CH695862A5 - Forme cristalline I de la methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine. - Google Patents

Description

  Domaine de l'invention

[0001] Cette invention se rapporte à la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2, 3-b] [1,5]benzodiazépine, un composé de formule 1, ayant une couleur stable dans des conditions de stockage ambiantes et aussi au procédé de sa préparation. La 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine, communément connue comme olanzapine (DCI) est utilisé comme agent antipsychotique.

[0002] 
 <EMI ID=1.0> 

Historique de l'invention

[0003] Le brevet des Etats-Unis N deg. 5 229 382 (désigné ci-après comme  ¾382) décrit la préparation de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine, ou de son sel d'addition d'acide en mettant à réagir la N-méthyl pipérazine avec le chlorhydrate de 4-amino-2-méthyl-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine.

   La 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-piperazinyl)-lOH-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine obtenue par le procédé de ce brevet est désignée ici comme forme I. On a publié que la forme I est métastable et que sa couleur change au stockage et étant alors impropre pour un usage commercial dans des formulations pharmaceutiques.

[0004] Le brevet des Etats-Unis NO 5 736 541 (désigné ci-après comme  ¾541) revendique une forme cristalline novatrice (forme II) de l'olanzapine qui est sensiblement pure, sans solvate, anhydre et pharmaceutiquement excellente. Cette forme de cristal novateur est sans forme I et sans contamination par des solvates tels que l'eau ou l'acétonitrile et a une stabilité de couleur satisfaisante.

   Le brevet '541 montre que la forme II de l'olanzapine a un modèle classique de diffraction de rayons X sur poudre représenté par les valeurs de d (distance interréticulaire): 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.

[0005] De plus, ce brevet indique que le polymorphe obtenu par le procédé décrit dans le brevet '382 comme la forme I a un modèle classique de diffraction de rayons X sur poudre représenté par les valeurs de d (distance interréticulaire):

   9,9463, 8,5579, 8,2445, 6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815, 4,8333, 4,7255, 4,6286, 4,533, 4,4624, 4,2915, 4,2346, 4,0855, 3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138, 3,1118, 3,0507, 2,948, 2,8172, 2,7589, 2,6597, 2,6336, 2,5956.

[0006] On a adopté ici la nomenclature à laquelle on se réfère dans ce brevet pour la forme cristalline de la 2-méthyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thiénol[2,3-b]benzodiazépine.

[0007] Le procédé décrit dans le brevet '541 consiste à obtenir une olanzapine de qualité technique (c'est de l'olanzapine contenant moins de 5% environ substances indésirables et de préférence moins de 1% de ces substances indésirables) en ajoutant de l'eau à un mélange de réaction méthanolique et en filtrant les solides.

   L'olanzapine de qualité technique obtenue que l'on cristallise à partir de l'acétate d'éthyle anhydre est une forme II sensiblement pure et sans cristaux indésirables de la forme I ou de solvates tels que l'eau, l'alcool, l'acétate d'éthyle ou l'acétonitrile.

[0008] Le brevet des Etats-Unis N deg. 5 703 232 (désigné ci-après comme  ¾232) se rapporte à des solvates d'alcools inférieurs de l'olanzapine et à un procédé pour l'utilisation de tels solvates d'alcools pour préparer la forme cristalline de l'olanzapine anhydre ayant un modèle classique de diffraction de rayons X avec des valeurs de d (distance interréticulaire) sensiblement comme suit:

   10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,0873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007. Le brevet identifie cette forme cristalline comme la forme I et inverse la nomenclature adoptée dans le brevet  ¾541. En comparaison avec procédé '541 dans lequel on précipite une qualité technique d'olanzapine par adjonction d'un excès d'eau à un mélange de réaction méthanolique, le procédé '232 comporte l'adjonction d'un alcool en C1 à C3 et l'isolation d'un solvate d'alkanol par refroidissement. On prépare la forme cristalline anhydre de l'olanzapine par recristallisation du solvate d'alkanol à partir d'un solvant approprié.

   Le brevet ne décrit pas la forme cristalline anhydre de l'olanzapine ayant un modèle de diffraction de rayons X sur poudre comme représenté par les valeurs de d (espace interréticulaire): 9,9446, 8,5272, 8,1949, 6,8637, 6,3510, 5,4653, 4,8278, 4,7121, 4,5295, 4,2239, 4,0788, 3,8230, 3,7525, 3,6909, 3,4995, 3,3393, 3,1051, 2,9451, 2,8182, 2,7589, 2,5925, 2,3369, 2,0251, 1,9183;

   les bandes d'absorption infrarouges à approximativement 1456, 1365, 905, 757, 662 & 604 cm<-1> et ayant une couleur stable pendant le stockage dans des conditions ambiantes ou un procédé pour sa préparation utilisant deux ou plusieurs étapes répétitives de cristallisation.

[0009] Le brevet ci-dessus ne décrit pas la forme I cristalline de l'olanzapine anhydre ayant une couleur stable pendant le stockage dans des conditions ambiantes ou un procédé pour sa préparation utilisant deux ou plusieurs étapes répétitives de cristallisation.

[0010] Le document WO 9 812 199 se rapporte à l'olanzapine dihydratée. Les dihydrates B, D et E sont revendiqués comme intermédiaires pour la préparation de la forme II.

   On sèche les dihydrates pendant une période de 27 à 30 heures environ pour produire la forme II de l'olanzapine.

[0011] La technique antérieure suggère que la forme I de l'olanzapine est pharmaceutiquement inappropriée du fait que sa couleur change pendant le stockage et l'exposition à l'air. Des procédés tels que le traitement par le charbon pour retirer la couleur indésirable de la forme I de l'olanzapine préparée selon le '382 n'ont pas été couronnées de succès.

   La forme I cristalline de l'olanzapine anhydre ayant une couleur stable pendant le stockage dans des conditions ambiantes est jusqu'ici inconnue.

Objet de l'invention

[0012] Un objet de la présente invention est de fournir la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine et le procédé pour la préparation de la forme I ayant une couleur stable dans des conditions ambiantes de stockage.

[0013] Un autre objet de la présente invention est de fournir la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl) -10H-thiéno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazépine qui est libre du solvant de cristallisation et a des caractéristiques désirables telles qu'une couleur stable et une forme cristalline stable la rendant appropriée à une utilisation pharmaceutique.

Résumé de l'invention:

  

[0014] La présente invention fournit une forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2, 3-b][1,5]benzodiazépine caractérisée par des pics de diffraction de rayons X sur poudre à des valeurs de d (espace interréticulaire) de 9,94, 8,53, 8,19, 6,86, 6,35, 5,47, 4,83, 4,71, 4,53, 4,22, 4,08, 3,82, 3,75, 3,69, 3,50, 3,34, 3,11, 2,94, 2,82, 2,76, 2,59, 2,34, 2,03, 1,92 approximativement;

   les bandes d'absorption infrarouges à 1456, 1365, 905, 757, 662 & 604 cm<-1> approximativement et ayant une couleur stable pendant le stockage dans des conditions ambiantes.

[0015] La présente invention fournit aussi un procédé pour la préparation de la forme cristalline I comprenant au moins deux étapes répétitives de cristallisation à partir d'un ou plusieurs solvants organiques par dissolution de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b] [1,5]benzodiazépine dans ledit solvant organique et permettant à la cristallisation de se produire; dans lequel dans au moins une étape on purifie la solution par traitement avec un matériau solide adsorbant et filtration;

   et dans lequel dans au moins une étape le matériau cristallin est soumis au séchage.

Description detaillée de l'invention

[0016] La forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl) -lOH-thiéno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazépine de la présente invention a un modèle classique de diffraction de rayons X sur poudre comme représenté par les valeurs de d (espace interréticulaire) 9,9446, 8,5272, 8,1949, 6,8637, 6,3510, 5,4653, 4,8278, 4,7121, 4,5295, 4,2239, 4,0788, 3,8230, 3,7525, 3,6909, 3,4995, 3,3393, 3,1051, 2,9451, 2,8182, 2,7589, 2,5925, 2,3369, 2,0251, 1,9183; les bandes d'absorption infrarouges à 1456, 1365, 905, 757, 662 & 604 cm<-1> approximativement et une couleur stable.

   La forme cristalline I de la présente invention ne montre pas de changement de couleur, de spectre infrarouge ou de diffractogramme de rayons X dans des conditions ambiantes de stockage telles que 15 deg. C à 35 deg. C environ et 40% à 90% de HR environ. La forme cristalline I de la présente invention est stable même dans des conditions de stockage accélérées, par exemple, on n'observe pas de changement de couleur, de spectre infrarouge ni de diffractogramme de rayons X pendant le stockage dans des conditions accélérées pendant un mois à 40 deg. C et 75% d'humidité relative ou pendant 25 jours de 75 à 80 deg.

   C.

[0017] On prépare la forme cristalline I de la présente invention par un procédé comprenant au moins deux étapes répétitives de cristallisation à partir d'un ou plusieurs solvants organiques en dissolvant la 2-méthyl-4-(4-métyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine dans ledit solvant organique et en permettant à la cristallisation de se produire; dans lequel dans au moins une étape on purifie la solution en la traitant avec un matériau solide adsorbant et par filtration;

   et dans lequel dans la dernière étape on soumet le matériau cristallin à un séchage.

[0018] Selon un mode de réalisation de la présente invention le solvant organique est choisi parmi le groupe comprenant les hydrocarbures aliphatiques, cycliques ou aromatiques, les alkanols, les esters, les cétones, les éthers, les nitriles, les amides, les suifoxydes et identiques.

[0019] Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention le solvant est un alkanol choisi parmi un alkanol en C1 à C4 ou ses mélanges avec l'eau.

   De façon plus préférée l'alkanol est l'éthanol.

[0020] Selon la présente invention on prépare une solution de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b] [1,5] benzodiazépine dans le solvant organique en agitant ou chauffant un gramme de 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl) 10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine dans 5 à 25 parties du solvant en volume. La solution est laissée au repos pour que la cristallisation se produise. De préférence la solution est refroidie pour aider la cristallisation.

[0021] Selon un mode de réalisation de la présente invention on peut réaliser la dissolution de la é-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine en chauffant le solvant organique contenant la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-piperazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine.

   On chauffe de préférence le solvant organique à une température supérieure à 40 deg. C environ, de façon plus préférée sous température de reflux.

[0022] Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, le procédé comprend une cristallisation en deux étapes dans lequel dans une première étape le solvant organique utilisé est un mélange d'éthanol et d'eau et dans la deuxième étape le solvant est de l'éthanol absolu. Selon la présente invention le mélange d'éthanol et d'eau utilisé peut être dans un rapport de 97:3 à 90:10 de préférence 95:5 à 92:8 et le plus préféré est 95:5 parties en volume.

   Dans ce mode de réalisation particulier, on dissout la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine de grade technique dans de l'éthanol aqueux de 90 à 97%, de préférence de 93 à 95% à une température de 40 à 80 deg. C, de préférence 77 à 78 deg. C pour obtenir une solution claire. On traite la solution claire avec le matériau solide adsorbant de 40 à 80 deg. C, de préférence sous température de reflux, on le filtre et on refroidit le filtrat à 60 à 65 deg. C, de préférence à 8 à 10 deg. C pour obtenir des cristaux de 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl) -10H-thiéno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazépine. Dans la deuxième étape, on dissout ces cristaux dans de l'éthanol absolu à une température de 40 à 80 deg. C, de préférence 77 à 78 deg. C pour obtenir une solution claire.

   On refroidit alors la solution, soit rapidement pour induire une cristallisation soudaine soit par refroidissement progressif avec ou sans ensemencement de cristaux de forme I, de façon à provoquer la cristallisation. On filtre les cristaux contenant 10 à 30% de solvant appelés ci-après cristaux humides que l'on peut soumettre à un séchage.

[0023] Selon un mode de réalisation de la présente invention on peut choisir le matériau solide adsorbant parmi l'alumine neutre ou alcaline, la silice, la terre à foulon, le charbon actif et similaires,

   le plus préféré étant le charbon actif.

[0024] On peut réaliser la dernière ou étape finale du procédé de la présente invention avec ou sans la présence de grains de cristaux.

[0025] Selon un mode de réalisation de la présente invention la cristallisation est produite par réfrigération ou ensemencement ou grattage du verre du réacteur ou refroidissement et d'autres techniques commune de la sorte, de préférence refroidissement et/ou ensemencement.

[0026] Selon le mode de réalisation préféré de la présente invention la cristallisation est produite par refroidissement de la solution de 2-méthyl-4-(méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiénol[2,3-b][1,5]benzodiazépine.

   On réalise l'ensemencement avec les cristaux de la forme I, avant un stade, dans lequel la cristallisation initiale est juste sur le point de commencer par exemple à une température de 35 à 70 deg. C environ, de préférence 55 à 70 deg. C environ.

[0027] Selon un autre mode de réalisation de la présente invention dans la dernière ou étape finale de cristallisation on peut refroidir la solution ans un bain de glace ou sous réfrigération ou en ajoutant de l'azote liquide à la solution. On peut de préférence refroidir la solution en dessous de la température ambiante, de préférence à 8 à 10 deg. C environ pour permettre à la cristallisation de se produire. On peut laisser la solution se refroidir pendant un temps suffisant pour que la cristallisation se produise, par exemple pendant une période de 15 minutes à 8 heures.

   De façon plus préférée on réalise l'opération de refroidissement de telle sorte que la température de reflux soit amenée à 55 à 60 deg. C environ pendant une période de 1 heure à 3 heures, suivi par un refroidissement à 30 à 35 deg. C environ pendant une période de 1 heure à 3 heures et alors finalement à 8 à 10 deg. C pendant une période de 1 heures à 3 heures.

[0028] Selon la présente invention à la fin de la première ou n'importe qu'elle étape intermédiaire de cristallisation, autre que l'étape finale de cristallisation, on obtient des cristaux humides de 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine. Après isolation ces cristaux peuvent contenir 10 à 30% du solvant.

   On peut utiliser les cristaux humides en tant que tels dans la prochaine ou étape finale de cristallisation ou on peut les sécher à une température inférieure à 50 deg. C, dans les conditions atmosphériques.

[0029] Selon la présente invention dans la dernière ou étape finale de cristallisation on peut sécher le produit en utilisant différentes techniques de séchage telles que le séchage sur lit fluidisé, le séchage sur claies et le séchage rotatif avec ou sans application de vide et/ou conditions inertes. On préfère les séchoirs qui ont des moyens rotatifs sous pressions réduites.

   Des exemples de techniques de séchage rotatif qui sont appropriées comprennent les séchoirs sous vide rota-cone et rotatifs horizontaux.

[0030] Selon un mode de réalisation de la présente invention dans la dernière ou étape finale de cristallisation on sèche le produit à une température de 25 à 55 deg. C environ, de préférence de 30 à 50 deg. C environ le plus préféré est de 45 à 50 deg.

   C environ.

[0031] Un autre mode de réalisation de la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

[0032] On peut préparer de telles compositions en additionnant la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiénol[2,3-b][1,5]benzodiazépine particulièrement 2 à 20 mg, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Habituellement les compositions sont adaptées pour une administration orale.

   Cependant, on peut les adapter pour d'autres modes d'administration, par exemple l'administration parentérale, l'administration sublinguale ou transdermique.

[0033] La composition peut être sous la formes de comprimés, de gélules, de poudres, de granulés, de tablettes, de timbres transdermiques, de poudre à reconstituer, ou de préparations liquides, telles que des solutions ou des suspensions parentérales orales ou stériles.

[0034] De façon à obtenir une cohérence d'administration il est préféré que la composition de l'invention soit sous la forme d'une dose unitaire.

[0035] Les formes de présentation en dose unitaire pour administration orale peuvent être des comprimés et des gélules et peuvent contenir des excipients conventionnels tels que des agents liants, par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, tragacanthe, ou polyvinylpyrrolidone;

   des agents de lestage, par exemple lactose, sucre, amidon de maïs, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine; lubrifiants tablettaires, par exemple stéarate de magnésium; des délitants, par exemple l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, le glycolate d'amidon sodique ou la cellulose microcristalline;

   ou des agents de mouillage pharmaceutiquement acceptables tels que le lauryl sulfate de sodium.

[0036] Les compositions sont de préférence sous forme de dose unitaire dans une quantité appropriée pour le dosage journalier adéquat.

[0037] Des dosages appropriés comprenant les dosages unitaires de la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazynil)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine comprennent 2,5, 5, 7,5, 10, 15 ou 20 mg de la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-lOH-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine.

[0038] Dans le traitement on doit administrer les médicaments de 1 à 6 fois par jour, mais plus préférablement 1 ou 2 fois par jour.

[0039] Des dosages particuliers de la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-lOH-thiéno[2,3-b] [1,5] benzodiazépine sont de 2,5, 5, 7,5, 10, 15 et 20 mg/jour.

   Des dosages appropriés comprenant des dosages unitaires de la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-lOH-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine, comprend les dosages connus pour ces composés comme décrit ou référé à dans les textes des livres de références ou les publications mentionnées ci-dessus.

[0040] Ainsi un dosage journalier caractéristique de la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine est dans la quantité de 2 à 20 mg, par exemple 10 mg par jour.

[0041] On peut préparer la composition orale solide au moyen de procédés conventionnels de mélange, de remplissage ou de tablettage connus de ceux compétents dans la technique.

   On peut utiliser des opérations répétées de mélangeage pour répartir l'agent actif à travers ces compositions en employant de grandes quantités de charges. De telles opérations sont bien sûr courantes dans la technique. On peut enduire les comprimés selon des procédés bien connus dans la pratique pharmaceutique normale.

[0042] Les préparations liquides orales peuvent être dans la forme, par exemple, d'émulsions, de sirops, ou d'élixirs, ou peuvent être présentées comme un produit sec pour reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule adapté avant usage.

   De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs conventionnels tels que des agents de suspension, par exemple sorbitol, sirop, méthyl cellulose, gélatine, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose, gel de stéarate d'aluminium, matières grasses alimentaires hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple lécithine, mono oléate de sorbitan, ou acacia; des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre les huiles alimentaires), par exemple l'huile d'amande, l'huile de coco fractionnée, les esters d'huiles tels que les esters de glycérine, le propylène glycol, ou l'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple le méthyl ou le propyl p-hydroxybenzoate ou l'acide sorbique;

   et si désiré des agents conventionnels aromatisants ou colorants.

[0043] Pour l'administration parentérale, on prépare les formes de dosage unitaire fluide en utilisant le composé et un véhicule stérile, et, selon la concentration utilisée, il peut être mis en suspension ou dissout dans le véhicule. Dans la préparation des solutions on peut dissoudre le composé dans l'eau pour injection et stériliser par filtration avant remplissage dans un flacon approprié ou une ampoule et sceller. De façon avantageuse, on peut dissoudre dans le véhicule des adjuvants tels qu'un anesthésique local, un conservateur et un agent tampon.

   Pour améliorer la stabilité, on peut geler après remplissage dans le flacon et on retire l'eau sous vide.

[0044] Les compositions peuvent contenir de 0,1% à 99% en poids, de préférence de 10 à 60% en poids, de produit actif, selon la voie d'administration.

[0045] La composition peut, si désiré, être sous la forme d'un emballage accompagné par des instructions d'utilisation écrites ou imprimées.

[0046] L'invention est de plus illustrée sans y être limitée par les exemples suivants.

Exemples

Exemple 1

Préparation de cristaux humides de 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-Pipérazinyl)-10H-thiéno [2,3-b] [benzodiazépine à partir de 1 a 2-méthyl-4-(4-méthyl-1pipérazinyl)-10H-thiéno [2,3-b] [1,5] benzodiazépine technique: 

[0047] On charge 1,8 L d'alcool aqueux (95%) dans un flacon de 2 L à trois cols et à fond rond à 30 +- 2 deg. C.

   On ajoute 100 g de 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine technique de façon à obtenir une solution claire. On agite le contenu pendant 15 minutes à 77 à 78 deg. C. On ajoute 2 g de charbon à 77 à 78 deg. C et on agite le contenu du flacon pendant 30 minutes. On filtre le contenu du flacon à 77 à 78 deg. C sur un lit hydrofluide à travers un entonnoir de buchner. On récolte le filtrat et on le charge dans un flacon à trois cols à fond rond propre et sec. On laisse refroidir le contenu du flacon jusqu'à 28 +- 2 deg. C, puis on le refroidit ensuite jusqu'à 10 deg. C en utilisant un bain de glace et on agite pendant 30 minutes à 8 à 10 deg. C.

   On filtre le produit solide et on lave le produit sous forme de pâte avec de l'alcool aqueux (95%) réfrigéré et on filtre par aspiration jusqu'à siccité pour obtenir 85 g (rendement: 85% poids/poids) de cristaux humides de 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine.

Exemple 2

Préparation de la forme de la 2-méthyl-4- (4-méthyl-l-pipérazinyl) -10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine:

Procédé-1

[0048] On charge 85 g de cristaux humides de 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine en même temps que 1,275 L d'éthanol absolu dans un flacon de 2 L à trois cols et à fond rond et on agite à 30 i 2 deg. C. On chauffe graduellement le contenu du flacon à 77 à 78 deg. C pour obtenir une solution claire puis on agite pendant. 15 minutes à 77 à 78 deg. C.

   On laisse refroidir le contenu du flacon à 55 à 57 deg. C. On refroidit encore ensuite le contenu du flacon à 30 à 34 deg. C puis à 10 deg. C. On agite le contenu pendant 30 minutes à 8 à 10 deg. C. On filtre le produit solide et on lave le produit sous forme de pâte avec de l'alcool absolu réfrigéré et on filtre par aspiration jusqu'à siccité. On sèche le produit sous vide à 47 à 50 deg. C sur un évaporateur rotatif à vapeur jusqu'à poids constant pour obtenir 56 g de la forme I (rendement 65,9%).

[0049] Pas de changement de couleur, on observe le spectre infrarouge (KBr) et le diffractogramme de rayons X lorsque le produit est stocké dans des conditions ambiantes de stockage c'est-à-dire température ambiante pendant un mois et conditions accélérées de stockage comme (a) 40 deg. C et 75% d'humidité relative pendant un mois et (b) 75 à 80 deg.

   C pendant 25 jours.

Exemple 3

Méthode 2

[0050] On charge 50 g de cristaux humides de 2-méthyl-4-(méthyl-1-pipérazinyl) -10H-thiéno [2,3-b] [1, 5] benzodiazépine en même temps que 0,75 L d'éthanol absolu dans un flacon de 2 L à trois cols et à fond rond et on agite à 30 i 2 deg. C. On chauffe progressivement le contenu du flacon à 77 à 78 deg. C pour obtenir une solution claire puis on agite pendant 15 minutes à 77 à 78 deg. C. On retire le bain d'huile pour permettre le refroidissement progressif du flacon à 55 à 57 deg. C. Pendant le processus de refroidissement à 55 à 57 deg. C on ensemence la solution avec la forme l de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-lOH-thiéno[2,3-b] [1,5]benzodiazépine à des intervalles de 5 deg. C jusqu'à ce que l'ensemencement reste insoluble. On refroidit ensuite le contenu du flacon à 30 à 34 deg. C ouis à 10 deg.

   C. On agite le contenu pendant 30 minutes à 8 à 10 deg. C. On filtre le produit solide et on lave le produit sous forme de pâte avec de l'alcool absolu réfrigéré et on filtre par aspiration jusqu'à siccité. On sèche le produit sous vide à 47 à 50 deg. C sur un évaporateur rotatif à vapeur jusqu'à poids constant pour obtenir 33 g (rendement 66% poids/poids) de la forme l.

Exemple 4

Méthode-3

[0051] On charge 20 g de cristaux humides de 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-piperazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine en même temps que 0,3 L d'éthanol absolu dans un flacon de 2 L à trois cols et à fond rond et on agite à 30 12 deg. C. On chauffe progressivement le contenu du flacon à 77 à 78 deg. C pour obtenir une solution claire puis on agite pendant 15 minutes à 77 à 78 deg. C.

   On retire le bain d'huile et on refroidit rapidement en ajoutant 1,0 L d'azote liquide de façon à refroidir rapidement à 10 deg. C dans une période de 5 à 10 minutes. On agite le contenu du flacon pendant 15 minutes à 8 à 10 deg. C. On filtre le produit solide et on lave le produit sous forme de pâte avec de l'alcool absolu réfrigéré et on filtre par aspiration. On sèche le produit sous vide à 45 à 47 deg. C sur un évaporateur rotatif à vapeur jusqu'à poids constant pour obtenir 14,12 g (rendement 70,6% poids/poids) de la forme I.

Exemple 5

[0052] On sèche 50 g de cristaux humides de 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-lOH-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine à 45 à 50 deg.

   C pour obtenir de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-lOH-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine brute.

Exemple 6

[0053] On soumet la forme cristalline de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-piperazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine préparée selon les exemples 1, 2 et 3 à une analyse par diffraction de rayons X sur poudre à source de cuivre à 1,541 A.

Claims (21)

1. Forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine caractérisée par les pics de diffraction des rayons X de la poudre aux valeurs approximatives 9,94, 8,53, 8,19, 6,86, 6,35, 5,47, 4,83, 4,71, 4,53, 4,22, 4,08, 3,82, 3,75, 3,69, 3,50, 3,34, 3,11, 2,94, 2,82, 2,76, 2,59, 2,34, 2,03, 1,92 d (distance inter réticulaire) et ayant une couleur stable pendant le stockage dans des conditions ambiantes.

2. Forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiénol[2,3-b][1,5]benzodiazépine caractérisée par des bandes d'absorption infrarouges aux valeurs approximatives 1456, 1365, 905, 757, 662 et 604 cm<-1> et ayant une couleur stable pendant le stockage dans des conditions ambiantes.

3. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-10H-thiénol[2,3-b][1,5]benzodiazépine selon la revendication 1 ou 2 comprenant la réalisation d'au moins deux étapes répétitives de cristallisation en utilisant un ou plusieurs solvants organiques, dans lequel on dissout la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl) -10H-thiénol[2,3-b][1,5]benzodiazépine dans ledit solvant organique et on permet à la cristallisation de se produire; dans lequel dans au moins alne étape de cristallisation on purifie la solution en la traitant avec un matériau solide adsorbant et on la filtre; et dans lequel dans la dernière étape le matériau cristallin est soumis à un séchage.

4. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 3 dans lequel le solvant organique est choisi parmi un alkanol en C1 à C4; de façon facultative ajouter à de l'eau dans lequel le rapport de l'alkanol en C1 à C4 à l'eau est de 95 à 5 parties en volume.

5. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I préparée selon la revendication 4 dans lequel l'alkanol de C1 à C4 est l'éthanol.

6. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I préparée selon la revendication 3 dans lequel la dissolution est réalisée en chauffant à une température supérieure à 40 deg. C environ.

7. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 6 dans lequel il est chauffé à la température de reflux.

8. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 3 dans lequel la cristallisation peut apparaître en refroidissant et/ou ensemencement.

9. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 8 dans lequel on ajoute les grains de cristaux de la forme I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b][1,5]benzodiazépine pendant le refroidissement.

10. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 9 dans lequel on ajoute les grains de cristaux pendant le refroidissement à une température de 55 à 70 deg. C environ.

11. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 10 dans lequel on ajoute les grains de cristaux pendant le refroidissement à une température de 55 à 70 deg. C environ.

12. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 8 dans lequel on refroidit la solution à 8 à 10 deg. C environ.

13. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 3 dans lequel le matériau solide adsorbant est choisi parmi l'alumine, la silice, la terre à foulon et le charbon actif.

14. Procédé pour la préparation de la forme cristalline selon la revendication 3 dans lequel le procédé comprend deux étapes de recristallisations dans lequel dans la première étape le solvant organique utilisé est un mélange d'éthanol et d'eau et dans la deuxième étape le solvant utilisé est de l'éthanol absolu.

15. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 3 dans lequel le séchage est réalisé de 25 à 55 deg. C avec ou sans vide et/ou sous conditions inertes.

16. Procédé pour la préparation de la forme cristalline I selon la revendication 15 dans lequel le séchage est réalisé dans un évaporateur rotatif sous vide de 45 à 50 deg. C environ.

17. Forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl-10H-thiéno{2,3-b][1,5]benzodiazépine préparée selon le procédé de la revendication 3.

18. Composition pharmaceutique comprenant la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-10H-thiénol[2,3-b][1,5]benzodiazépine selon la revendication 1 ou 2 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

19. Composition pharmaceutique pour l'utilisation dans le traitement des désordres psychotiques comprenant la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl-10H-thiéno{2,3-b][1,5]benzodiazépine selon la revendication 1 ou 2 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

20. Composition pharmaceutique comprenant la forme cristalline I de la 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl-10H-thiéno{2,3-b][1,5]benzodiazépine selon la revendication 17 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 18, 19 ou 20 dans laquelle ladite composition pharmaceutique a une couleur stable pendant le stockage à des conditions ambiantes.