CN116478172A - 吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供了一系列式II所示的吡咯并[3,2‑d]嘧啶类化合物，所述化合物对MAT2A酶具有较好活性，可以用于预防和/或治疗由MTAP缺失导致的疾病、病症和病况

Description

吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物及其在制备预防和/或治疗因MTAP缺失导致的疾病、病症和病况的药物中的用途。
背景技术
蛋氨酸腺苷转移酶(MAT)又称S-腺苷甲硫氨酸合成酶，是催化蛋氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，被认为是蛋氨酸循环的限速步骤。在肝脏中，蛋氨酸循环有个额外的功能，主要是在高蛋氨酸或高蛋白饮食后，用以迅速清除血液中过高的蛋氨酸，最后通过同型半胱氨酸、半胱氨酸、胱硫醚、谷胱甘肽被转运到其它器官。MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)是一种广泛表达于正常组织的酶，催化MTA转化为腺嘌呤和5-甲硫核糖-1-磷酸。腺嘌呤被回收生成单磷酸腺苷，5-甲基硫核糖-1-磷酸转化为蛋氨酸和甲酸盐。由于这种补救途径，当嘌呤从头合成被阻断时，MTA可作为替代嘌呤的来源。
MAT酶主要有三个亚型，MAT1A、MAT2A与MAT2B。MAT1A主要存在于正常肝细胞中，而MAT2A则广泛分布于肝外细胞。这两个亚型在催化效率及调控方式上存在差异。MAT2B不具有催化合成SAM的能力，而是作为MAT2A的调节亚基，与MAT2A形成复合物后，调节MAT2A的催化活性。
MAT2A在包括红细胞、脑、胎儿肝脏、肾、胰腺组织在内的所有组织中均存在表达，但在成人肝脏组织中含量较少。人肝癌和结肠癌中MAT2A和MAT2B表达增加，人胃癌和他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞中也报道了MAT2A表达增加。较高的MAT2A和MAT2B表达导致癌细胞生长、迁移和侵袭。总的来说，较低的MAT2A和MAT2B表达会导致细胞凋亡增加，细胞生长、迁移和转移减少。
一些MTAP缺失的癌细胞对MAT2A的抑制特别敏感。MTAP缺失不仅存在于组织培养细胞中，还存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素 瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤。因此，开发有效的MAT2A抑制剂可改善因MTAP缺失导致癌症患者的生活质量。
发明内容
本发明提供如下式I所示的化合物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐：
。
其中，Ra选自无取代，或任选被一个，两个或更多个C1-6烷基取代的如下基团：苯基或5-9元杂芳基；
Rb选自不存在，-O-卤代C1-6烷基或5-6元杂芳基；
Rc选自H或C1-6烷基；
为无取代，或任选被一个或两个Rz取代的5元不饱和含氮杂环，所述5元不饱和含氮杂环与其相连的/>一起构成9元并环；
Rz选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，式I选自如下式II所示结构：
。
X为-NR1-，Y为-CR2-；或者X为-CR2-；Y为-NR1-；
R1为H、C1-6烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基；
R2为卤素、-C1-3烷基-C3-6环烷基；其余变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，式I选自如下式IIa、式IIb所示结构：
；其余变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，式IIa中，R1为H或C1-6烷基；R2为-C1-3烷基-C3-6环烷基；其余变量如本发明所定义。在一些实施方案中，R2为-甲基-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，式IIb中，R2为卤素；R1为-C1-3烷基-C3-6环烷基；其余变量如本发明所定义。在一些实施方案中，R1为-甲基-C3-6环烷基；
在一些实施方案中，Ra选自无取代，或任选被一个，两个或更多个C1-3烷基取代的如下基团：苯基，吡啶基或吲哚基；其余变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，Rb选自不存在，-O-卤代C1-3烷基或5元含氮杂芳基；其余变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，Rc选自H或C1-3烷基；其余变量如本发明所定义。
在一些具体的实施方案中，Ra选自无取代，或任选被甲基取代的如下基团：苯基，吡啶基或吲哚基；其余变量如本发明所定义。
Rb选自不存在，；其余变量如本发明所定义。
Rc选自H或甲基；其余变量如本发明所定义。
Rz选自氯，甲基或环丙甲基；其余变量如本发明所定义。
在一些具体的实施方案中，所述化合物选自如下：
。
本发明还提供如上式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
。
化合物Ia与化合物Ib或Ic反应得到式I所示化合物；
其中，Ra，Rb，Rc，Rz具有如上所述定义。
本发明还提供如上式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由MTAP缺失导致的疾病、病症和病况的药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述由MTAP缺失导致的疾病、病症和病况为MTAP缺失的肿瘤。
根据本发明的实施方案，所述MTAP缺失的肿瘤包括但不限于胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、胃癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤或非霍奇金淋巴瘤。
本发明还提供一种药物组合物，其包括如上所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物用于预防和/或治疗由MTAP缺失导致的疾病、病症和病况。
根据本发明的实施方案，所述由MTAP缺失导致的疾病、病症和病况为MTAP缺失的肿瘤。
有益效果
本发明提供了一系列吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物，所述化合物对MAT2A酶具有较好活性，可以用于预防和/或治疗由MTAP缺失导致的疾病、病症和病况。此外，该系列化合物制备方法简单，易于实施，因此具有一定的应用前景。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
在本文中，术语“包括”、“包含”和/或“含有”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本文中，术语“任选(的/地)”表示所述特征存在或不存在这两种情形，这意味着随后所描述的事件可以但不必然发生，因此包括该事件发生或不发生的两类情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着该烷基可以但不必然存在，因此包括被烷基取代的杂环基团和没有被烷基取代的杂环基团的情形。
本申请通式中“R1，R2”的下标数字仅为标识不同的取代基，不代表R的个数。
本申请中部分取代基的“”处为连接位点。
在本文中，术语“卤素”表示氟、氯、溴和/或碘。
术语“C1-6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子（“C1-3烷基”），例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环环烃环，其具有3-6个碳原子。例如所述C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“5-9元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环或双环芳族环系：其具有5~9个环原子且包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子，特别是5或6或7或8个碳原子，且其包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等。
术语“卤代C1-6烷基”中C1-6烷基具有如上所述定义。
在本文中，“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：7-氯-5-(环丙基甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
。
步骤 1: 往2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 (5.0 g, 26.59 mmol)的DMF (80mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺 (4.62 g, 34.57 mmol)，25℃下搅拌16小时。加入100mL水稀释并用乙酸乙酯 (100 mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化得到化合物1-1 (5.4 g, 91% 收率)。 LCMS: 221.8 [M+H]+。
步骤 2: 往化合物1-1 (4.0 g, 17.98 mmol) 的DMSO (40 mL) 溶液中加入(溴甲基)环丙烷 (4.85 g, 35.96 mmol) 和 二异丙基乙基胺 (6.97 g, 53.94 mmol)。加热到70℃反应16小时。把反应液冷却到室温后加入50 mL水稀释，用乙酸乙酯 (100 mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化得到化合物1-2(2.0 g, 40% 收率)。LCMS: 275.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H),4.32 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 1.36 – 1.21 (m, 1H), 0.74-0.70 (m, 2H), 0.47-0.43 (m,2H)。
步骤 3: 往化合物1-2 (0.5 g, 1.81 mmol)的 1,4-二氧六环 (30 mL) 溶液中加入(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸 (374 mg, 1.99 mmol)，碳酸钠 (383 mg, 3.62 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (132.47 mg, 180.80 μmol) 和水 (3 mL)。氮气保护下把反应液加热到90℃反应16小时。然后把反应液冷却到室温后加入100 mL水稀释，用乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化得到化合物1-3 (250 mg, 36% 收率)。 LCMS: 384.10 [M+H]+。
步骤 4: 往化合物1-3 (200 mg, 520.55 μmol) 的 1,4-二氧六环 (15 mL)溶液中加入三甲基环硼氧烷(131 mg, 1.04 mmol)，碳酸铯 (339 mg, 1.04 mmol)，Pd(dppf)Cl2(38 mg, 52.06 μmol) 和 水 (1.5 mL)。氮气保护下把反应液加热到100 ℃反应6小时。浓缩后纯化得到化合物1 (155 mg, 82% 收率)。 LCMS: 364.20 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.68 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.09 (m, 3H),3.68 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.64 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 0.29-0.15 (m,2H), 0.01 (d,J= 7.6 Hz, 2H)。
实施例 2: 4-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-氯-5-(环丙基甲基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
。
步骤 1: 往 3-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑 (2.0 g, 5.64 mmol) 和双联频哪醇硼酸酯 (5.7 g, 22.58 mmol) 的1,4-二氧六环(80 mL)溶液中加入 Pd(dppf)Cl2(413 mg, 0.56 mmol)， 1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(156.0 mg, 0.28 mmol) 和乙酸钾 (1.1 g, 11.29 mmol)。反应液加热到100 ℃ 反应 2小时。然后把反应液冷却后过滤浓缩，用硅胶柱层析纯化得到化合物 2-1 (1.9 g, 84% 收率)。LCMS: 402.2 [M+H]+。
步骤 2: 往化合物1-2 (400 mg, 1.45 mmol) 的1,4-二氧六环 (10 mL) 和水(2 mL) 的混合溶液中加入2-1 (700 mg, 1.74 mmol)，Pd(dppf)Cl2(106 mg, 0.14 mmol)和磷酸钾 (920.0 mg, 4.34 mmol)。反应液加热到100度反应2 小时。冷却后加入30 mL水，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。把合并的有机相水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化得到化合物2-2 (450 mg, 60% 收率)。LCMS: 514.8 [M+H]+。
步骤3：往化合物2-2 (100 mg, 0.19 mmol) 的 1,4-二氧六环 (1.5 mL)溶液中加入三甲基环硼氧烷(0.55 mL, 1.94 mmol, 3.5 M 四氢呋喃)，磷酸钾 (83 mg, 0.39mmol)，Pd(OAc)2(5.0 mg, 0.02 mmol)，三环己基 (11.0 mg, 0.04 mmol) 和水 (0.5mL)。氮气保护下把反应液加热到100 ℃反应2小时。冷却后加入20 mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。把合并的有机相水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化得到化合物2-3 (40 mg, 42% 收率)。LCMS: 495.2 [M+H]+。步骤 4: 往化合物 2-3 (40 mg, 0.08mmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL)溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL, 13.46 mmol)。室温搅拌2小时，把反应液浓缩，加入10 mL水，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用纯化得到化合物2 (12.1 mg, 41% 收率)。LCMS:364.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.27 (brs, 1H), 8.68 (br s, 1H),8.21-8.17 (m, 3H), 7.75 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 3.76 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s,3H), 0.73-0.66 (m, 1H), 0.27-0.23 (m, 2H), 0.06-0.02 (m, 2H)。
实施例 3: 4-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-(环丙基甲基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
。
步骤1: 0 ℃下往4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (2.0 g, 7.16 mmol)的DMF(20 mL)溶液中加入氢化钠 (344 mg, 8.59 mmol, 60% 矿物油分散)并搅拌30分钟。 滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯 (1.8 g, 10.74 mmol) 并在室温下反应16小时。往反应液中加入100 mL水并用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得到化合物3-1 (1.5 g, 51% 收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.58 (s,1H), 5.66 (s, 2H), 3.57 (t,J= 8.4 Hz, 2H), 0.95 (t,J= 8.4 Hz, 2H), 0.03 (s,9H)。
步骤2: -78 ℃下把正丁基锂 (1.8 mL, 4.40 mmol, 2 M 正己烷)加入到化合物3-1 (1.2 g, 2.93 mmol) 的乙醚 (15 mL)溶液中，然后加入环丙甲醛 (616 mg, 8.80mmol)。-78℃下反应1小时。往反应液中加入40 mL饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯 (100 mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得到化合物3-2 (820 mg, 79% 收率)。LCMS: 354.0 [M+H]+。
步骤3: 0 ℃下把三乙基硅烷 (809 mg, 6.96 mmol) 加入到化合物3-2 (820mg, 2.32 mmol) 和 三氟乙酸 (1.3 g, 11.60 mmol)的二氯甲烷 (10 mL)溶液中，室温反应1小时。反应液用50 mL饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷 (50 mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得到化合物3-3 (560 mg, 72% 收率)。 LCMS: 338.0 [M+H]+。
步骤4: 把化合物3-3 (560 mg, 1.66 mmol) 加入到四丁基氟化铵 (16.6 mL,16.6 mmol, 1M 四氢呋喃)溶液中，加热到60 ℃反应5小时。冷却后加入40 mL水并用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得到化合物3-4 (145 mg,42% 收率)。LCMS: 208.1 [M+H]+。
步骤5: 往化合物3-4 (145 mg, 0.70 mmol) 的 DMF (3.0 mL)溶液中加入碳酸铯 (272.5 mg, 0.84 mmol)。室温搅拌10分钟后加入碘甲烷 (200 mg, 1.40 mmol)，再室温搅拌1小时。 加入30 mL水并用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得到化合物3-5 (130 mg, 84% 收率)。LCMS: 222.1 [M+H]+。
步骤6: 往化合物3-5 (35.0 mg, 0.16 mmol) 和 2-1 (77.0 mg, 0.29 mmol)的1,4-二氧六环 (1.0 mL) 和水 (0.2 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(11.5 mg,0.02 mmol)和磷酸钾 (68.0 mg, 0.32 mmol)。把反应液加热到80 ℃反应1.5 小时。冷却后往反应液中加入5 mL水并用乙酸乙酯 (10 mL×3) 萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得到化合物3-6 (40 mg, 54% 收率)。 LCMS: 461.2 [M+H]+。
步骤7: 往化合物3-6 (40 mg, 0.09 mmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL)溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)。把反应液加热到40℃反应1小时。把反应液浓缩，加入5 mL水，用饱和碳酸氢钠调节pH=7~8，用二氯甲烷(20 mL×3) 萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用纯化得到化合物3 (6.5 mg, 23% 收率)。LCMS: 331.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d,J= 8.0Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.34 (d,J= 6.4 Hz, 2H), 0.75-0.68 (m,1H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.01 (m, 2H)。
实施例 4: 5-(环丙基甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
。
采用实施例3步骤6的类似方法，用(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸代替化合物2-1得到化合物4 (18 mg, 40% 收率)。LCMS: 330.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91(s, 1H), 7.67 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.60 (t,J= 73.6 Hz, 1H),3.91 (s, 3H), 2.35 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 0.78-0.65 (m, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H),0.03 (m, 2H)。
实施例5：5-(环丙基甲基)-4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
。
步骤1: 往5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶 (500.0 mg, 2.23 mmol) 的1,4-二氧六环(5.0 mL)溶液中加入乙酸钾 (657.2 mg, 6.70 mmol)，Pd(dppf)Cl2(163.0 mg, 0.22mmol) 和双联频哪醇硼酸酯 (850.0 mg, 3.35 mmol)。把反应液用微波加热到100度反应1小时。冷却后往反应液中接入20 mL水，用乙酸乙酯(15.0 mL × 3)萃取。合并的有机相水洗干燥后浓缩纯化得到化合物5-1 (550.0 mg，81.8% 收率)。LCMS: 272.0 [M+H]+。
步骤2: 往化合物3-3 (249.3 mg, 0.74 mmol) 的1,4-二氧六环/水 (4.0 mL,4:1)溶液中加入化合物5-1 (200.0 mg, 0.74 mmol)，Pd(dppf)Cl2(54.0 mg, 0.07 mmol)和磷酸钾 (313.0 mg, 1.48 mmol)。反应液加热到90度反应3小时。冷却后加入15 mL水，用乙酸乙酯 (25.0 mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用纯化得到化合物5-2 (270.0 mg, 77.8% 收率)。LCMS: 447.1 [M+H]+。
步骤3: 往化合物5-2 (270.0 mg, 0.57 mmol)的四氢呋喃 (4.0 mL)溶液中加入四丁基氟化铵 (237.0 mg, 0.91 mmol)。把反应液加热到60 ℃反应3小时。冷却后加入20mL水并用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得到化合物5(49.0 mg, 25.5% 收率)。LCMS: 317.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s,1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd,J= 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H),7.83 (t,J= 72.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 2.36 (d,J= 6.4Hz, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 1H), 0.36 - 0.31 (m, 2H), -0.02 - -0.06 (m, 2H)。
实施例6：5-(环丙基甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
。
步骤 1: 往4-溴-3-甲基苯酚 (5.0 g, 26.73 mmol) 的乙腈 (20.0 mL) 和水(20.0 mL)溶液中加入氢氧化钾 (30.0 g, 534.64 mmol)。在0度下加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯 (14.3 g, 53.46 mmol)。反应液在室温下搅拌3小时。往反应液中加入50 mL水并用乙酸乙酯 (30.0 mL × 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后纯化得到化合物6-1 (4.2 g, 60.9% 收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d,J= 8.8 Hz , 1H), 7.41 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (dd,J= 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 2.35(s, 3H)。
步骤2至步骤4：采用实施例5的相似方法，用化合物6-1代替5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶得到化合物6。LCMS: 330.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H),8.75 (s, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 3H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H),2.08 (s, 3H), 2.04 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 1H), 0.30 - 0.26 (m,2H), -0.12 - -0.16 (m, 2H)。
实施例7：5-(环丙基甲基)-4-(1H-吲哚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
。
步骤 1: 0 ℃下往6-溴-1H-吲哚 (2.0 g, 10.20 mmol) 的四氢呋喃 (20.0 mL)溶液中加入氢化钠 (612.0 mg, 15.30 mmol, 60% 矿物油分散) 并搅拌30分钟。滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯 (1.9 g, 11.22 mmol) 并在室温下反应1.5小时。往反应液中加入50 mL水并用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得到化合物7-1(2.0 g, 59.5% 收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (s, 1H), 7.63 - 7.59(m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.4 Hz,J= 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 5.65 (s,2H), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 0.90 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H)。
步骤2至步骤4：采用实施例5的相似方法，用化合物7-1代替5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶得到化合物7。LCMS: 289.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H),11.27 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (t,J= 2.8 Hz, 1H),7.41 (s, 1H), 7.30 (dd,J= 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.40 (d,J= 6.8Hz, 2H), 0.60 - 0.59 (m, 1H), 0.26 - 0.23 (m, 2H), -0.12 - -0.14 (m, 2H)。
实施例8: 5-(环丙基甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
。
采用实施例5的步骤2和步骤3相似的方法，用(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸代替化合物5-1得到化合物8。LCMS: 316.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 7.70 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.55-7.18 (m, 4H), 2.34 (d,J= 6.8Hz, 2H), 0.59 (m, 1H), 0.29 (m, 2H), -0.08 (m, 2H)。
实施例9：1-(4-(3-环丙基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-酮
。
步骤1: 往4-溴-1-碘-2-甲基苯 (1.5 g，5.05 mmol)和2-吡咯烷酮 (640.0 mg,7.58 mmol)的DMSO(15.0 mL)溶液中加入磷酸钾(2.2 g, 10.10 mmol) 和 碘化亚铜(960.0 mg, 5.05 mmol), 用微波加热到140 ℃ 反应2小时。冷却后，加入水(150.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL×3)萃取。把有机相用水洗后干燥浓缩，纯化得到化合物9-1 (915.0mg, 71.3% 收率)。LCMS: 254.0[M+H]+。
步骤2：往化合物9-1 (2.5 g, 9.84 mmol)和双联频哪醇硼酸酯 (7.5 g, 29.51mmol)的1,4-二氧六环 (40.0 mL) 溶液中加入乙酸钾 (1.9 g, 19.68 mmol) 和 Pd(dppf)Cl2(720.0 mg, 0.98 mmol)。把反应溶液加热到80 ℃反应 12小时。冷却后加入水(200.0 mL)，用乙酸乙酯(100.0 mL×3)萃取。把有机相用水洗后干燥浓缩，纯化得到化合物9-2 (1.6 g, 52.3% 收率)。LCMS: 302.1[M+H]+。
步骤3：往4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 (250.0 mg, 1.64 mmol)和化合物 9-2(740.0 mg, 2.46 mmol)的四氢呋喃 (4.0 mL) 和水 (1.0 mL)的混合溶液中加入磷酸钾(1.0 g, 4.92 mmol) 和 Pd(dtbpf)Cl2(106.0 mg, 0.16 mmol)。把反应溶液加热到80 ℃反应2小时。冷却后加入水(20.0 mL)，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 3)萃取。把有机相用水洗后干燥浓缩，纯化得到化合物9-3 (300.0 g, 62.8%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.67 (brs, 1H), 8.27 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd,J= 8.0 Hz,1.6 Hz, 1H), 7.54 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.76(t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 2H)。
步骤4：0℃下往化合物9-3 (250.0 mg, 0.86 mmol) 的DMF (5.0 mL) 溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺 (290.0 mg, 1.29 mmol)。室温下反应2小时。往反应液中加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯(30.0 mL × 3)萃取，把有机相用水洗后干燥浓缩，纯化得到化合物9-4 (240.0 g, 67.0% 收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.09 (brs, 1H), 8.26(d,J= 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.30 (d,J.=8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.26 (s, 3H),2.24 - 2.17 (m, 2H)。
步骤5：往化合物9-4(100.0 mg, 0.23 mmol) 的四氢呋喃 (20.0 mL) 溶液中加入碳酸钾 (49.7 mg, 0.35 mmol) 和对甲苯磺酰氯(68.5 mg, 0.35 mmol)。室温下反应16个小时。往反应液中加入乙酸乙酯 (50.0 mL) 和水 (50.0 mL)。收集有机相，用饱和食盐水洗，干燥浓缩后纯化得到化合物9-5 (137.0 mg, 89.0% 收率)。LCMS: 572.1[M+H]+。
步骤6：往化合物9-5 (100.0 mg, 0.18 mmol) 和环丙基硼酸 (45.2 mg, 0.52mmol) 的甲苯 (2.0 mL) 和水 (0.2 mL) 混合溶液中加入乙酸钯 (3.9 mg, 0.02 mmol)，三环己基膦 (9.8 mg, 0.04 mmol) 和磷酸钾 (111.5 mg, 0.52 mmol)。把反应液加热到100 ℃反应6小时。反应液冷却后加入乙酸乙酯 (20.0 mL) 和水 (10.0 mL)。收集有机相，用饱和食盐水洗，干燥浓缩后纯化得到化合物9-6 (98.0 mg, 96.5% 收率)。LCMS: 486.2[M+H]+。
步骤7：往化合物9-6 (100.0 mg, 0.20 mmol) 的甲醇 (2.0 mL) 溶液中加入 2M的氢氧化钠 (2.0 mL)。室温反应2小时。往反应液中加入乙酸乙酯 (10.0 mL)和水 (10.0mL), 用乙酸乙酯 (10.0 mL × 2)萃取。合并的有机相用水洗，干燥浓缩后纯化得到化合物9 (8.20 mg, 12.0% 收率)。LCMS: 332.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.08(brs, 1H), 8.25 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 2H),3.76 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 - 2.14 (m,2H), 1.38- 1.31 (m, 1H), 0.55 - 0.51 (m, 4H)。
测试例1：生物学实施例
酶反应过程：
(1) 配制 1× Assay buffer 。
(2) 化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试起始浓度为1μM，3倍稀释，10个浓度，复孔测试。在384孔板中梯度稀释成100倍终浓度的10个不同浓度的溶液。然后用Echo550转移250 nL到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250 nL的100%DMSO。
(3) 用1×Assay buffer 配制1.67 倍终浓度的MAT2A酶溶液。
(4) 在化合物孔和阳性对照孔中分别加15μL的1.67倍终浓度的MAT2A酶溶液；在阴性对照孔中加15 μL的1× Assay buffer。
(5) 1000rpm离心60秒，振荡混匀后孵育15分钟。
(6) 用1×Assay buffer 配制25倍终浓度的底物混合溶液。
(7) 加入10 μL的2.5倍终浓度的底物混合溶液，起始反应。
(8) 将384 孔板1000rpm离心60秒，振荡混匀后孵育150分钟。
(9) 加入50μLBiomol 终止反应，1000 rpm离心60秒后孵育15分钟。读取OD620，处理数据。
数据分析：
计算公式
% Inhibition =(OD620_max−OD620_sample)/(OD620_max−OD620_min)×100%
其中：OD620 _sample 是化合物样品孔吸光值；OD620 _min：阴性对照孔吸光值，代表没有酶活孔的读数；OD620 _max：阳性对照孔吸光值，代表没有化合物抑制孔的读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件 GraphPad Prism 5的log(inhibitor) vs. response-Variable slope 拟合量效曲线，从而得出各个化合物对MAT2A酶活性的IC50值。
上述化合物1-9的活性数据如下表1所示：
表1
。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.式II所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，Ra选自无取代，或任选被一个，两个或更多个C1-6烷基取代的如下基团：苯基或5-9元杂芳基；
Rb选自不存在，-O-卤代C1-6烷基或5-6元杂芳基；
Rc选自H或C1-6烷基；
X为-NR1-，Y为-CR2-；或者X为-CR2-；Y为-NR1-；
R1为H、C1-6烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基；
R2为卤素、-C1-3烷基-C3-6环烷基；
且当Rb选自不存在时，Ra选自5-9元杂芳基，Rc为H。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra选自无取代，或任选被一个，两个或更多个C1-3烷基取代的如下基团：苯基，吡啶基或吲哚基；
Rb选自不存在，-O-卤代C1-3烷基或5元杂芳基；
Rc选自H或C1-3烷基；
且当Rb选自不存在时，Ra为吲哚基，Rc为H。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra选自无取代，或任选被甲基取代的如下基团：苯基，吡啶基或吲哚基；
Rb选自不存在，；
Rc选自H或甲基；
且当Rb选自不存在时，Ra为吲哚基，Rc为H。
4.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
5.权利要求1-4任一项所述式II所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由MTAP缺失导致的疾病、病症或病况的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述由MTAP缺失导致的疾病、病症或病况为MTAP缺失的肿瘤。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述MTAP缺失的肿瘤选自：胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、胃癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤或非霍奇金淋巴瘤。
8.一种药物组合物，其包括权利要求1-4任一项所述式II所示化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由MTAP缺失导致的疾病、病症或病况的药物中的用途。
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Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090012104A1 (en) * 2004-07-27 2009-01-08 Babu Yarlagadda S Inhibitors of 5'-Methylthioadenosine Phosphorylase and 5'-Methylthioadenosine/S-Adenosylhomocysteine Nucleosidase
US20090118276A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Wyeth Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors
CN101460499A (zh) * 2006-04-05 2009-06-17 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤
CN101600711A (zh) * 2006-12-22 2009-12-09 工业研究有限公司 核苷酶和磷酸化酶抑制剂的氮杂环丁烷类似物
US20140349998A1 (en) * 2011-12-06 2014-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhiitors
US20150274741A1 (en) * 2012-11-12 2015-10-01 Victoria Link Limited Salt and polymorphic forms of (3r,4s)-l-((4-amino-5h-pyrrolo[3,2,-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-4(methylthiomethyl)pyrodin-3-ol(mtdia)
WO2018160855A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
CN108884101A (zh) * 2016-03-25 2018-11-23 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂、包含其的药物组合物以及它们的用途
CN111825674A (zh) * 2019-04-22 2020-10-27 上海仕谱生物科技有限公司 嘧啶并五元杂环类化合物及其作为突变型idh2抑制剂的用途
CN113166078A (zh) * 2018-12-10 2021-07-23 伊迪亚生物科学有限公司 2-氧代喹唑啉衍生物作为甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂
WO2022192745A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Mirati Therapeutics, Inc. Mta-cooperative prmt5 inhibitors
CN115260187A (zh) * 2021-04-30 2022-11-01 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶酮化合物及其用途
WO2023278564A1 (en) * 2021-07-02 2023-01-05 Mirati Therapeutics, Inc. Aminopyridine-based mta-cooperative prmt5 inhibitors
CN116239541A (zh) * 2023-05-11 2023-06-09 英矽智能科技(上海)有限公司 N-苯基-2-氧代喹唑啉类化合物及其应用

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090012104A1 (en) * 2004-07-27 2009-01-08 Babu Yarlagadda S Inhibitors of 5'-Methylthioadenosine Phosphorylase and 5'-Methylthioadenosine/S-Adenosylhomocysteine Nucleosidase
CN101460499A (zh) * 2006-04-05 2009-06-17 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤
CN101600711A (zh) * 2006-12-22 2009-12-09 工业研究有限公司 核苷酶和磷酸化酶抑制剂的氮杂环丁烷类似物
US20090118276A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Wyeth Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors
US20140349998A1 (en) * 2011-12-06 2014-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhiitors
US20150274741A1 (en) * 2012-11-12 2015-10-01 Victoria Link Limited Salt and polymorphic forms of (3r,4s)-l-((4-amino-5h-pyrrolo[3,2,-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-4(methylthiomethyl)pyrodin-3-ol(mtdia)
CN108884101A (zh) * 2016-03-25 2018-11-23 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂、包含其的药物组合物以及它们的用途
WO2018160855A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
CN113166078A (zh) * 2018-12-10 2021-07-23 伊迪亚生物科学有限公司 2-氧代喹唑啉衍生物作为甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂
CN111825674A (zh) * 2019-04-22 2020-10-27 上海仕谱生物科技有限公司 嘧啶并五元杂环类化合物及其作为突变型idh2抑制剂的用途
WO2022192745A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Mirati Therapeutics, Inc. Mta-cooperative prmt5 inhibitors
CN115260187A (zh) * 2021-04-30 2022-11-01 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶酮化合物及其用途
WO2023278564A1 (en) * 2021-07-02 2023-01-05 Mirati Therapeutics, Inc. Aminopyridine-based mta-cooperative prmt5 inhibitors
CN116239541A (zh) * 2023-05-11 2023-06-09 英矽智能科技(上海)有限公司 N-苯基-2-氧代喹唑啉类化合物及其应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL CATALOG SUPPLIER: "STN检索报告", 《数据库REGISTRY(在线)》, pages 1 - 10 *
NAZARII SABAT ET AL.: "Synthesis of fluorescent 2-substituted 6-(Het)aryl-7-deazapurine bases {4-(Het)aryl-pyrrolo[2，3-d]pyrimidines} by aqueous Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions", 《SYNTHESIS》, vol. 48, pages 1029 - 1045 *
王鹏飞等: "甲硫氨酸腺苷转移酶2A在肿瘤发生中的作用及其抑制剂研发现状", 《药学进展》, vol. 46, no. 12, pages 884 - 897 *

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