜4脂肪族)、−C(O)C1〜4脂肪族、−C(O)H、−NHC(O)C1〜4脂肪族、−NHC(O)H、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜4脂肪族)、−NHC(O)OH、−NHC(O)O(C1〜4脂肪族)であり、Rが、1〜3個のF、−OC1〜2脂肪族たはC1〜2脂肪族で場合により置換されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  18. dが、1または2であり、Rが、ハロゲン、CN、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、Rが、1〜3個のFで場合により置換されている、請求項17に記載の化合物。
  19. が、H、C1〜4脂肪族、(C1〜4脂肪族)C(O)NR、(C1〜4脂肪族)C(O)NH、(C1〜4脂肪族)C(O)NHR、(C1〜4脂肪族)OR、(C1〜4脂肪族)OH、(C1〜4脂肪族)CORまたは(C1〜4脂肪族)NRから選択され、Rは、それぞれ、1〜3個のフッ素で場合により置換され得る、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
  20. がHである、請求項19に記載の化合物。
  21. およびRと、RおよびRが結合する原子とで、3〜5員の炭素環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJで置換されているか、または、RおよびRと、RおよびRが結合する原子とで、カルボニル基を形成する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
  22. およびRと、RおよびRが結合する原子とで、非置換の3〜5員の炭素環またはカルボニル基を形成する、請求項21に記載の化合物。
  23. が、H、CN、OH、NH、C1〜4脂肪族、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、O(C1〜6脂肪族)、S(C1〜6脂肪族)、NH(C1〜6脂肪族)、NHC(O)(C1〜6脂肪族)、NHSO(C1〜6脂肪族)、O(5〜10員のヘテロシクリル)、S(5〜10員のヘテロシクリル)、NH(5〜10員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、該基が、場合により、1〜4個のJで置換されている、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
  24. およびRと、RおよびRが結合する原子と、任意の介在原子とで、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJで置換されている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
  25. がCHであり、XがNである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
  26. 前記化合物が、式IV
    Figure 0005587206

    を有し、環Bが、4〜7員の炭素環、4〜7員の複素環、または5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環である、請求項24に記載の化合物。
  27. 環Bが、1〜3個のJで場合により置換された5員または6員の炭素環または複素環である、請求項26に記載の化合物。
  28. およびRと、RおよびRのそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、4〜7員の複素環または5〜6員のヘテロアリールを形成し、該環が、場合により、1〜4個のJで置換されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
  29. 前記化合物が、式V
    Figure 0005587206

    を有し、環Cが、4〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環である、請求項28に記載の化合物。
  30. 環Cが、非置換の5員または6員の複素環である、請求項29に記載の化合物。
  31. およびRと、RおよびRのそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、3〜員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、1〜4個のJで置換されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
  32. 前記化合物が、式VI
    Figure 0005587206

    を有し、環Dが、3〜員のヘテロシクリルまたは5員のヘテロアリール環である、請求項31に記載の化合物。
  33. がNである、請求項25〜32のいずれか1項に記載の化合物。
  34. がNHである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
  35. 環Dが、非置換の5員または6員の複素環である、請求項32に記載の化合物。
  36. 以下の表I:
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206
    Figure 0005587206

    Figure 0005587206
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  37. 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
  38. 抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎疾患を処置するための薬剤、貧血を処置するための薬剤、心血管疾患を処置するための薬剤、抗生物質、抗ウイルス薬、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項37に記載の組成物。
  39. 生物学的なサンプルにおいて、JAK2キナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的なサンプルと、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、または請求項37または38に記載の組成物とを接触させる工程を含む、方法。
  40. 患者においてJAK2キナーゼの活性を阻害するための組成物であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、または請求項37もしくは38に記載の組成物を含む、組成物。
  41. 骨髄増殖性障害を処置するか、または骨髄増殖性障害の重篤度を軽減するための組成物であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
  42. 真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患または異型CMLまたは若年性骨髄単球性白血病から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重篤度を軽減するための組成物であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
  43. 前記組成物が、請求項38に記載のさらなる治療薬と併用して投与されることを特徴とし、前記さらなる治療薬が、単一の投薬形態として前記組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、該組成物とは別個に投与され、該さらなる治療薬が、処置される前記疾患に適したものである、請求項42に記載の組成物。
  44. 前記組成物が、さらなる処置と併用して投与されることを特徴とし、該さらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、本発明の化合物または組成物の投与と連続して、または本発明の化合物または組成物を投与した後に患者に施すことができる、請求項43に記載の組成物。
  45. 前記さらなる処置が、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板の輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析から選択される、請求項44に記載の組成物。
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